Способ получения производных тиазоло (5,4-д) пиримидина Советский патент 1975 года по МПК C07D99/10 C07D91/52 

в которой Rs и Rs имеют вышеуказанные значения, с карбоповой кислотой общей формулы III

RI-СООН,1П

в которой RI имеет вышеуказанное значемие, или с ее амидом.

Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как диоксан, толуол или ксилол, при температуре 50-200°С, предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя.

Наиболее благоприятно проведение реакции с применением в качестве растворителя избытка карбоновой кислоты, например муравьиной кпслоты и (или) формамида.

проводить циклизации используя в качестве исходного продукта соединения обшей формулы На

.N0.

N

На

R.

в которой RI и Rs имеют вышеуказанные значения, з присутствии восстановителя, при этом соедныеЕпе общей формулы И образуется в реакционной смесп.

В качестве восстановителя можно использовать хлорид олоза (II), кислый сернокислый натрий, сероводород, водород в присутствии катализатооа ;-LIH водород в момемт выделенп;.. Последн:/ ; можно получить при взаимо.действ;-1И циака или железа с избытком применяемой карбоновой кислоты обшей формулы III.

При получении соединений общей формулы L в которой R2 и (или) RS означают замещеппую, в случае необходимости, одним или двумя низшими глкильными радикалами, свободную в 4-положении пиперазипо- или 1,4-дипзациклогептаногруппу, Удобно, чтобы иминогруппа в соответствующем соединении общей формулы 11 и.н Па во время реакции была защищена обьмной защитной группой, i-;anpiiMep ацнльнь:м радикалом, таким как кг.рбзтокен, формильный, ацетильный, карбамоильный, бе 13оилы;ый или толуолсульфокильный. Этот зашиный радикал затем при желании можно снять, например, гидролизом 3 присутствии к::слоты ИЛИ основания при температ} рг, не превышающей температуру ккиеннл применяемого растворителя. Отшеплецие ацильмого радикала при соединениях S-окислов, однако предпочтительно осуществлять гидрол:- зом в присутствии основания, такого как гидроокись калия.

Если получают соединения общей формулы 1 со свободной имкногруппой, то его можно путем последуюшей реакции с соответствующей кпслотой в присутствии обезвоживаощего средства, как циклогексилкарбодиимнд, или с соответствующим ангидридом кислоты или галогеиидом кислоты по желанию переводить в соответствующее N-ацильное соединение.

5 Полученные соединения общей формулы I MOJKno переводить в их соли взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот можно применять, например, соляную, бромнстоводородпую,

0 серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кислоты.

Применяемые в качестве исходных веществ соедннения общих формул II и Па частично известны из литературы или могут быть по5 лучены аналогично примеру А.

Пример 1.2-iN- Формилпиперазипо-4(1 - оксидотиоморфолипо)-5-ннтро-6-меркаптопиримидин. А. 2,6-Дихлор - 4- тиоморфолинопиримнднн.

0 275 г 2,4,6-трнхлорпиримидпна растворяют в 1,8 л ацетона затем размешивая и, в случае надобности, охлаждая, вливают в раствор из 170,5 г тиоморфолина и 345 мл триэтиламипа в 0,7 л ацетона так быстро, чтобы

5 температура реакцкппой смеси не превышала 40°С. Дополнительно реакционную смесь перемешивают еще в течение 45 мин и затем отсасывают выделившийся триэтиламиногидрохлорид. Фильтрат сгуплают в вакууме и по0 лучепный твердый остаток перекристаллизовывают из 2,3 л абсолютного спирта. Получают 223 г белых кристаллов, которые еше раз перекристаллизовывают из 2,2 л абсолютного спирта маточный раствор сгущают, в результате чего получают дополнительную кристаллическую фракцию, которую соединяют с первой фракцией. Выход 214 г (57% от теории); т. пл. 118,5-121,5°С.

Б. 2-М-Формилпиперазино-4-тиоморфолино0 6-хлорцнримидин.

125 г 2,6-днхлор-4-тиоморфолинопиримидина растворяют в 1,2 л диоксапа и добавляют к раствору 143 г моноформнлпнперазина в 0,1 л диоксана, размешивая, кипятят в течение

5 2 1/4 час с обратным холодильником, при это;.1 выде.гяется крнсталлическпй осадок формклпиперазингидрохлорида. Затем к горячей суспензии добавляют 2.0 л воды, охлаждаю-т в ледяпой ванке и выделившиеся крис(89%

146

от

теории); т. пл. 197°С.

В. 2-1 -Формилппперазино-4- (1-оксидотиоморфолк ю)-5-китро-6-хлор-пиримидин. 50.0 г 2-1М-формилпиперазипо-4-тпоморфо5 липо - 6 - хлорпиримидина, размешивая при 20С добавляют к 300 мл концентрированной серной кислоты, причем постепепно образуется прозрачный раствор. Этот раствор охлаждают до н к нему по каплям добавляют 60 мл дымящейся азотной кислоты при температуре О-5°С. Дополнительно перемешивают еще в течение 30 мин и выливают на лед. Водный раствор 3 раза экстрагируют хлороформом, каждый раз в количестве 700 мл, сушат органическую фазу над сульфатом натрйя и удаляют растворитель в вакууме. Желтый, вязкий остаток перекристаллизовывают из 700 мл этанола. Выход 51 г (86% от теории); т. пл. 192-194°С.

Г. 2-N-Фopмилпипepaзинo-4- (1 -оксидотпоморфолино)-5-нитро-6-меркаптопиримидин.

10 г металлического натрия растворяют в 300 мл свежеперегнанного этиленгликоля и при комнатной температуре насыщают сероводородом. В этот раствор, размешивая, вводят 15,2 г 2-М-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро - 6 - хлорпиримидина.

По истечении непродолжительного времени вещество растворяется, причем образуется раствор густого красно-оранжевого цвета. Реакционную смесь дополнительно перемешивают еще в течение часа и осторожно прибавляют к ней 25 мл ледяной уксусной кислоты, при этом улетучивается сероводород, оставшуюся часть которого удаляют продуванием азота. Затем смесь разбавляют водой в количестве 900 мл и оставляют стоять в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, дополнительно промывают водой и высушивают на воздухе. Выход 13,0 г (90% от теории); т. пл. 240°С (разложение).

Д. 2 - N - Формилпинеразино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-амино - 6 - меркаптониримидин.

7,8 г 2-М-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-ннтро - 6 - меркаптопиримидина суспендируют в 200 мл 70%-ного этанола, нагревают до кипения и добавляют раствор 27 г дитионита натрия в 120 мл воды. Желтовато-оранжевый раствор постепенно осветляется по мере растворения исходнь х компонентов. Полученную смесь охлаждают в течение 30 мин и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают с помощью сульфата натрия, растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в 10 мл и добавляют 60 мл этанола.

Соединение в течение непродолжительного времени выкристаллизовывается. Выход 4,4 г (61% от теории); т. пл. 227-231°С (разложение) .

Е. 2 - N - Формилпиперазино-4-тиоморфолино - 5 - имино-6-меркаптопиридин.

Получаемую согласно примеру 1, Г краснооранжевую реакционную смесь нагревают в масляной ванн.е в течение 2 час до 140°С Выделившиеся кристаллы отсасывают, высушивают и кипятят 3 раза со смесью толуолэтанол (4:1). Оставшийся остаток перекристаллизовывают нз изопропанола. Выход 3,5 г (26% от теории); т. пл. 233-235°С.

Пример 2. 5-К-карбэтоксипиперазкно-7(1-оксидотиоморфолино)-тиазоло - 5,4-й -пиримидин.

4,3 г 2-N-кapбэтoкcипипepaзинo - 4 - (1-оксидотиоморфолино) 5 - нитро-6-меркаптопиримидина (т, пл. 218-222°С) растворяют в 100 мл чистой муравьиной кислоты и с 9,0 г цинковой пыли нагревают до кипения. По истечении приблизительно 3 мин красно-коричневая реакционная смесь осветляется, ее фильтрую т, фильтрат сг чцают. После добавления небольшого количества холодной воды с помощью карбоната калия, о.хлаждая, подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают сульфатом натрия, фильтруют через уголь и упаривают в ротационном выпарном аппарате. После перекристаллизации из толуола получают остаток, в виде бесцветных кристаллов. Выход 2,7 г (66% теории); т. пл; 218-222 0.

Пример 3. 5-К-Формилпиперазино-7-(1оксидотиоморфолино) - тиазоло- 5,4-й -пиримидин.

2,6 г 2-М-форМ1глипиперазипо-4-(1-о ;сидотиоморфолиио)-5-нитро - 6 - меркаптопиримидина (т. ил. 240°С, разложение) растворяют в /5 мл чистой муравьиной кислоты и с 5,2 г цинковой пыли нагревают до кипения.

По истечении приблизительно 3 мин раствор обеспечивается и его отфильтровывают от цинковой пыли. Фильтрат упаривают с помощью ротационного выпарного аппарата, поглощают .одой и подщелачивают карбонатом калия, экстрагируют хлороформом, сушат хлороформовый раствор карбонатом калия и упаривают. Оставшийся еще хлороформ удаляют отгонкой с метанолом. Остаток перекристаллнзовывают из этанола, добавляя актпмироЕзакный уголь. Получают 1,2 г (49% от теории) бесцветного кристаллического вещества; т. пл. 238-242°С.

Пример 4. 5-Пиперазино-7-(1-оксидотиоморфолино)-тиазоло - 5,4-(i -пиримидин.

0,60 г 5-формилниперазино-7-(1-оксидотиоморфолино) - тиазоло - 5,4-cf -пиримидина в растворе из 1,0 г гидроокиси калия в 20 мл изопропанола. размешивая в течение

4час кипятят с обратным холодильником. Затем с иомощью ротационного выпарного

аппарата отгоняют растворитель, добавляют

5мл воды и экстрагируют смесью из равных частей хлороформа и этанола. Экстракт высущивают иад сульфатом натрня, сгущают,

поглощают остаток небольщим количеством метанола и добавляют насыщенный хлористым водородом спирт до наступления кислой реакции. Добавляют небольшое количество простого эфира н получают твердые белые

кристаллы, которые отсасывают и на воздухе высушивают. Выход 0,56 г (73% от теории) ; т. пл. дигидрохлорида 257-259°С.

Пример 5. 5-Диэтаноламино-7-(1-оксидотиоморфолино) - тиазоло - 5,4-а -пиримидин.

Соединение иолучают аналогично примеру 2 нз диэтаноламино - 4 - (1-оксидотиоморфолино) - 5 - нитро-6-меркаитопирнмидина. Выход 61% от теории; т. пл. 168-170°С. Пример 6. 5-М-карбэтокснпиперазино-7(1,1 - диоксидотиоморфолино) - тиазоло 5,4 - rf - п и р к м и д н к.

Соединение получают из 2 - N - карбэтоксипиперазнно - 4 - (1,1-диоксидотиоморфолино)5-нитро - 6 - меркаптониримидина с цинком в