СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ3- Советский патент 1972 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/24 

Изобретение относится к области получения новых производных цефалоспорина, имеющих в положении 3 тиазиноного кольца активную галоидметильную группу, которые могут найти применение в качостсе промежуточных про- 5 дуктов при получении пзссстпых и новых антибиотиков. Получение доступных активных промежуточных продуктов для синтеза цефалоспорановых антибиотиков имеет большое значение ю в связи с тем, что число их ограничено. Известны ироцессы введения атома галогена в метильную группу, находящуюся в положении 3 цефалоспоранового кольца. Так, известен метод получения, например, 3-б.ромме- 15 тильного производного цефалоспорина путем изомеризации Д -цефаловодиого цефалоспорина путем изомеризации Д -цефалоспорина в Д2-цефалоспорин с последующей обработкой последнего бромирующим агентом, например 20 бромсукцинимидом. Для дальнейшего превращения 3-бромметильного Д -цефалоспорина в Д -соединение с нуклеофильным заместителем, обладающее антибактериальным действием, необходим еще 25 ряд превращений, т. е. этот способ не очень удобен. ских, фосфоргалогенидами или их окисью, известно. Однако учитывая специфику цефалоспорановых ядер, эту реакцию для ннх нельзя считать очевидной. Попытки прямого галогенирования 3-метилцефалоснорина бромсукцинимидом, не привели к положительному результату. Предложен способ прямого галондирования 3-метилцефалоспорина фосфорными галогенирующими агентами. Описывается способ получения 3-галоидметил Д -цефалоспорановых эфиров или их оксидов обшей фоомулы V №2)т-г- (С)п- ОС - NH где X - хлор, бром, йод; (R - группа -S- или -S

Ri - 2,2,2-трихлорэтил, грет-алкил с С4-Сб, трет-алкепнл с Cs-С треталкинил с GS-Су, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометил; Ra, Rs -водород, метил;

Y - водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил с Ci-Сг, алкоксил с d-€2, N-замещенный а-аминоалкил с Ci-Сз, бутоксикарбонил-, нитро-, циане-, трифторметильная группа;

Z - целое число от 1 до 2.

Способ заключается в том, что соответствующее производное 3-оксиметил-А -цефалоспоранового эфира или его S-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третамина, например пиридина, хинолина, Ы,М-диметиланилина.

В качестве галогенида фосфора можно использовать треххлористый, трехбромистый фосфор или пятихлористый, пятибромистый фосфор, или хло.рокись, бромокись фосфора. Процесс проводят при температуре от -75 до -50°С, предпочтительно в среде жидкого разбавителя, например днметилсульфоксида. Полученные продукты выделяют известным способом. При необходимости соединения обрабатывают йодидом щелочного металла для получения соответствующего 3-иодметильного цефалоспоранового эфира.

При проведении реакции в щелочной среде может произойти изомеризация Д -«зомера в Д -изомер. Наличие окисной группы серы тиазинового кольца имеет в этом случае удерживающее значение от изомеризации.

Пример 1. Получение трег-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо) -З-бромметил-Д цеф а л ос пор а но во и кислоты.

К перемещиваемому охлаждаемому до - 10°С раствору 0,440 г (1 ммрль) окиси 4-трет-бутплового эфира 7-(фенокоиацетамидо-3-оксиметил-Д -цефалоспорановой кислоты и 0,4 мл Ы,Ы-диметиланилина в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл (2 Л1моль) трехбромистого фосфора в 10 мл метиленхлорида по каплям в течение 10 мин. Реакционную смесь перемещивают еще 20 мин при -10°С после окончания добавления. Реакционную смесь выливают в делительную воронку и промывают последовательно 10%-ным раствором хлористого натрия в воде, 3%-ным раствором соляной кислоты и 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу выпаривают досуха и получают 0,33 г грет-бутил-З-бромметил - 7-феноксиацетамидоД -цефалоспорановой кислоты. Тонкослойной хроматографией показано, что этот продукт чистый, его строение подтверждено ЯМР-спектром.

Раствор 0,110 г (0,25 ммоль) окиси трет-бутилового эфира З-оксиметил-7-феноксиацетамидо-Д -цефалоспорановой кислоты и 1 каплю пиридина в 10 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают 0,06 г пятихлористого фосфора. Реакционную смесь перемещивают при 25°С в течение 30 мин, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор промывают

б /а-ным водным растворо.м бикарбоната натрия, сущат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Смесь разделяют (0,106 г) тонкослойной хроматографией и получают 0,035 г продукта. ЯМР подтвердил строение окиси

трег-бутилового эфира-З-хлорметил-7-феноксиацетамидо-ДЗ-цефалоспорановой кислоты.

Пример 3. Получение 7-феноксиацетамидо-З-ацетокоиметил-ДЗ-цефа.тоснорановой кислоты.

Раствор 0,290 г грег-бутилового эфира 7-(феноксиацетамидо) - 3-бромметил-Д -цефалоспорановой кислоты в 10 мл ацетона перемещивают 24 час с 0,250 г тетраметиламмоний ацетатом. Тонкослойная хроматография показала наличие двух соединений. Растворитель выпаривают досуха, остаток промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 3%-ной соляной кислотой и 50-ным раствором бикарбоната , сущат над сульфатом

натрия, выпаривают досуха и получают 0,19 г продукта. Этот продукт растворяют в 5 мл муравьиной кислоты и перемещивают при 25°С в течение 1 час. Кислый раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия в воде, щелочной раствор подкисляют. Экстрагирование нового кислого раствора этилацетатом и выпаривание этилацетата дает 0,072 г кислого вещества.

Тонкослойной хроматографией и биавтографией бумажной хроматограммы кислого вещества показано, что оно является известным антибиотиком З-ацетоксиметил-7-феноксиацетамидо-Д -цефалоспорановой кислоты.

Пример 4. я-Метоксибензиловый эфир З-хлорметил-7-феноксиацетамидо - ДЗ - цефалоспорановой кислоты.

К раствору 150 мг окиси я-метоксибензилового эфира З-оксиметил-7-феноксиацетамидоД -цефалоспорановой кислоты добавляют 12 капель сухого пиридина и 12 капель треххлористого фосфора. После перемещивания в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают досуха, разбавляют этнлацетатом, промывают холодной 5%-ной соляной кислотой, раствором бикар боната натрия, два раза раствором хлористого натрия, сущат над сернокислым магнием, фильтруют, выпаривают и получают 140 мг

оранжевого масла.

Это масло наносят на две промыщленные пластинки для препаративной тонкослойной хроматографии (2 мм) и элюируют смесью бензол-этил ацетат (I : 1). Получают 56 мг

окс-иацетамидо-А -цефалоспорановой кислоты, структура которого подтверждена ядерномагнитным резонансом.

По способу из этого примера получены следующие соединения.

1,2-Диметил-2-пропениловый эфир 3-хло.рметил-7- (п-нитрофенилац€тамидо) - А - цефалоспорановой кислоты из треххлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-2-пропенилового эфира 3-оксиметил-7-(п-нитрофенилацетамидо)-А цефалоспорановой кислоты.

Фталимидометиловый эфир З-бромметил-7фенилмеркаптометил - А - цефалоспорановой кислоты из трехбромистого фосфора и фталимидометилового эфира З-оксиметил-7-фенилмеркаптомет-ил-А -цефалоспорановой кислоты.

Окись 1,1-диметил-2-пропиниловый эфир 3-хлорметил-7{3-хлорфенилацетамидо) - А -цефалоспорановой кислоты из пятихлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-2-проп«нилового эфира 3-оксиметил-7 - (З-хлорфенилацетамидо)-А -цефалоспорановой кислоты.

Пример 5. Грет-Бутиловый эфир 7-феноксиацетамидо - 3-йодметил - А -цефалоспорановой кислоты.

Раствор 0,38 г сырой окиси т/оег-бутилового эфира 7-феноксиамидо-З-бромметил-А -цефалоспорановой кислоты из примера 1 растворяют в 10 мл ацетона и перемешивают при 25°С в течение 1 час с 0,5 г йодистого калия. Реакционную смесь центрифугируют, верхний слой выпаривают в вакууме и получают 0,4 г сырого грет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-йодметил-А -цефалоспорановой кислоты. Ядерно-магнитный резонанс этого продукта подобен, но не накладывается на ЯМР 3-бромметилпроизводного исходного вещества, что указывает на полное превращение вЗ-йодметильное производное.

(Пример 6. К раствору окиси 2-метил-Збутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-оксиметил-А -цефалоспораноБой кислоты в 40 мл метиленхлорида, содержащих 0,4 мл Ы,Ы-диметиланилина при -10°С по каплям за 45 мин добавляют 0,4 мл трехбромистого фосфора в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин при -10°С. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в смеси вода - этилацетат. Органический раствор отделяют от водной фазы, промывают последовательно 10%-ным раствором NaCl в воде, 3%-ной соляной кислотой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Промытый органический раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 0,78 г 2-метил-Збутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-Збромметил-А -цефалоспорановой кислоты. Тонкослойная хроматография показала наличие одного компонента, R/ которого отличается от R/ исходного вещества. .

Окись я-метоксибензилового эфира 3-бромметил-7 - (я-толилацетамидо) - А - цефалоспорановой кислоты из пятибромистого фосфора и окиси rt-метоксибензилового эфира 3-оксиметил-7-(п-толилацетамидо) - А -цефалоспорановой кислоты.

Окись 1,1-диметил-2-пентинилового эфира 3-хлорметил-7 - (З-метокоифенилацетамидо)А -дефалоспоранового эфира.

Сукцинимидометиловый эфир 3-хлорметил7-(4-цианфенилацетамидо) - А -цефалоспорановой кислоты из фенилфосфондихлорида и окиси сукцинимидометилового эфира 3-оксиметил - 7 - (4 - цианфенилацетамидо) -А -цефалоспорановой кислоты.

Окись г/зег-бутилового эфира 3-бромметил7- (4-аминометилфенилацетамидо) - Д -цефалоспорановой кислоты из бромокиси фосфора « окиси трег-бутилового эфира З-оксиметил-7(4-аминометилфенилацетамидо) - А -цефалоспоранового эфира 2,2,2-трихлорэтиловый эфир З-хлорметил-7- (3,4-дихлорфеноксиацетамидо)-А -цефалоспорановой кислоты из треххлористого фосфора и окиси 2,2,2-трихлорметилового эфира 3-оксиметил-7-(3,4-дихлорфеноксиацетамидо) -А -цефалоспорановой кислоты. I

По изобретению также установлено, что З-галоидметил-7 - ациламидо-З-цефем-4-карбоксилатсульфоксидные эфиры можно получать по реакции приблизительно эквивалентных количеств трехбромистого фосфора или треххлористого фосфора с эфирами окиси 3-оксиметил-7-ациламидо-З-цефалоспорановой кислоты

при сравнительно низких температурах (ниже -25°С). Таким образом, удается провести галоидирование, а также сохранить 3-галоидметил-А -цефалоспорановый эфир в его более стабильной сульфоксидной форме для использования в качестве промежуточного продукта в последующих операциях получения нужного цефалоспоринового антибиотика.

Пример 7. Получение окиси трет-бутилового эфира 7-(феноксиацетамидо)-3-бромметил-А -цефалоспорановой кислоты.

К перемешиваемому раствору 0,208 г (0,5 ммоль) окиси грет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-оксиметил - А -цефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида,

содержащем 0,06 г (0,50 ммоль) М,М-диметиланилина при -35°С по каплям добавляют раствор 10 мл метиленхлорида, содержащего 0,135 г (0,5 ммоля) трехбромистого фосфора. По окончании добавления реакционную смесь

перемешивают при -35°С в течение 1 час. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в этилацетате. Этилацетатный раствор три раза промывают по 50 мл 3%-ным раствором соляной кислоты, один раз

насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 0,160 г сырой окиси грет-бутилового эфира 3-бромметил-7-феноксиацетамидо - А - цефалоспораноченную сырую смесь разделяют на двух (20X20 см на 0,2 см силикагелевых пластинках для тонкослойной препаративной хроматографии. Соединение промежуточной полярности выделено в количестве 0,065 г в виде белой пены. По спектру ядерномагнитного резонанса доказано, что этот продукт представляет собой окись трет-бутилового эфира З-бромметил-7-фепоксиацетамидо - А -цефалоспорановой кислоты. Предмет изобретения 1. Способ получения 3-галоидметил-А -цефалоспо.рановых эфиров или их S-окисей общей формулы №г))1гОС-ШКггде X - хлор, бром, йод; iR - группа -S- или -S ; 20 Ъ-1г 25 т - целое число от О до 4; п - целое число от 1 до 4; Z - кислород, сера, простая связь; I - 2,2,2-трихлорэтил, грег-алкил с С4-Сб, трег-алкенил, с Cg-С, бенС4-Сб, грег-алкенил с Сз-С, треталкинил с Сз-С, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометил; з - водород, метил; .Y - водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил с Ci-Сз, алкоксил с , N-замещенный а-аминоалкил с Ci-Сз, бутоксикарбонил-, нитро-, циано-, трифторметильная группа; - целое число от 1 до 2, отличающийся тем, что соответствующее производное 3-оксиметил - А - дефалоспоранового эфира или его S-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третичного амина, например пиридина, хинолина, Ы;М-диметиланилина, при температуре от -75 до -50°С с последующим выделением продуктов известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя или разбавителя, например диметилсульфоксида.