Способ получения производных 6-монохлорацетамидопенициллановой кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D499/10 C07D499/46 C07D501/10 

I Окислением продукта формулы И Нз С1зссокн P SV, JNч оСоои в которой R имеет вышеприведенные значения. Окисление проводят обычным способом, применяемым для окисления производных 6 -аминопенициллановой кислоты в сульфоксиД Обычно применяют перекись водорода, орга нические перкислоты, такие как П -нитропербензойная кислота, или периодат калия. II Замещением радикала RjCO в производном пенициллина формулы IV где R имеет вышеприведенные значения, а R . представляет собой бензильный или феноксиметильный радикал, на трихлорацетидьный радикал. Данное замещение проводят действием трихлоруксусной кислоты в виде одного из ее реакционноспособных производных, таких как галоидангидрид или ангидрид. Преимущественно используют хлорангидрид три хлоруксусной кислоты, проводят реакцию в основном в органическом растворителе, та ком как пиридин, при температуре между -20 и +10 С. Продукты формулы III могут быть полу чены замещением радикала R,CO в производных пенициллина формулы V RjCONH О Nk Соон где R и R имеют вышеприведенные значе ния, на трихлорацетильный радикал. Данное замещение можно проводить либ при условиях, описанных выше для превращения продукта формулы IV в продукт ф мулы 11 ) либо посредством действия сол щелочного металла, такого как калия, трихлоруксусной кислоты на иминохлорид прои водного пенициллина формулы V Продукты формулы V получают этериикацией пенициллина формулы Vl CONHгде R . представляет собой бензильный радикал (пенициллин G) или феноксиметильный радикал (пенициллин V ). Этерификацию проводят согласно обычным методам, используемым в органической химии для введения защитной группы, защищающей карбоксильную функциональную группу, без взаимодействия с остальными частями молекулы. Продукты формулы IV получают: а)окислением производного пенициллина формулы V в условиях, описанных выше для окисления продукта формулы III в продукт формулы И б)этерификацией производного пенициллина формулы VII Соон имеет выщеприведенные значения. Этерификация может быть проведена в условиях, описанных выще для получения продукта формулы V из пенициллина формулы VI, Продукты формулы V11 получают окислением пенициллина формулы VI в условиях, описанных выше для окисления продукта формулы III в продукт формулы II. Новые продукты согласно изобретению применяются в качестве промежуточных при получении 7-амино-З-дезацетоксицефалоспорановой кислоты или 7-АДЦК, которая представляет собой первичное сырье для получения цефалоксина и полусинтетических производных цефалоспорина. Перевод сульфоксида формулы I в производное 3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты проводят посредством нагрева в безводной кислой среде. Сульфоксид формулы I нагревают в органическом инертном растворителе, таком как диметилацетамид, диоксан, бензол, или в их смесях в присутствии органической или минеральной кислоты или их кислых солей, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота, фосфорная кислота, или монофосфат пиридина при температуре кипения реакционной смеси, полностью удаляя образующуюся в х де реакции воду. Следующие примеры, котрыми не ограничивается применение, показывают, каким об разом изобретение может быть применено практически. В примерах полосы поглощения в инфракрасной области характеризуются их волновыми числами, выраженными в . Пример 1.К охлажденному до +3 раствору 994 мг Ti -метоксибензилового эфира if -окиси-6 f -трихлорацетамидопе нициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты добавля ют сразу при перемешивании 1,16 г порощка цинка. Перемешивают 5 мин при 3 С, за цинка. Перемешивают 5 тем 2 час при 20 С. После фильтрования смесь выливают в 200 мл ледяной воды, д водят рН до 2 добавлением нормальной сол ной кислоты и три раза экстрагируют 10Ом этилацетата. Органическую фазу затем промывают пять раз в 50 мл ледяной воды, су шат над сульфатом натрия, фильтруют и кон центрируют до сухого состояния при женном давлении {12 мм рт.ст.) при Получают 700 мг П -метоксибензилового эфира i -окиси-6 р -хлорацетамидопенициллановой кислоты в виде твердого бесцвет ного вещества, которое имеет следующие ха ракте{ ..ч;-гики. R f 0,28 (силикагель, хлороформ этилацетат; 80 - 20 по объему). Удельное вращение: сС д° +169,9° (с 1,24, хлороформ). Спектр ПМР /CDCe /: 1,10(5, ЗН) - СН,,, 1,70 (5,ЗН) - CHj, 3,82 (S. ЗН) -OCHj, 4,08 (&,2Н),С ECH 4,68 (S.IH) - Н в положении 3, 5,O2(D, 5,1Н) - Н в положении 5, 5,15 и 5,22 (,2Н) - COOCH., 6,0 (Щ 5, и 10, 1Н,) - Н в положении 6, 6,9 7,3 (ААВВ, а 9,4Н) - С Hi,-, 8,15 ( D,t 10,1Н) - N Н -. Инфракрасный спектр (в растворе бромоформа): 3375, 168О, 1515 - амид, 2840, 125О, 1035, 822 -и -метоксифенил, 18ОО - ка бонил- р -лактама, 1747, 12ОО - сложный эфир, 1390, 1370 - гемдиметил, 945 сульфоксид. Пример 2. 7-АДЦК получают, исходя из П -метоксибензилового эфира 1 -окси-6 Р -хлорацетамидопенициллановой кислоты при проведении следующих операций. а) Раствор 428 мг П -метоксибензилового эфира 1 f -окиси-6 Р -хлорацетамид пенициллановой кислоты и О,О9 мл метансульфокислоты в смеси 15О мл бензола и 300 мл диметилацетамида кипятят с обратным холодильником в течение 12 час. Образующаяся в ходе реакции вода удаляется по мере ее образования при прохождении ке нденсата над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную среду. Охлаждденную реакционную выливают в 1ОО мл ледяной воды, содержащей 100 г бикарбоната натрия. Смесь декантируют, промывают органическую фазу 4.раза по 50 мл воды, сущат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (12 мм рт.ст.) при 30 С. Полученное твердое вещество растирают с 50 мл диэтилового эфира. После фильтрования собирают и высушивают 170 мг 7-хлорацетамидо-4- П -мегоксибензилоксикарбонил-3-метил-9-оксо-5-тиа-.1-аза-( 4,2,0 )-бициклооктана-2, которьп имеет следующие характеристики. R f 0,45 (снликагель, х пороформ этилацетат; 8О - 2О по объему). Удельное вращение: 41,6°(с 1,44, хлороформ). Спектр ПМР ( CDCP 2,15 ( 5, ЗН), -СНэ 3,30 П 3,40 (АВ, 2Н) - 5СН., -, 3,80 (Ъ,ЗЮ -ООН, 18, 4,1О (S,2H) ClCHo -, 4,95 ( Т),У 4,5, г. 6; 5,20 ( S, 2Н)1Н), -Н в положении -СООСН,-, 5,72 (DD, 9, и 4,5ЛН) -Н в положении 7, 6,85 и 7,30 ( DD.ti 9, 4Н) ,-, 7,40 (D,y 9, IH) -NH - . Инфракрасный спектр (в растворе бромоорма): 3402, 1682, 1515 - амид, 2840,1242, 1032, 82О - П -метоксифенил, 178О карбонил Ji -лактама, 172О, 122О - сложный эфир, 1640 - этиленовая двойная связь, 1362 - метил. Б. К 1 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до 10 С, добавляют 41 мг 7-хлорацетамидо-4- П -метоксибензилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-(4, 2,0)-бициклооктена-2, перемешивают до растворения и оставляют на ЗО мин при +1О С. Смесь затем концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (0,05 мм рт.ст.) без нагревания, остаток обрабатывают 2О мл этилацетата. Вещество вновь концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (12мм рт.ст.) при 2О С и вновь обрабатывают остаток Ю мл диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получакуг 24 мг 2-карбокси-7-хлорацетамидо-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-(4,2,0)-бициклооктана-4, обладающего следующими характеристиками: Rf 0,64 (силикагель, ацетон - уксусная кислота; 95-5 по объему). Инфоракрасный спектр (в растворе бромоформа): 3315, 1675, 154О - амид, 32002300, 1710 - карбоновая кислота, 1765карбонил fj -лактама, 1620 - этиленовая двойная связь. С. В суспензии 2ЬО,5 мг 2-карбокси-7-хлорацетамидо-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-(4,2,0)-бициклооктена-4 в 8 мл воды доводят рН до 7 добавлением 1 мл едкого натра, В полученный раствор добавляют 114 мг тиомочевины и перемешивают смесь в течение 48 час при 30 С. Затем реакционную смесь оставляют при 4 С в течение 24 час для облегчения осаждения 7-АДЦК. После фильтрования и сушки собирают 150 мг 7-амино-4-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-(4,2,0)-бициклооктена-2 в виде твердого белого вещества со следующими характеристиками: R 0,40 (силикагель, О,5 М раствор хлорида натрия). Спектр ПМР (D,0 - NaHCO ): 2,02 ( S, ЗН) -ОН , 3,33 и 3,7О (АН, У 18, 2Н) -5СН, 5,16 (D.il 4,5, 1Н) Н в положении 6; 5,53 (И, 3 4,5, 1Н) Н в положении 7. Инфракрасный спектр (таблетка KB г ). 2850, - 188О, 1615 - амин (внутренняя соль), 1795 - карбонил Jb - лактама, 1645 - этиленовая двойная связь, 1530 карбоксил (внутренняя соль). Данный продукт имеет спектральные характеристики (ИК - спектр; спектр ПМР), идентичные характеристикам заведомого образца 7-АДЦК. Формула изобретения Способ получения производных 6-монохлорацетамидопенициллановой кислоты формулы I CetH,,CONH -т-J- CH,. -L J „.,„ о „ ±. . Т У 7 Функциональную группу,- метильную, трет-бутильную, бен ™ П-метоксибензильную. отличающийся тем, что продукт формулы II Ct5tH,,CONH где R имеет вышеуказанное значение, обрабатывают цинком & уксусной кислоте.