(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОФУРИЛПИРИМИДИПОВЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ
Предлагается способ получения новых нитрофурилпиримидиновых производных или пх солей, обладающих биологической активностью, которые можно использовать в фармакологии и медицине.
Известен способ получения нитрофурилпиримидиновых производных общей формулы
Ш,-ОЦ О-СН;
-CH,-F , и 14где R - диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильпой группе, пирролидипо-, пиперидипо-, гексаметиленимнНО-, ниперазино- илн морфолиногруппа, заключающийся в том, что соединение общей формулы
т
где R- алкоксирадикал с 1-6 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с соответствующим амином.
Предлагаемым способом были получены ранее не описанные соединения, обладающие более высокой физиологической активностью.
Предлагается снособ получения нитрофурилпиримидиновых производных общей формзлы 1
Ог-ОЧ -CHr«4-N(, и
где R - циклический (нреимущественно с 3-7 атомами углерода) или линейный (с 1 - 6 атомами углерода) насыщенный или ненасыщенный алкил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, который может быть замещен одной или двумя окси- или ацплоксигруннами или одной алкоксн-, диалкиламино-, тетрагидрофурнл- или фенильной грунной;
R - атом водорода илн ацильная группа.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы 2
25
(H2-CHf-Z.
Б О -sгде R - атом водорода или нитрогруппа;
Z - остаток эфира сульфокислоты, атом хлора или брома;
подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы 3
R-NH2,
где R имеет приведенные значения, и затем полученные соединения, где R -атом водорода, нитруют и (при необходимости, перед или после нитрования соответственно) ацилируют аминогруппу и/или имеющиеся гидроксильные группы, омыляют ациламиногруппу и/или имеющиеся ацилоксигруппы.
Целевой продукт может быть выделен как в свободном виде, так и в виде его соли известными способами.
Для взаимодействия фурилпиримидина общей формулы 2 с амином общей формулы 3 растворяют фурилпиримидин в любом подходящем растворителе, преимущественно в диоксане, этаноле или триамиде гексаметилфосфорной кислоты. Взаимодействие с амином проводят при повышенной температуре, преимущественно при 50-100°С.
Нитруют соединения путем растворения их в концентрированной серной кислоте или уксусном ангидриде и смещивания с концентрированной азотной кислотой или смесью концентрированных азотной и серной кислот при минус 20 - плюс 40°С.
Ацилирование проводят путем обработки соединений ангидридами кислот или в основной среде, преимущественно в пиридине, взаимодействием с галогенидом кислоты.
Омыляют адиламиногруппу до соответствующей ацилоксигруппы по известному способу.
Пример 1. 2-(2-Фурил)-5-(2-метиламиноэтокси)пиримидин.
5,40 г 2-(2-фурил)-5-(2-п-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина растворяют в 75 мл этанола и кипятят с 50 мл водного раствора (35%-ного) метиламина в течение 18 час с обратным холодильником. Затем добавляют еще 25 мл раствора метиламина и кипячение продолжают еще 6 час. После этого раствор концентрируют, смешивают с водой, нейтрализуют 2 н. раствором едкого натра и продукт извлекают уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира высушивают, упаривают и осадок выкристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 2,2 г, т. пл. 105°С.
2-(5-Нитро-2-фурил)-5 - (2-метиламиноэтокси)пиримидингидрохлорид.
1,01 г 2-(2-фурил)-5-(2-метиламиноэтокси)пиримидина растворяют в 7 мл концентрированной серной кислоты, раствор охлаждают до 0°С и добавляют смесь 0,4 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 0,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 0°С, затем в течение 2 час при комнатной температуре. Массу выливают в ледяную воду, нейтрализуют едким натром, насыщают хлористым натрием и продукт извлекают уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира сушат, смешивают со спиртовым раствором НС1, уиаривают и осадок выкристаллизовывают из смеси метанол/этанол (1 : 1), выход 0,1 г, т. пл. 235°С (с разложением).
Пример 2. 2-(2-Фурил)-5- 2-{М-ацетил-2ацетоксиэтиламино) -этокси пиримидии.
36,0 г 2-(2-фурил)-5-(2-га-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 30,6 г этаноламина
кипятят в 400 мл этанола в течение 30 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют, смешивают с водой и едким натром и продукт выделяют с раствором уксусного эфира. Раствор уксусного эфира сушат, коицентрируют, смешивают со 150 мл уксусного ангидрида и несколькими каплями концентрированной серной кислоты и нагревают до 100°С в течение 2 час. Раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из толуола, выход 12,9 г, т. пл. 100°С.
2-{5-Нитро-2-фурил)(2 - гидроксиэтиламино) этокси пиримидин-гидрохлорид.
12,9 г 2-(2-фурил-5- 2-(Ы-ацетил-2-атетоксиэтиламино)этокси пиримидина растворяют в
80 мл уксусного ангидрида и при 0°С к раствору добавляют смесь 4,15 мл концентрированной азотной кислоты (id 1,52) и 4,15 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение
1 час, выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и кипятят в течение 1 час со iOO мл 5 н. соляной кислоты с обратным холодильником. Затем массу упариваЕОТ в вакууме и остаток выкристаллизовывают из метанола, выход 7,1 г, т. пл. 214°С.
2-(5-Нитро-2-фурил)(2 - гидроксиэтиламино) этокси пиримидин-гидрохлорид.
0,40 г 2-(5-нитро-2-фурил)-5-(2-/г-толуолсульфоиилоксиэтокси) пиримидина и 0,24 г этаноламина перемешивают в 1 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в течение 1 час при 60°С, смешивают с водой и небольшим количеством 1 н. едкого натра и продукт выделяют уксусным эфиром. Раствор уксусного
эфира смешивают со спиртовым раствором соляной кислоты, упаривают и осадок выкристаллизовывают из метанола, выход 0,9 г.
Пример 3. 2-(5-Питро-2-фурил)(тетрагидро-2 - фурилметиламиио)этокси пиримидингидрохлорид.
0,81 г 2-(5-нитро-2-фурил)-5-(2-«-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 0,4 г тетрагидрофурфуриламина кипятят в 20 мл диоксана в течение 4 час с обратным холодильНИКОМ. Затем раствор , поглощают содой, выделяют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира сушат, смешивают со спиртовым раствором ПС1, упаривают и осадок иерекристаллизовывают из этаиола, выход 0,30 г,
т. пл. 232°С.
Пример 4. 2-(5-Нитро-2-фурил)(Мацетилметиламино)этоксипиримидин.
3,5 г 2-(2-фурил)-5-(2-метиламиноэтокси) пиримидина нагревают в 50 .мл уксусного ангидрида в течение 0,5 час до 100°С, затем охлаждают до 0,5°С и добавляют 1,65 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 1,65 мл концентрированной серной кислоты. Массу продолжают енце перемешивать при охлаждении в течение 1 час, выливают в ледяную воду, нродукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, выход 1,94 г, т. пл. 153°С.
Пример 5. 2-(2-Фурил)(М-ацетилэтиламино)этокси пиримидин.
5,4 г 2-(2-фурил)-5-(2-п-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 15мл этиламина кипятят в 70 мл этанола в течение 20 час с обратным холодильником. Затем массу концентрируют; смешивают с водой, доводят до щелочной реакции 2 н. едким натром, продукт выделяют с уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают, сушат и упаривают. Осадок смешивают с 40 мл уксусного ангидрида и двумя каплями концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 1 час до 100°С. Затем смесь упаривают в вакууме, осадок смешивают с водой, доводят до ш,елочной реакции 2 н. едким натром, выделяют с уксусным эфиром, раствор уксусного эфира упаривают и осадок перекристаллизовывают из смеси диизопропиловый эфир/тетраидрофуран (2: 1), выход 3,3 г, т. пл. 133°С.
2-(5-Нитро-2-фурил)-5 - 2- (N - ацетилэтиламино) этокси пиримидин.
3,3 г 2-(3-фурил)(М-ацетилэтиламино)этокси -пиримидина растворяют в 20 мл ацетангидрида и при прикапывают смесь 1,3 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,48) и 1,3 мл концентрированной серной кислоты. Массу перемешивают в течение 1 час при охлаждении льдом, выливают в ледяную воду, нродукт выделяют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают, сушат, упаривают и осадок перекристаллизовывают из этанола, выход 2,0 г, т. пл. 142°С.
Пример 6. 2-(2-Фурил)-3-(Ы-формил-2-нпропиламиноэтокси) пиримидин.
2,47 г 2-(2-фурил)-5-(2-м-пропиламиноэтокси) пиримидина растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и 80 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять на ночь. В вакууме смесь полностью упаривают и осадок нерекристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 1,70 г, т. пл. 98°С.
2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(Ы - формил-2-«-пропиламиноэтокси) пиримидин.
0,27 г 2-{2-фурил)-5-(,М-формил-2-н-нропиламиноэтокси)пиримидина растворяют в 5 мл уксусного ангидрида, смешивают с 0,1 мл концентрированной серной кислоты и 0,1 мл концентрированной азотной кислоты при 0°С, при этой температуре еше 1 час перемешивают, выливают в ледяную воду и твердый продукт перекристаллизовывают из изонропанола. Получают 0,1 г продукта, т. пл. 132°С.
Пример 7. 2-(5-Нитро-2-фурил)(Мацетил-2 - гидроксиэтиламино)этокси пиримидин.
3,78 г 2-(5-нитро-2-фурил)(Ы-ацетил-2ацетоксиэтиламино) этокси пиримидина перемешивают при 40°С в 200 мл 1 н. соляной кислоты в течение 12 час, затем полностью упаривают в вакууме и осадок перекристаллизовывают из метанола, выход 1,1 г, т. пл. 179°С.
Пример 8. 2-(2-фурил)(2 - оксипропнламино)этокси - пиримидин.
18,2 г2-(2-Фурил) - - н - толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидинакипятят с
18,8 г 2-гидроксипропиламина в 200 мл этанола в течение 20 час с обратным холодильником. Массу концентрируют, смешивают с водой и 1 н. едким натром, выделяют с уксусным эфиром и раствор уксусного эфира упаривают. Осадок нерекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Выход 9,3 г, т. пл. 100°С. 2-(2-Фурил)(М - ацетил - 2 - ацетоксипропиламино)этокси пиримидин.
9,3 г 2-{2-фурил)(2-оксицропиламино)этокси пиримидина растворяют в 100 мл ацетангидрида и смешивают с одной каплей концентрированной серной кислоты. Массу оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12 час, затем в течение 1 час подогревают на паровой бане, концентрируют и продукт очиш,ают с помош,ью хроматографии на 300 г силикагеля в смеси метиленхлорид/
ацетон (1; 1), затем перекристаллизовывают
из уксусного эфира, выход 6,7 г, т. пл. .
2- (5-Питро-2-фурил) -5- 2- (N- ацетил-2-ацетоксинропиламино) этокси пиримидин.
5,81 г 2-(2-фурил)(Ы-ацетил-2-ацетоксипрониламино)этокси пиримидина растворяют в 80 мл ацетангидрида и при 0°С смешивают с 2,6 г концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 1,75 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час, выливают в ледяную воду, устанавливают рН 4,5 едким натром, выпавший продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, выход 3,9 г, т. пл. 123°С.
45
Предмет изобретения
Способ получения нитрофурилпиримидиновых производных общей формулы
R
,/
х -о-еи -еи я .
где R - циклический или линейный насыщенный или ненасыщенный алкил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, который может быть замещен одной или двумя окси- или ацилоксигруппами или одной алкокси-, диалкиламино-, тетрагидрофурилили фенильной группой;
R - атом водорода или ацильная группа, отличающийся тем, что соединение обшей формулы
С
о-Он.
-dHg-z
/
О
где R - атом водорода или нитрогруппа;
Z - остаток эфира сульфокислоты, атом брома или хлора,
подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы
R-NH2
где R имеет приведенные значения,
и затем полученные соединения, где R - атом водорода, нитруют и, в случае необходимости перед или после нитрования, ацилируют аминогруппу и/или имеющиеся гидроксильные группы, омыляют ациламиногруппу и/или имеющиеся ацилоксигруппы с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли известными способами.
