Способ получения производных 4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты Советский патент 1974 года по МПК C07C143/14 C07C143/80 

1

Данное изобретение относится к способу получения не онисанных в литературе ироизводных 4-хлор-5-сульфамоилантрапиловон кислоты г)бп1ей формулы I

NHR.

R -X-CH - HSO.

СООН I

1де X - кислород или еера;

RI - ПИЗП1ИЙ алкильпый радикал с прямой или разветвленно пепыо, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть замеи1,еп одио11 или иесколькими окси- или низше;| алкоксигруппами, циклоалкильиый, алкенильный, алкинильный. аралкильный или гетероалкильный радикал;

Rs - алкил е нрямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 атомов углерода, беизил, фенэтил, фурфурил, тенил, пирролилэти.; или пиклсиексил,

или их солей, обладающих физиологической активностью, которые могут иайтн применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ иолучепия сульфамоилантрапнловой кпслоты обихей формулы

На . 1чНВ V

H.,NO.,

СООН

где R --- бензил-, фурфурпл- или тепилостаток и

Иа1 - хлор пли бром, заключаюи;и1 1ся в том, что пнтрил (jiopМ ЛЫ

Hal

CN

H.,NO.S

20

где R и Иа1 имеют вьппеуказанное значение, омыляют П,елоч1 ю.

Однако в лнтературе отсутствуют сведения о способе получения соединеннй общей форму лы I, обладаюни1х высокой фпзиолошческой активиостыо и меиьи1ей токсичностью, по сравпеп)по е извест1п 1мп соедииепнями того же назначения.

Согласно предлагаемому изобретеипю описывается епособ получения соединений общей

iJHip.MV.ibi I, li.iii iix co.icfi, :iaK,iio4;iK)iiuiiicH iOH, ЧГО соеднлеиие общей формулы II

NHR 9

C1.

f00}1 U

NHSO

где R2 имеет указанное выше значение,

или его соль, образованную щелочным металлом, подвергают взанмодейетвию с формальдегидом или с параформальдегидом, и соединением общей формулы III RI-ХН, III

где RI и X имеют указанные выще значения.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известным способом.

Реакцию проводят при комнатной температуре или при нагревании, предпочтительно ниже 100°С, в условиях кислой или щелочной среды при значении рН, не превышающем 10. В частности, умеренно щелочная среда при зиачеииях рН 7-10 может быть создана путем добавления бикарбоната щелочного металла.

Процесс осуществляют предпочтительно в среде растворителя, в качестве которого может быть использовано соединение общей формулы III

R,-ХН, III

где RI имеет вышеуказанное значение, а X - кислород, взятое и избытке, или другой спирт.

11сходными соединениями формулы II служат известные или новые, но нолученные известным методом, нанример взаимодействием З-сульфамоил-4-хлор-б-галобензойной кислоты с амином формулы R2NH2.

При получении соединений обндей формулы I, где X - кислород, исходное соединение формулы II или его соль, образованную щелочным металлом, подвергают взаимодействию с формальдегидом в растворенном виде или с нараформальдегидом и спиртом формулы RI-ОН, причем при желании в качестве растворителя иснользуют избыточное количесгпо спирта RI-ОП или его водный раствор.

В случае получения соединений общей формулы I, где X - сера, исходный нродукт формулы I или его соль, образованную щелочным металло.м, подвергают взаимодействию с формальдегидом в растворенном виде или с нараформальдегидом и меркаитаиом формулы RiSn, где RI имеет вышеуказанное значение, в нрисутствнн низншго снирта, нанример метанола.

Пример 1. -Фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметн.-1сул1к1)амоил)- аггграннловая кнсло1-а.

16,5 г -фурфурил-4-хлор-5-сульфамоилантранилово кислоты и 5 г бикарбоната натрия растворяют в смеси 33 Мл метанола и 7,5 мл 37%-ного водного раствора формаль.тегида, зате.м смесь оставляют стоять нрн комнатной температуре на 16 час. После этого смесь

(|)ильтру1от, дооавляют о мл ледяной уксусно, кислоты к фильтрату и выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают метанолом и высущивают. Получают 14,3 г 5 К-фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилеульфамоил) -антраниловой кислоты, т. нл. 163- 164С. Выход 76,4%.

Методом тонкослойной хроматографии определено, что соединение является чистым;

Q структура соединения по данным ультрафиолетовой спектроскопии и ядерного магнитного резонанса, а также ацидометрического титрования и элементарного анализа нривела к следующим результатам:

. Вычислено для CuHis ClNaOgS, %: С 44,86; Н 4,03; N 7,48; S 8,56; С1 9,46; О 25,63.

Найдено, %: С 45,0; Н 4,13; N 7,94; S 8,32; С1 9,44; О 25,38.

При параллельном оныте ту же самую реакционную смесь оставляют нри комнатно1| температуре на 16 час. Затем смесь, водородный ноказатель которой составляет около 10, фильтруют, нодкисляют до значения рН около 7, нутем добавления 7 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный нрн этом осадок отфильтровывают, нромывают метанолом Н хлороформом и высушивают. Получают 11,6 г М-фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -антраниловой кислоты, т. пл. 156-158°С. После перекристаллизации т. нл.

0 162,5-165°С.

Пример 2. К-фурфурил-4-хлор-5- (метокснметилсульфамоил) -антраниловая кислота.

Ту же реакционную смесь, что и в нримере 1, нагревают с обратным холодильником

° 1 час, фильтруют и охлаждают. Добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты и выделяют кристаллический продукт, как показано в нримере 1. Выход 12 г К-фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -антраниловой кислоты; т. пл. 163-164,.

Пример 3. Ы-фурфурил-4-хлор-5- (этоксиметилсульфа.моил) -антрапиловая кислота.

16,5 г -фурфурил-4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты нагревают в среде 33 лг;1

5 95%-ного водного раствора этанола, содержан;его 2,77 г формальдегида, вплоть до полного растворения. Раствор нагревают ири действии обратного холодильника в течение 1 час, фильтруют еще горячим и оставляют остывать

0 нри ко1 п-1атной температуре с носледующим выдерживанием 16 час нрн этой же темнературе. Выделившиеся в виде осадка кристаллы отфильтровывают и высущивают. Получаю 11,7 г -фурфурил-4-хлор-5- (этоксиметилсуль5 фамоил) -а1гграннловой кислоты; т. нл. 132 - 134°С. Проба носле нерекристаллизацин из этанола ноказала т. нл. 144-147С.

Вычислено для Ci5lIi7Cl 90GS, %: С 46,35; Н 4,38; N 7,21.

О Найдено, %: С 46,25; Н 4,32; N 7,09.

П р и .м е р 4. -фурфурил-4-хлор-5- (бутоксимети.тсульфамои.ч) -антрапиловая кислота.

20 г К-фурфурил-4-.лор-5- (метокснметилсульфамоил) -аитраннловой кислоты растворяют в 60 мл бутанола и раствор нагреваюг при 75-80 С в течение 3 час. Затем раствор охлаждают и оставляют стоятв при комнатной тсмпературе 16 час. Выделившиеся в виде осадка крисгаллы отфильтровывают, иромы1 ают с метиленхлоридоА и ввюушиваюг. Получают 19 г -фурфурил-4-хлор-5- (бутоксиметилсульфамоил) -антраниловой кислоты; т. пл. 142-145°С. Пример 5. Ы-фурфурил-4-хлор-5- {фурфурилоксиметилсульфамоил) - антрапиловая кислота. 20 г Ы-фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -антраниловой кислоты растворяют при температуре 80°С в 60 мл фурфурилового спирта и ввтдерживают после этого 1 час при этой температуре. Затем раствор охлаждают и оставляют стоять при комнатной температуре 16 час. Выпавшие в виде осадка кристаллы отфильтровывают, промывают фурфуриловым спиртом и хлороформом, затем высушивают. Получают 11 г .М-фурфурил-4-хлор-5- (фурфурилокеи.метилсульфамоил) -антрапиловой кислотвт; т. пл. 141 - 143°С. После перекристаллизации т. пл. 145-146°С. Вычислено для CisHnClNoOyS, %: N 6,36; CI 8,04; S 7,27. Найдено, %: N 6,38; С1 7,96; S 7,34. Пример 6. М-Циклогексил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -аитраниловая кислота. 3,3 г Н-пиклогексил-4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты, 1,5 мл 36%-ного водного раствора формальдегида, 7 мл метанола и 1,0 г бикарбоната натрия нагревают с обратным холодильником 1 час. Затем реакционнуЕо смесь охлаждают и подкисляют до значения водородного показателя рН 1 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высупливают. Получают 1,7 г Ы-ииклогексил-4-хлор-5- (метоксимепилсульфамоил)антранилово кислоты, которая имеет после перекристаллизации из метаиола т. пл. 170°С (с разложением). Пример 7. Натриевая соль N-фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -антраниловой кислоты. 16,5 г N-фypфypил-4-xлop-5-cyльфaмoилaнтраниловой кислоты и 5 г бикарбоиата натрия 1)астворяют в смеси 33 мл метанола п 7,5 мл 37%-пого водного раствора формальдегида и смесь оставляют стоятв при комнатной температуре 16 час. Раствор фильтруют и фильтра разбавляют диэтиловым эфиром. Осадок отсасывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 11,2 г Х-фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфа у1оил) -антраниловой кислоты. Пример 8. -фурфурил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -антрапиловая кислота. 5 г Ы-фурфурил-4-хлор-5- (бутоксиметилсульфамоил) -антраниловой кислоты и 15 мл метаиола нагревают с обратным холодильником 30 мии. За это время образуется прозрачный раствор. Нагревание продолжают дополиптельно -/j час, после чего в составе реакциOHnoii смеси наблюдается появление осадка и затем enie нагревают в течеппе 3,5 час. Рсакционглю смес1 охлаждают, фильтруют, n(v ..ученные такшг путем крнсталлы иромвтваюг метанолом и метилепхлоридом. Получают 3,4 г N-фурфурил-4-хлор-5- (метокспметплеульфамоил) -антраниловой кислоты, имеюП1ей т. пл. 155-160°С. Пример 9. Х-фурфурпл-4-хлор-5- (пентокспметилсульфамоил) -аптраннловая кислота. 20 г .-фурфурнл-4-хлор-5- (метокснметплеулвфамоил) -антраипловой кислоты растворяют в 60 мл пентанола п раствор пагревают при 80-90°С в течение 3 час. Затем раствор охлаждают и оставляют прп комнатной температуре на 24 час. Кристаллы отфильтровывают, промывают метпленхлоридом и высуишг.ают при 50°С. Получают 15 г К-фурфурил-4-хлор-5- (неитоксиметилсульфамоил) -аптраииловой кислоты; т. пл. 136-137°С. Вычислено для CigHs. С1Х2Об5, %; X 6,50; С1 8,23; S 7,44. Найдено, %; X 6,48; С1 8,00; S 7,5. Пример 10. Х- (н-бутпл) -4-хлор-5- (ме токсиметилсульфамоил) -аитранпловая кислота. 24,5 г Х- (н-бутил) -4-хлор-5-сульфамоплантраниловой кислоты, 80 г бикарбоната натрия, 60 мл метанола п 120 мл 37%-пого водного раствора формальдегида пагревают при действии обратпого холодильника 1 час. Реакционную смесь фильтруют еш,е горячей и подкисляют 8 мл yKcycnoii кислоты. Осадок перемешивают при комнатной температуре 3 час. отфильтровывают метанолом и высупптвают. Получают 22,7 г Х- (н-бутил) -4-хлор-5- (метокспметилсульфамопл) -антрапнловой кислоты; т. ил. 167-IBQT после перекрпсталлпза ПИИ из смеси метанола с диоксапом (1:1)Данные анализа иробпого образца - - 99,. Прпмер 11. Х-циклогексил-4-хлор-5- (н-бутоксиметилсульфамопл) -антранпловая кислота. 10 г Х-циклогекеил-4-хлор-5- (MCTOKOIMCтилсульфамоил) -антраниловой кислоты растворяют в 30 мл н-бутанола при температуре75°С, и раствор выдерживают при 80-90Т. 1 час. Затем раствор охлал дают до 40°С, до бавляют 30 мл петролейного эфира и cMeei. перемешивают 3 час прп комиатиой темпера туре. Образовавпшеся кристаллы отфильтровывают, про.мывают иетролейным эфпром i: высушивают при 50°С. Выход Х-циклогексил -4-хлор-5- (н-бутоксиметилсульфамоил)-аптр;г ниловой кислоты 5,5 г, т. ил. 143-145°С. Да;; иые анализа пробного образца - 99,2%. Пример 12. Х-беизил-4-хлор-5- (метоксиметилсульфамоил) -антраниловая кислота. 23,8 г Кьбепзил-4-хлор-5-сульфамо11лантрапиловой кислоты, 7,0 г бикарбоната натрия. 50 мл метанола и 11 мл 37%-ного водного рп створа формальдегида нагревают с обратш г.; холодильником 1 час. Реакционную смес;

7

фильтруют ropH4eii, затем подкисляют 7 мл уксусной кислоты. Осадок перемешивают при комиатной температуре 3 час, отфильтровывают, промывают метаполом и высушивают Получают 15,6 г М-бепзил-4-.хлор-5- (метоксиметилсульфамопл) -аитраниловой кислоты; т. пл. 164-165 С (с разложением) после перекристаллизации из метанола и диоксана (2:1). Даппые анализа пробного образца - 98,4%.

Пример 13. М-фурфурил-4-хлор-5- (изопропоксиметилсульфамоил) -антраниловая кислота.

16,5 г К-фурфурил-4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты нагревают с обратным холодильником в среде 33 мл изопропанола, содержащего 5 мл 37%-ного водного раствора формальдегида, до получения нрозрачного раствора. Этот раствор дополнительно нагрерают с обратным холодильником 1 час, охлаждают до компатиой температуры и оставляют на ночь для нерекристаллизации. На следующий день кристаллы отфильтровывают, промывают изопронаполом и высушивают при 50°С. Выход 7,9 г, т. пл. 123-125°С. Продукт кристаллизуется с 0,5 моль изопропанола. Данные анализа пробного образца 100%. Тонкослойная хроматограмма - единичное нятпо.

Пример 14. К1-фурфурил-4-хлор-5- (этилтиометилсульфамоил) -антраниловая кислота.

16,5 г К-фурфурил-4-хлор-5-сульфамоилантранпловой кислоты, 10 мл 37%-ного водного раствора формальдегида, 10 мл этилтиола (этилмеркантана), 5 г бикарбоната натрия и 40 мл метанола нагревают на водяной бане нри неремешивании до нолпого растворения, затем еще 1 час. Реакционную смесь фильтруют и к охлажденному фильтрату добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, иромывают нзопронанолом, водой и снова изопропаиолом. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола и высушивают. Получают 13,6 г К-фурфурил-4-хлор - 5 - (этилтиометилсульфамоил) -антраниловой кислоты; т. пл. 166- 168°С не изменяется. После дополнительной нерекристаллизации из н-бутапола температура плавления не изменяется. По данным то1гкослойной хроматографии найдено, что иродукт является чистым.

Показатели ультрафиолетового снектра и ядерного магнитного резонанса нодтвердили структурV продукта.

Вычислеио для Ci5ni7CIN205S2, %: С 44,49; П 4,23; N 6,91; С1 8,75; S 15,8.

Пайдено, %: С 44,65; П 4,36; N 6,88; С1 8,70; S 15,8.

Пример 15. Н-фурфурнл-4-хлор-5- (н-нроннлтиометилсульфамоил) - антраниловая кислота.

В результате замены этантиола равным количеством н-пропантиола при проведении реакции по примеру 14 получают 8,8 г вышеуказанного соединения; т. пл. 158-159°С.

Вычислено для C 6HigClN2O5S2, %: С 45,87; П 4,57; N 6,68; С1 8,47; S 15,27.

8

Найдено, %; С 45,74; II 4.52; N 6,72; С1 8,30; S 15,10.

Прнмер 16. К-фурфурил-4-хлор-5-(нзонропилтиометилсульфамоил) - аптраниловая кислота.

Реакцию проводят согласно примеру 14 с

тем отличием, что этантиол заменяют равным

количеством изопропантиола; получают 9,1 г

вышеуказанного соединения; т. пл. 164 166°С.

Вычислено для С1бП19С1 20552, %: С 45,87; Н 4,57; N 6,68; С1 8,47; S 15,27.

Найдено, %: С 45,70; Н 4,63; N 6,67С1 8,35; S 15,10.

Пример 17. К-фурфурил-4-хлор-5- (|3-оксиэтилтиометилсульфамоил) -аптраниловая кислота.

Реакцию проводят согласно примеру 14 с

тем отличием, что этантиол заменяют равным

количеством (5-меркаптоэтанола. Получают

17,6 г соединения, указанного выше; т. пл.

149-150С.

Вычислено для Ci5ni7ClN2O6S2, %: С 42,77; П 4,07; N 6,66; С1 8,42; S 15,23. Пайдено, %: С 42,93; П 4,17; X 6,63; С1 8,37; S 15,20.

Пример 18. Х-фурфурил-4-хлор-5- (2,3- дигидроксипропилтиометилсульфамоил) - антраннловая кислота.

Реакцию проводят согласно нримеру 14 с тем отличием, что этантиол заменяют равным количеством сс-тиоглицерипа; получают 16 г соединения, указанного в заголовке; т. пл. 138-140°С.

Вычислено для C1N2O7S2, %: С 42,62; H4,25;N 6,20; С1 7,87; S 14,19.

Найдено: С 42,35; Н 4,55; N 6,3; С1 7,81; S 14.2.

П р е д м е т и з о б р е т с н и я

1. Снособ нолучення производных 4-хлор-5-сульфамоилантраннловой кислоты общей формулы 1

NHRo

R -X-CH2-1 IH$02X.

СООН I

где X - кислород или сера; RI - низший алкильный радикал с нря.мой 55 или разветвленной цепью, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть замещен одной или несколькими окси- или низше11 алкоксигруннами, цнклоалкильный, алкеиильный, алкинильный, аралкильный или ге60 тероалкильный радикал;

R2 - алкил с ирямой или разветвленной цецью, содержащий до 4атомов углерода, бензил, фенэтил, фурфурил, тенил, иирролилэтил или циклогексил, или их солей, отличающийся 65 тем, что, соединение общей формулы II

NHR.

NHSO

С ООН П

где Кг имеет указанное выше значение, или его соль, образованную щелочным металлом, подвергают взаимодействию с формальдег дом или с нараформальдегидом и соединением общей формулы III

RI-ХЫ III,

где RI и X имеют указанные выгие злачсния, с последующим выделением нелегюго продукта в свободном виде или в виде соли с известным способом.

2.Способ но п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии растворителя, и качестве которого может исполь:юппн(ч соединепие формулы

R, - ХН,

где RI имеет указанное выи1е значеине. X - кислород, взятое в избытке, или другоГ сиирт.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при значенпях рН, находяпдихся в интервале 7-10.

4.Способ но п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в прнсутствпи бикарбоната щелочного металла.

Приоритет по признакам:

20.07.71при X - кнслород;

22.02.72при X - сера.