1 .;i
Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллаяовой кислоты, обладающих биологической активностью.
Известен способ получения производных В-иминопеницилл аноБОЙ .кислоты с алифатическим или ароматически альдегидом.
Предлагаемый спосо,б получения производных а.М1Идинопениц-илЛа,нОВОЙ кислоты общей фор|Мулы
где R и Кг - незамещенные или замещенные аляфа1Т,ические радикалы, содержащие 1-7 атомов у1Глерода, фенил, бетазил или /г-хлорбензил, -циклопентил, ци-клогексил, циклогептил, циклогексилметил или борнил, фурфурил, или RI и R2 в.месте с атОМО:М азота представляют собой пирролидил, пиперидил, метилпиперидил, гексагидроазепинил, гексагидроазоцинил, 1,2,3,4-тетратидроизохинонил-2-ил, 4метилпипер:азинил-1-ил, 4-;морфолинил, 4-диметилкарбамил.пиперазинил;
Кз - незамещенный или замещенный гидроксил, или их солей основан на известной р|еакции и заключается в том, что соединение общей формулы
СНз
N/
сн,
СОБз
где Rs вышеукаазн.ные значения, или его силильное .производное обрабатывают реакционноспособ.ньгм производным амида или тиоамида общей формулы
Bf..
.Ц-СН
вГ
20
В которой RI и На - как указано выше;
R - кислород или сера, с последующим отщеплением защитной группы, если она 25 имеется, и выделением проду.ктов в свободном виде или в виде соли, или расщеплением сложной эфИриой группы .известными приемами.
Реакцию проводят в .инертном органпче30 ском растворителе, например в эфире или
., ири -охлаждении и IB присутствии ;по крайней мере «дного эквивалента третичного , например, триметиламина, тр.иэтилаМИна, М,М-диизопропилэтиламина или N-метилморфолина.
:В качестве реак1ционнооносо:бного производного амида .или тиоамида обычно используют .ацеталь, галоидангидрид или комплексный диалкилсульфат амида. Используя два или больше эквивалентов третичного ам.ида, получаемое производное амидиноленициллаиовой кислоты можно превратить в соль.
В:рвм:я реакции зависит от йспользуе.мых реагентов, температуры и растворителей. Если в ИСХОДНОМ соединении Кз - гидроксил, то рекомендуется з.ащищать карбоксильную группу, получая сложный трИМетилсилиловый или ди1метилсилиловый диэфир. Эту реакцию рекомендуется .проводить при иопользоваиии в качестве реагента ацеталя амида. Получение силиловых эфиров 6-аМИНопеницИлланОБОЙ кислоты известно из лите(ратуры. Силиловые эфиры 6-аминоне.нициллано1вой кислоты рекомендуется расщеплять гидролизо-м или алкоголизом в мягких условиях.
Продукты реакции оч-ища.ют и выделяют обычными способами как в свободном состоя«ии, так и в Виде солей, для получения которых используют фармацевтически приемлемые кислоты, на1приме р соляную, фосфорную, азотную, п-толуолсулыфоновую, уксусную, проиионовую, лимОНную, винную и .малеиновую. ЕСЛИ RS - гидроксил, то продукты реакции можно выделить в виде .фоиона или .в виде соли, нанриме,р в виде солей щелочного металла, аммония или ами.нов, или солей с сильными кислота.ми.
Производные амидииопенициллановой кислоты в зависимости от имеющихся заместителей могут быть выделены в виде различных Изомерных фор.м.
Свободные кислоты (Кз ОН) можно также получать из некоторых сложных эфиров ферментативньгм гидролизом или гидрогеноЛИ3101М в мягкргх условиях или другими способами, известными из литературы.
Исходные вещества (амины) образуются при этерификации б-а.миноненициллановой кислоты ,или ее б-трифенил.метиллроизводных, от которых |Отщепляю1Т трифенилметильную группу после реакции, «е затрагивая лактаздпое кольцо. Их можно также получать при этери.фикащии пенициллинов, обычно применяемых IB .промышленности, после чего ацильный остаток отщепляют химическим или ферм ентатив.ны,м спосо б о м.
Галои1да.НГИдр иды амидов, чаще всего хлор- или бромапгидриды, получают при обработке .амидов галоидирующими средствами, предпочтительно такими, которые в процессе реакции 0 бразуют газообразные побочные продукты, например ф1осгеном, гал.оидангидридами щавелевой кислоты, тнонилгалоидидом. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, наприме р в эфире или
в толуоле, IB .которых галоядангидрид амида в болыщинстве случаев .ие растворяется, и .его можно отфильтровать после завершения реакции. Галоидавгидриды ами.дов гигроскопич.ны и сравнительна нестойки, поэтому их рекомендуется применять на следующей стадии без очистки.
Кислые комплексные амиды диалкилсульфатов можно получать при обработке амидов диалкилсульфатоМ, предпочтительно диметилсульфатам, в известных условиях. При обработке ком1пле1ксных кислых амидов д.иалкилсулыфата .низшим алкоголятом натрия, например .метилатоМ натрия, образуются кислые ацетали амидов общей формулы
Б1
-N-CH-ilJPa) (
в которой RI и На - как указано выше; RG - низший алкил.
Кислые тиоамиды, на1приме(р галоидалкилтиоамиды, получают .при о.бработ1ке галоидалкилом, например йодистым алкилом, со.ответствуюши.х а .мидов.
Во всех прив.еден:ных щримерах используют 1хлороформ, ие содержа.щий спирта.
П р и м ер 1. Триметилацето.ксиметил-6 (гексагидро-Ш-азепин - 1-ил) -метилеиамйно пенициллат.
В раствор 12,7 г М-формилгекса 1етиленимина (т. кип. 111-120 C/ilO мм) в 250 мл сухого эфира при пере.мащивании и охлаждении по капляМ (добавляют раствор 8,5 мл хлорангидрида щавелевой кислоты е 50 мл сухого эфира, перемеш.ив.ают в течение ночи, хлорангидрид а-нида отфильтровывают, промывают сулим эфиром и помещают в эксикатор.
27,5 г /г-толуолсуль(фон,ата триметилацетоксиметил-6-аминО(пеницилата суспендируют в 1500 л{л этилацетата при непрерьшном пере.мешивации и охлаждении на ледяной бане, добавляют 950 мл охлажденного льдо-м 2%-наго водного раствор а 1бикарбоната н.атрия, отделяют этилацетатный слой, перемешивают с 750 мл ледя.ной во1ды, содержащей 25 мл 2%-ного ВОДНО.ГО раствора бикарбоната натрия, сущат над сульф.атом магния прИ 0°С, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. К остатку приливают раствор 15,5 мл сухого триэтиламина в 75 мл сухого хлороформа, при -i20°C добавляют 10 г полученного хлораегидрида ами.да, растворенного в 75 мл сухОЛО хлороформа, выдерживают 0,5 час при -20°С и нагревают до 0°С в течение 15 мин. Раствор упаривают досуха в вакууме, перембЩИ вают остаток с 750 мл эфира, хларгидрат триэтиламина и фильтрат упаривают досуха в вакууме, перекристаллизов.ывают осадо.к из смеся 200 мл ацетона и 150 лгл воды, затем из циклогексана и получают аналитически чистый целевой Продукт, т. пл. 118,5- 119,5°С; Н-231°(, 96%-нъ1Й этанол). Пр-имер 2. Хлоргидрат триметилацетоксим1ет;ил-6-(М, N - диметилформамидино-М)пенициллата. Раствор 5;8 г хлордиметилформамИдинилклорида IB 40 мл сухот хлороформа, добавляют по каплям при ()-(-40)°С и перемешивании к раствору 13,3 г триметилацетоксиметил-6-аминопенициллата и 12,4 мл тр.иэтила мина в 75 мл сухого хлароформа, нагревают до 0°С 1В течение 1 час, упагрив ают в вакууме и Обрабатывают остаток 200 мл сухого эфира. После отделения хлоргидрата триэтиламмна уп.а.рявают в вакууме фильтрат, растворяют маслянистый остаток в 40 мл изопротанола, прИ 0°С и перемешиваний по каплям добавляют 4 мл 9 н. раствора хлористого ВОдорода /в изопропаноле И затем 150 мл эфира. После фильтрОВания, .промывания эфиром и перекристаллизации из смеси ацетон - эфир получают аналитически чистый продукт, т. пл. 146°С; а о +209° (, 96%-ный этанол). Пример 3. О.ксалат щианометил-б- (N, iSjдиэт илформамИДИНо-М)-л&нициллата. К перемешиваемой суспензии 43,3 г 6-аминопенициллано1вой кислоты в 400 мл ди,метилформамида при комнатной температуре добавляют 35 мл триэтиламина и 25,5 мл хлорацетонитрила, перемешивают 24 час, разбавляют 400 мл этиЛацетата и фильтруют. Осадок разбавляют 800 мл этилацетата, экстрагируют 4X200 мл воды, высушивают сульфатом магния, фильтруют, гари перемещиван«и добавляют 320 мл 0,5 7W раствора л-толуолсульфокислоты в этилацетате, отфильтровывают осадок и пр0:мывают этил ацетатом и эфиром. После перекристаллизации ИЗ смеси метанол - этилацетат получают бесцветный аналитически ч.истый п-толуолсульфонат циаа-юметил-6-амино,ненициллата, т. нл. 154,5- 156°С (разл.); Мо + 146°С (, 96%-ный эта.нол). Раствор 1,7 мл 1хлорангидрида ш,а,велевой кислоты в 10 мл сухого эфира медленно добавляют ири 0°С и перемешивании к раствору 2,2 мл диэтилформамида в 50 мл сухого эфира, перемешивают 45 мин, быстро фильтруют на нутч-фильтре, промывают осадок сухим эфиром и хранят в эксикаторе. Получают хлордиэтилформамидинилхлорид. Ци ано метил - 6 - а мин оп ени цн л л а т, в ыд ел ен ный аналогично примеру 1 из 4,7 г его п-толуолсульфоната, растворяют в 15 мл сухого хлороформа, добавляют 3,1 мл сухого триэтиламина и охлаждают до -30°С. Медленно при .перемешивании добавляют раствор 1,7 г неочишенного хлорангидрида в 15 мл сухого хлороформа, в течение 45 мин нагрев ают до 0°С, упаривают раствор в вакууме и растворяют остаток В 200 .{л эфира. После фильтрофапия и упаривания фильтрата в вакууме растворяют ocTHTOiK в 200 мл эфира и фильтрЗют через ,д1иато,м1итовую землю («Dicalite). К фильтрату при перемешивании ностененно добавляют раствор 0,85 г .безводной ш;авелеBoii кислоты в 50 мл эфира, верхний слой жидкости |Дека11тируют, перемешивают осадок с новой порцией эфира, фильт руют, перекристаллизовьивают Из смеси ацетон - эфир и получают аналитически чистый целевой 1тр.О(Ду|КТ, т. пл. 121-122,5°; a D° +214° (, 96%-ный Этанол). Пример 4. Хлоргидрат у-фенил пропил6-(гексагидро-1 Н-азепин-1 -ил) метиленамино неницнллата. К перемешиваемой суспензии 21,6 г 6-аминопенициллановой .кислоты в 200 мл диметилформамида Д0|бавляют при комнатной температуре 11,4 мл триэтиламииа и 22,0 г у-бромфеНилпропана, перемешивают 18 час, добавляют 200 мл этил ацетата и фильтруют. Фильтрат разбавляют 400 мл этилацетата, экстрагируют 4X100 мл воды и высушивают над сульфатом магния. После упаривания в вакууме маслянистый остаток растворяют при перемешиванкИ и охлаждении лыдом в смеси 200 мл воды и 200 мл эфира, добавляют разбавленную соляную кислоту до рН 3-4. Водную фазу отделяют, подшела.чи1вают бикарбо.натом натрия до рН 7,5 и экстрагируют эфиром. После высушивания эфир уп аривают в вакууме и получают маслянистый остаток неочишенного 7- фенилП(ропил-6-аминопенициллата. 2,2 г полученного неочищенного продукта и 2,0 мл сухого триэтиламина растворяют в 5 мл сухого хлороформа, охлаждают до -60°С при перемешивании, медленно добавляют раствор 1,2 г .хлорангидрида амида (см. пример 1) iB 10 мл сухого хлороформа, нагревают до 0°С в течение 1 час, упаривают в Вакууме, растирают с 80 мл эфира, отфильтровывают образующийся осадок, экстрагируют фильтрат 80 мл воды при пер.емешивании и охлаждении льдом, доводят рН водной фазы до 3. Водную фаз-у отделя.ют, подшелачивают бикарбонатом патрия }i экстрагируют эфиром. После высушивания эфир упаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 10 мл изопропанола и обрабатывают 0,35 м.л 9 к. раствора сухого хлористого водорода в .изопропаноле при перемешивании и охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают п промывают небольшим количеством изопропанола. После двухкратной перекристаллизации из смеси метанол - эфир получают аналитически чистый целевой пр.одукт, т. пл. 163,5° С; OD -f 20Г (.,96%-иый этанол). Пример 5. 6-(Гексагидро-1Н-азепин-1ил) -метиленамино -пеницилланавая зжслота. Раствор 4,6 г хлорапгидрида амида (см. пр.им1ер 1) в 20 мл сухого хлороформа медленно пр.и перемешивании и охлаждении до -70°С добавляют к раствору 7,2 г триметилсилил-6а минопе.нициллата и 3,5 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлороформа, нагревают в течение 30 мин до 0°С, упаривают раствор досуха в вакууме и растирают с сух,И1м эфиром. Фильтрат разба.вляют 200 мл эфира, отфильтровывают :И .промывают его сухим эфиром. Фильтрат добавляют 200 мл эфира, при перемешивании и 0°С добавляют ло каплям 2,8 мл бутаиояа, перемешивают 15 мин, отфильтровывают осадок, Промывают эфиром и высушивают. Получают белый аморфный порошок, |раствор,имый в воде. При XipovviaTorpa;фировании на бумаге ватман № 1 в системе н-бутанол-этанол-вода (4:1:5) R/ составляэт 0,5.
ПрЯмер 6. Хлоргидрат бути л-6-{N, NдиэтилформамИдино-М)-пе,н:1циллата.
К перемешиваемой суснензйи 21,7 г 6-аминопенидиллановой кислоты в 200 мл ди.метилфор.мамида при комНатной температуре добавляют 16,8 мл тряэтиламина, 21,4 мл н-бутилбромид.а .и .каталитическое количество йодистого трйэтилам.моняя, перемешивают 24 час при комнатной температуре, .доба.вляют 200 мл этилацетата и фильтруют. Оса.док промывают этилацетатом, (разбавляют фильтрат 400 мл ЭБИлацетата, экстрагируют 4X100 мл воды и высушивают над сульфатом мат-ния. После упаривания в ва.куу.ме красноватое масло при переме.шивании -и охлаждении льдом растворяют в 250 мл воды, доводят рН до 3,5, медлен.н.о добавлЯя разбавленную соляную кислоту, водную фазу отделяют, фильтруют, подш,елач|И1вают бикарбонато.м «атрия до рН 7,5 и экстрагируют 200 мл эфира. После сушки «ад сульфатом магния эфирный слой при охлаждении и перемешивании обрабатывают растворОм 9,5 г л-толуолсульфокислоты в 250 мл эфира, отфильтровывают осадок и лроадывают эфиром. Т. пл. 139-140°С.
Бут.ил-6-аМинопен.ициллат, полученный аналогично примеру 1 из 4,9 г п-толуолсульфоната, растворяют ;в 15 мл сухого хлорофор;ма, добавляют 3,1 мл сухого триэтиламина, охлаждают до -30°С, при {-20)-(-30)°С и перемешивании медлеано .яют р.аствор 1,7 г хлор.диэтилформамидин хлорида в 15 мл хлороформа и .нагревают в течение 45 мин до 0°С. Раствор упаривают в вакууме, растирают остаток в 200 мл эфира, Т1риметиламонийхлорид отфильтровывают, упаривают фильтрат в вакууме, растворяю.т остаток в 00 мл .воды .и добавляют разбав.лен«ую соляную кислоту рН 3,5. После фильтрования через «Dicalite добавляют бикарбонат натрия до ipH 7,5, Масляную фазу экстрагируют 200 мл эфира, высу1шив,а.ют и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 10 мл изопропанола, при охлаждении и перемешивании вводят I мл 8,5 н. раст1В.ора сухого хлористого водорода в изопропаноле, добавляют 150 мл эфира, отдеЛяют Лродукт с т. ил. 126-130°С, который ineрекристаллизовывают из смеси ацетон - зфир и изопропанол - эфир. Т. пл. целевого
продукта 140,5 141°С; а о +241° (, 96%-ный этанол).
Пример 7. Хлоргидрат триметилацетоксяметил-6-(Л, N - (диметилформамидино-К)пенициллата.
Ра-ствср 3,3, г три.метилацетил-6-а1минопенициллата и 1,2 г 1,1-диметокситриметиламина в 30 мл эфира .медленно упаривают 1 час при комнатной температуре и 3 час при 40°С. Маслянистый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте (рН 3), фильтруют, добавляют к фильтрату бикар.бонат натрия (до рП 7,5), обрабатывают основание эфир.О:М, сушат и упар.ивают. Маслянистый остаток растворяют в 10 мл изопропанол.а, добавляют 0,36 мл 8,5 н. раствора сухого .хлористого водорода в .нзопропаиоле и зате.м 100 мл эфира. Т. пл. 143-146°С. ИК-спектр идентичен подобному образцу.
5 Пример 8. Триметилацетоксиметил-6(гексагидро-1 Н-азепии - 1-ил) -метиленамино пенициллат.
К раствору 3,3 г триметилацетил-б-амннопенициллата и 1,7 г N, N-диизонропилэтилами0 на В 35 мл сухого хлорофор;ма 1при 0°С добавляют 2,5 г комплекса диметилсульфата с N-формилгекса.метиленимиНом, выдерживают 20 час при О-5°С, упаривают, перекристаллизовывают остаток из см-еси а.цетон - вода и получают целевой продукт, т. .пл. 115-117°С. ИК-спектр аналогичен подобному .образцу.
Приме1р 9. Хлоргидрат триметилацетоксиметил-6-(гексагидро - 1Н - азепин-1-ил)-метиленами:но -пени,циллата.
36 г свободного основания суспендируют в 165 мл изо1пропанола при перемешивании и охлал дени.и льдом, добавляют 9,7 мл 8,5 н. .раствора сухого хлористого водорода в изопропаноле, затем 350 мл эфира, фильтруют, перекристалли.зовывают из смеси метанол - ди 1зо;пропиловый э|фир и получают аналитически чистый продукт, т. .пл. 172-173°С; а о +219° , 0,1 н. соляная кислота). „ Пример 10. Иодгидрат тримет илацетил6-(гексагидро-1Н - азепи.н-1-ил)-метилеиамино -1пенициллата.
К раствору 2,6 г вышеуказанного хлоргидрата .в 15 мл воды добавляют 0,8 г йодистого д л атрия в 5 мл воды. Осадо-к отсасывают, промывают водой и высушивают. После яерекрнсталлизации из смеси изоир.о.па|Нол - эфир и этанол - эфир получ-ают анал.итически чистый продукт, т. пл. 1S3-il54°C; + 182° (, 96%-.ный этанол).
Пример П. /J, /, -Три-.хлор.этил-6-(гексагидро - 1Н - азепин-1-ил)-|Мет1Илена1МИНо -пени.циллат.
К раствору ill,l 3 пятихлористотО фосфора в ПО мл сухого хлорофОрма добавляют при пере.мешивании 12 мл хинолина. При -20°С .доб.авляют 14,8 г , 1, -трихлорэтилбензилпеннциллата, перемешивают 20 мин при -15°С, в течение 2-3 мин при -40°С добавляют 37 мл
н-пропанола, и выдерживают 15 мин при этой температуре. При перемешивании и охлаждеН.ИИ льдом выливают раствор в смесь 330 мл петролейного эф.ира, 88 мл нас.ыш.ен.ного водного раствора хлористого натрия и
16 мл воды, вводят затравку .и пере.мешивают 30 мин. Водную фазу удаляют, осадок отделяют, промывают .небольшим количеством изопропанола « эфиром и получают хлорг.идрат /3, /3, /З-трихларэтил-б-амИНопениц.иллата, 153° (, 0,1 н. соляная кислота). Аналитически чистое соединение получают при .взаимодействии свободного основания, получейного пр.и обр аботке бикарбонатом натрия, с хлористым водородом в изопропаноле. После перекристаллизации из смеси этанол - эфир т. пл. 153,5-155,5°С; + + 160° (, 0,1 н. соляная кислота). Расгвор 1,0 г хлорамида (см. пример 1) в 15 мл чистого хлороформа при -20°С и перемешивании медленно добавляют к раствору 1,9 г получвБного «еочи.щенного сложного эфира и 2,2 м-л триэриламйна в 15 мл чистого хлорофор.ма, .нагревают до 0°С в течение 45 мин, упаривают раствор в вакууме, растирают остаток со 100 мл эфира и отфильтрорывают осадок. Фильтрат упаривают в вакууме, .маслянистый остаток растирают с 50 мл ВОды, осад0;к отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон-вода и изопропаиол - .вода. Т. ;пл. 99-.101°С; +214° (с-, 96%-ньш этанол). Пример 12. Гид рат-6(М, N-ди-к-бутилфopмaL шдинo-NO-пeнициллa:HOBOЙ кислоты. Раствор 4,9 г Ы-(диметокси:метил)-ди.бут.иламина IB 100 мл сухого зфир.а при -3.0°С и ..перемешивании медленно добавляют к раствору 7,0 г триметилсилил-б-аминопе.шщиллата IB 500 мл эфира, вдагревают .30 мин до 0°С, в течение 10 мин добавляют 25 мл воды, объединенные водные фазы сушат вымораживанием, Обр.азующиеся твердые частицы растира. с 10 мл воды при 0°С, фильтруют и высушивают на воздухе. Т. пл. 106°С (разл). ) +26Г (, 0,1 н. соляная кислота). Пример 13. Дигидр.ат хлоргиарата 6(тексагидро-1Н - азепин-1-ил)-метиленамино пенициллановой кислоты. Раствор 4,3 г хлор гидрата бензил-6-(гексагидро-1Н - азепин-1-ил)-.метиленамино -пенициллата IB 70 мл .метанола гидрируют 21 мин на катализаторе - палла.дий на угле (10%, 4,3 г) При коМ|натной температуре и Даелении водорода 1 атм. После отделения катализатора упар-ивают фильтрат в вакууме, масляпистый остаток растВОряют в 28 мл 95%-,ного изолропанола, ф.ильтруют через «Dicalite, этромьшают 15 мл изопропанола, добавляют 50 мл диизопроетилового эфира, Отфильтровывают осадОК, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают «а воз.духе. Т. пл. 87- 89°С (разл.) +238° (, вода). Пример 14. Триметилацето.каиметил-6(.гексагидро-1Н - азенин-1-ил)-метиленамино пеницилл ат. К раствору 2,9 г N-тиофОрмилтексаметилеНимина в 10 мл сухого эфира при перемешивании и охлаждении добавляют 1,4 мл йодистого метила, перемешивают 30 мин и фильтруют. Осадок ком.плекса йодистого метила с N-тиоформилгексаметиленим.Ином промывают эфиром и помеш.ают в эксикатор. Т. лл. 120- 122°С. К 01хлажденному льдом раствору 3,3 г триметилацетилметил-6 - аминопенициллата и 1,7 мл N, -ди.изопропилэтиламина в 35 мл чистого хлорофОр.ма добавляют 2,9 г полученного комплекса, выдерживают 20 час при О-5°С, уларивают раствор в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси ацетон- вода и получают целевой продукт, т. пл. 119- 120°С. ИК-спектр идентичен подобному образцу. При.меры 15-46. Аналогично вы.шеуказанным примерам получают соединения следующей формулы .S./CH, К, Тсн, вГ ,,и СШз-ЬК. перечисленные в таблице. Во всех опытах для галоидирования используют (ООС1)2При м ер 47. Ди-гидрат 6-(гексагидро-1Назепин-1-й л)-метилен амино - .пенициллановой .кислоты. Диметилацеталь альдегида 1-гексаметиленими.нокарбоновой кислоты получают из комплекса N-фОрмИлгексаметиленимина с .диметилсульфатом реакцией с метилатом натрия. Т. кип. 83-84°С/12 мм. Раствор 4,1 г лолученно-го ацеталя амида в 100 мл сухого эфира при -130°С и перемешиван1ии медленно добавляют к раствору 6,8 г триметилсилил-6-аМ(Инопенициллата в 500 мл эфира, назревают до 0°С в течение 30 мин, доба.вляют 300 мл 1воды, перемешивают 10 мин, отделяют водную фазу, экстр.а-пируют эф.иром и сушат вымораживанием. Твердый продукт перекристаллизовывают ИЗ смеси мета.нол-ацетон, т. пл. 135-142°С (разл.). Пр.имер 48. 6-{(Гексатидро-1Н-азепин.1 -ил) -метиленамин.о -пени.цил.ланова.я кислота. 6,7 г хлоргидрата бензил-6-(гекса|Гидро1П-азепИН - -ил)-метилена.мино -пениц.иллата суопендируют в 550 мл этилацетата при непреpbiiBHOM .перемеш.ивании и охлаждении ,на ледя.ной бане, доб авляют раствор 14,3 г бикарбоната натрия в 400 мл воды, отделяют органическую фазу и экстра гиру;Ют 350 мл воды. После сушки орга.н,ичес.кую фазу упаривают в 1ва сууме. Маслянистый остаток растворяют в 1:50 мл МетаноЛа и гидрируют 15 мин в присутствии катализатора - палладия на угле (10%, 11,4 г) при комнатной температуре и давлении В0.дорада 1 атм. Катализатор отф.ильтр01вывают, промывают метанолом, уп-аривают фильтр.ат в вакууме, маслянистый остаток лерекристаллизовывают из смеси 15 мл метанола и 190 мл ацетона. Осадок отфильтровывают, промыв ают 2X10 мл ацетона .и высу1шивают в вакуум-эксикаторе. Т. пл.
,23
156°С (разл); + 285° (, 0,1 н. соляная иислота).
Пример 49. Хлор гидрат ацетоксимети.т6-(N, N - диметилфскрм.а.мидино-М)-1пеНИциллата.
Ацетокоиметил - б-аминопениадиллат, полученный «3 5,1 г его д-т-олуолсульфо«ата по методике прим1е ра 1, раствор яют в 30 мл сухого хлорофорМВ, до:ба1вляют 2,8 мл сухого трИ|ЭтилаМ И«а и охлаждают до -40°С. При перемешиваиии и -20°С медленно добавляют раствор 1,3 3 хлор|Димет1ИЛ|формамидиний.хлорида в 15 мл сухого хлороформа, в течение 45 мин нагревают до 0°С, упаривают раствор 1В вакууме и растворяют остаток в 200 мл эфира. После фильтрования при 0°С при перемешивании добавляют ,Q мл 8 н. раствора сухого хлористОГО водорода в -изо-пропаноле и .получают а морфный продукт.
ПрИМер 50. Три,мегилацетоксиметил-6(Н-зтил-М-/3-этоксиэт;илфОр мам;идино - N)-ne Нициллат.
М-Этил-М- -этоксиэтилформаМид получ-ают ИЗ соответствующего а.мина :и .хлораля. Т. кип. 102- I04°C/11 мм.
3,4 мл хлораогидрида щавелевой кислоты, растворенного в 20 мл сухого эфира, три 0°С и пepeмeiщивaнии медленно до-бавляют к раствору 5,8 г (ил-М- -этоксиэтилформа:мида в солИ сухого эф.ира. После леремешивания при комнатной температуре в течение 1 час эфир декантируют, .м аслянистый хлорамид дважды растирают с эфиро.м « «ранят в эксикаторе. Получают хлор-(этил - р-этоксиэтил)-формам иди ни и X л о ри д.
5 г неочищенного хлорамида-растворяют в 30 мл сухого хлороформа, добавляют по каплям к раствору 6,6 г тр:и метилацетил-6-ам1инопеницилл-ата и 7 мл триэткламина в 30 мл сухого хлороформа при (-30)-(-40)°С и перемешивании. Температуру повышают до 0°С в течение 45 мин, упаривают раствор в вакууме, .обрабатывают остаток 400 мл эфира, отделяют хлоргидрат триэтиламина, упаривают фильтрат В вадаууме, маслянистый остаток растворяют в 350 мл разбавленной сол-яной кислоты до рН 3, фильтруют через «Dicalite, подщелачивают фильтр-ат бикарбонатом натрия до рН 7,5 и экстрагируют эфиром. После высушивания эфир удаляют в вакууме и получают некристаллизующийся маслянистый остаток.
Пример 51. Тримет.иладетоксиметил-6(N-5yтил-N-/3 - цианоэтилформ.амидино - N-):пeHИциллaт.
N- Б утил -ft-ф ор м а м идоп р они он,и трил п олучают формилированием ,8- -бутиламино1Прооионитрила хлоралем. Т. кип. 114-115°С/ 0,4 мм.
1,7 мл хлорангидрида щавелевой кислоты растворяют в 10 мл сухого эфира, при 0°С и перемешивании добавляют к раствору 3,1 г К-бутил-р-формамидопропион.итр,иЛа в 30 мл сухого эфира, перем©ш,ивают 2 час при комнатной температуре, декантируют эфир, маслянистый хлор - (бутил-р-цианоэт1ил)-амидинийхлордд обрабатывают дважды свежими порциями эфира и хранят в эксикаторе.
Раствор 2,3 3 неочищенного хлорамида в
15 мл сухого хлороформа лри (-20) - (-30) °С и перемешивании добавляют по каплям к раствору 3,3 г триметнлацетилметил-б-аминопенициллата и 3,1 мл триэтиламина в сухом хлороформе, выдерживают 30 мин нри -20°С
и в течение 15 мин нагревают до 0°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают ,с 200 мл эфира, отделяют триэтиламмонийхлорид, концентрируют фильтрат в вакууме до объе-ма 50 экстрагируют 75 мл раз бавленной соляной .кислоты -(). Водную фазу фильтруют через «Dicalite, подщелачивают до ,5, экстрагируют маслянистый продукт эфиром, высущивают эфирную фазу и упаривают в ваху)уме. Остаток представляет собой |Нек;ристаллизующееся масло. П р И м е р 52. Три метил аЦето.ксиметил-6(М-метил-Н - «арбометоксиметилформамидино1 )ПбНИЦИллат.
3,0 г фосгена в 6 мл сухого .бензола медленно добавляют к р-аствору 2,0 г N-формилЫ-1метилтли;ци.ната в 15 мл сухого бенз:0ла при 0°С и перем0щиван;ии, оставляют еа ночь при комнатной температуре и упаривают в ва;кууме. Маслянистый остаток хл.ор-(метил1карбометоксиметил)-формамидинийхло рида дважды
растирают с эфирО:м и хранят в эксикатор.е.
Раствор 2,4 г неочищенного хлоравдида в
15 мл сухого хлороформа медленно аобавл.яют к р.аствору .3,.3 г триметилацетилметил-6аминопенициллата и -3,4 мл триэтиламина в
,15 мл сухого хлороформа при (-20) -
(-i30)°C и перемещивании, нагревают до 0°С
в течение 45 лшн и удаляют растворитель в
вакууме.
ОстатОК обрабатывают 200 мл эфира, от-фильтровывают осадок, концентрируют фильтрат в вакууме до объем-а 50 мл, э кстрагируют 75 мл разбавленной соляной кислоты (рН 3) .и фильтруют водную фазу через «Dicalite.
Добавл.яют бикарбонат натрия до ,5, образующееся масло обрабатывают э.фирол1, высушивают эфирную фазу и упаривают, получая некристаллизующееся масло.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных амидинопенициллановой кислоты об.щей формулы
-N-ttC N-lf СН5
вГ
N-ч
СО,
О
60 где RI и R2 - незамещенные или замещенные алифатические радикалы, содержащие 1-7 атомов углерода, фенил, бензил или п-хлор.бензил, Циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, диклогептил или борнил, фурфурил,
65 или RI И R2 вместе с атомом азота образуют
15
пирролидил, пиперидил, метилп.иперидил, гексагадроазепинил, гексагидроазоцинил, 1, 2, 3, 4-тет|р.аг,идроиз10.ХИи.ол,ил-2-ил, 4 - метилпиперазинил-1 -ил, 4-морфолииил, 4-д метилкарбам,и лл ил е р а 3 и«.и л;
Кз - замещенлый илл незамещенный г.идроксил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
,
1 Т
сн.
сов.
где Кз имеет выщеуказаняые значения, или его силильное производное обрабатывают реакциОНноспособным цроизводным амида или тиоа мида: общей формулы
BIX
,
16
где RI |И R2 - как указано выше; R4 - кислород лли сера, с последующим отщеплением защитной силильной группы, если ояа имеетСЯ, и выделением пр одуктов в свободном виде ,или в виде соли, или расщеплением сложной эфирной грунпы известны,ми приемами.
2. СносОб по л. 1, отличающийся тем, что
в качестве реажциоштоспособного произеодноГО амида или тиоамида используют ацеталь,
галолдангидрид или комллексный диалкилсульфат амида.
3. С|посо;б по п. 1, отличающийся тем, что защитные силильные группы отщепляют гид.ролизоМ или алкоголизом.
Приоритет от 11.11.69, заявка N° 55209/69 (ВелИКоб|ритания), по признаку: R4-кислород.
Прио1ритет от 08.06.70, заявка № 33211/70 (|ВелиКОбритания), по /признаку: R4 - кислород ИЛИ сер-а.
