Способ получения производных 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D499/48 A61K31/43 

Продукты формулы П можно получите окислением производного пещедяллина формулы

R,OONH-,

J 4-Cf«i.«)

О

гдеЯиВ, имеют указанные значения.

Это окисление осзодествляют обычнымн методами, используемыми для окисления производншх б. аминопешщиллановой кислоты. Обычно используют нерекис водорода, органические иеркислоты. Например п - нитропербензойную кислоту шш перардат натрия.

Продукты формулы П1 получают этерйфикацией пенициллина формулы

/1.СНЗ BiCONH-T-I C

осоон

где R -бензильный радикал (пеницшнин & ) или феноксиметильный радикал (пенициллин У).

Продукты формулы 11 можно также получить этерификацией производного пенициллина формулы

5

5 СН:

f Y сн,

СНз

сое

соон

в которой RI имеет указанные значения.

Эта зтерификация может быть проведена в условиях, описанных для получения продукта формулы III, исходя из йешщиллина формулы ТУ.

Продукты формулы V, могут быть ползп1ены окислением пенициллина формулы IV в условиях описанных для окисления продукта формулы III в продукт формулы II.

В приведенных примерах основные полосы поглощения в инфракрасной области продуктов охарактеризованы их волновыми числами (см),

Пример, К охлажденному до 61Щ°С pacTBQpv 31,2 г трихлорэтилового эфира 1 - / -окисЙ7 6 - (3 - фенилацетамидопешищллановой кислоты в 180 мл безводного пиридина по каплям в течение 30 мин прибавляют при интенсивном перемешивании 16,6 мл трихлорацетилхлорида. Перемешивают еще 1 ч 30 мин при температуре, повышающейся от (-)7 до (-)2°С в конце прибавления. Потом коричневую смесь выливают в 500 мл воды с кусочками льда. Высаждается пастообразный каштановый продукт. Жидкую фазу удаляют декантацией, а продукт тщательно растирают с 200 мл воды, потом обрабатьшают 1 л этилацетата. Органическую фазу 3 раза промывают 500 мл воды, сушах над сульфатом натрия, фильтруют и концентр-аугот при пониженном давлении (12 мм рт. от) при 30 С. Полученное твердое вещество растворяют в 200 мл бензола и хрома ографируют полученный раствор на колонке с силикагеле в (500 г 0,05-0,2 мм, рН нейтральный, диаметр колонки б см, высота 45 см).

Элюйруют последовательно 1 л бензола, 2 л смеси бензолэтилацетат (99,5-0,5 по объему) ,6л смеси бензол - этилацетатат (99-1 по объему), потом Юл смеси бензол-этилацетат (98-.2 по объему), собираю фракции по 500 мл. Объединяют фракцш с левя-шадцатой по тридцать вторую и концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) лри 40°С. Получаю -14 г трихлор.-,этилового эфира 1 - Д - окиси - б,- в - трихлорацетакйидопенициллановой кислоты в виде твердого светло-желтого вещества.

Трихлорзтиловый зфир 1 - /3 - окиси - 6 - )3 - феширацетамидопенициллановой кислоты получают следующим образом.

К охлажденному до -5°С раствору 55,9 г трихлорэтилового эфира пенициллина С( в 600 мл хлороформа прибавляют но каплям при перемешивании в течение 2 час раствор 24,2 г 98 %-ной п штропербензойной кислоты в 1,5 г хлороформа, поддерживая температуру ниже 0° С. Перемешивают еще 2 часа при 0° С, потом отфильтровывают вьшавшую в осадок П нитробензойную кислоту. Фильтрат последовательно промывают 3 раза 300 мл насыщенного ледяного раствора бикарбоната натрия и 2 раза 300 мл ледяной воды, потом сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30° С обрабатывают остаток 300 мл диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 53,35 г трихлорэтиловбго эфира 1 - j3 окиси 6 - j3 - фенилацетамидопенициллановой кислоты, который имеет следующие характеристики:

спектр ПМР (CDCIJ : 1,28 ( S, ЗН)-СНз; 1,75 ( S, ЗН)-СНз; 3,55 (S, ЗЩ-СНзСО-; 4,6 и 4,85 (dd AB,J«12,2H)-COOCH OCU; 4,65 (S, lH)-Hi в положении 3; 4,9 (d, ,5, 1Н}--Н в положении 5; 5,95 (dd, J 10 и 4,5, 1Н)-Н в положении 6,7 (d, , IH) - NH-; 7,2 (S, 5Н) QH;-;

ИК-спектр (в растворе бромоформа) :3395, 1680, 1503 - амид, 1800 - карбонил )3 - лактама, 1775, 1275, 820 - сложный эфир, 1035 - сульфоксид, 1390., 1370 - гем-диметил, 770, 715 - (Ьенил.

Пример 2. К охлажденному до (-) раствору 42т п - метоксибензилового эфира 1 - окиси - 6 - /3 - фенилацетамидоиенищшлановой кл(слоты в 250 мл безводного пиридина прибавляют о каплям в течение 30 мии при интенсивном еремешивании 22 мл трихлорацетилхлорида. Перемешивают еще 1 час 30 мин при температуре (-) 4 (-)2 С. Выливают коричневую реакционную смесь в 500 мл воды с кубиками льда. Осаждается аштановый пастообразный продукт, после декантации жидкой фазы этот продукт тщательно растирают с 200 мл воды и обрабатьшают 1 л эталацетата. Органическую фазу 3 раза про 4ывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концелтртруют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30° С. Полученный твердый продукт растворяют в 100 мл бензола, а полученный раствор хроматографируют на колонке с 500 г силнкагеля (0,05-0,20 мм, рН нейтральньга, диаметр колонки 6 см, высота 43 см). Элюируют последовательно 1 л бензола, 6 л смеси бензолэвргацехат (99-1 по объем 10 л смеси бензол-этиладетат (98-2 по объему) ,10 смеси бензол-этилацетат (97-3 по объему) собираю фракции по 300мл. Объединяют фракции с тридцать четвертой по пятьдесят шестую, концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30° С. Ползчают 12,5 г и - нитррбензиловый эфир 1 - j8 - окиси - 6 - /3 - трихлорацетамидоЯеницшшановой кислоты в виде твеЗДого свегло-желтого вещества, которое обладает следующими характеристиками: Rf 0,50 (сшшкагель; хлороформ - этилацетат, 80-20 по объему). Вычислено, %: С 43,43; Н 3,85; N 5,63; S 6,44; «21,37 Найдено, %: С 43,6; Н 3,80; N 6,0; S 6,35; С121,5. Спектр ПМР (СОС1з): 1,10 (S ЗН)-СНз, 1,70 (S, ЗН)-СНз, 3,80 (S, ЗН)-ОСНз, 4,68 (S, 1Н)-Н в положении 3; 5,12 (d,J54,5, Ш)-Н в положении 5; 5,10 и 5,25 (AB,J-J2,2H)-COOCH2-; 5,88 (dd, ,5, Ш)-Н в положении 6; 6,90 и 7,30 (АВ, л9,4Н)-Сб{1,-; 8,50 (d, J 10,1H)-NH-. ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3350, 1720, 1515 - амид, 2838, 1245, 1030, 820 - п -метоксифенил, 1800 - карбонил j3 лактама, 1745, 1200 - сложный эфир, 1390, 1368 - гем- диметил, 1030 - сульфоксид, 820 - трихлорметил. п - Метоксибензиловый эфир 1 - j3 - окиси - 6 - j3- фенилацетамидопенициллановой кцслоты получают аналогично примеру 1, но из 69 г п - метоксибензилового эфира пенициллина в 750 мл хлороформа и 30 г п - нитропербензойной кислоты в 2 л хлороформа. После кристаллизации из 100 мл хлороформа и 300 мл эфира получают 51 г продукта в виде твердого белого вещества, имеющего следующие характеристики: спектр ПМР (CDCIs): 1,05 (S, ЗН)-СНз, 1,65 (5,ЗН)-СНз, 3,56 (S, 2Н)-СН2СО-; 3,80 ( S, ЗН)-ОСНз, 4,60 (S, Ш)-Н в положении 3; 4,93 (d, Jit5,lH)-H в положении 5; 5,06 и 5,22 (АВ, Jil2,2H)-COOCH2; 5,98 (dd, Jz5 и 10, 1Н)-Нв положении 6; 7,1 (d, j «10, Ш)- NH-. 6,90 и 7,30 (АВ, J 9,4Н) - С, ft, -; 7,32 (S, 5Н) -С, Н,; ИК-спектр (в растворе бромоформа) : 3395, 1680, 1510 - амид, 1798 - карбонил лактама, 1745, 1200 - сложный эфир, 2828, 1245,1030, 820 п - метоксифенил. 1030 - сульфоксид, 1390, 1368 гем-диметил. Пример 3. К охлажденному до (-)10°С раствору 28,08 г фенацилового эфира 1 - /3 - окиси 6 - /3 - фенилацетамидопенициллановой кислоты в 150 мл пиридина по каплям в течение 15 мин при интенсивном перемешивании прибавляют 14,4 г трихлорацетилхлорида. Перемещивают еще I час 30 мин при температуре минус 4° С - минус 2° С и выливают смесь в 1 л ледяной воды. Вьщавщую в осадок пасту тщательно растирают с 200 мл воды и обрабатывают 1 л этилацетата. Органическую фазу лромьшают трижды 200 мл ледяной воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют к концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30° С. Твердый остаток растворяют в 200мл бензола и полученный раствор хроматографируют на колонке с 500 г сшшкагеля (0,05-0,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 5,5 см, высота 50см). Элюируют последовательно 3,75л бекзола, 3,75 л смеси бензол - этилацетат (99-1 по объему), 3 л смеси бензол - этилацетат (98-2 по объему) ,5л смеси бензол - этилацетат (96-4 яо объему), 10л смеси бензол - этилацетат (95-5 по объему). Собирают фракции по 125 мл. Объединяют фракции со сто тринадцатой по сто восемьдесят пятую и концентрируют досуха при П01шженном давлении (12 мм рт. ст.) при 40° С. Получают 9,35 г фенацилового эфира 1 - jb - окиси - 6 - jS трихлорацетамидрпенициллановой кислоты в виде твердого желтого вещества, которое имеет следуюпдае характеристики: Rf 0,45 (силикагель; хлороформ - этилацетат, 80-20 по объему); + 139 ± 2° (c-J,25, хлороформ спектр ЯМР (СОС)з): 1,58 (S, ЗН)-СНз; 1,90 (S, ЗН)-СНз; 4,85 (S, IН)-Н в положении 3; 5,20 fd, ,5, Ш)-Н в положении 5; 5,1 и 5,75 (АВ, Js,18, 2Н)-СООСН2СО-; 5,92 (dd, J 4,5 и 10)-Н в положении 6; 7,4-7,90 (массив, 5Н)-СбН5-; 8,50 (d,, 1H)-NH; ИК-спектр (в растворе бромоф орма) :3340,1712, 1505 - амид, 1798-карбонил / - лактама, 1752, 1195 - сложный эфир, 1697 - кетон, 1387,1369-гемдиметил, 960 - сульфоксид, 812 - трихлорметил. Фенавдловый эфир 1 - j3 - окиси - 6 - /5 фенилацетамидопенициллановой кислоты может быть получен аналогично примеру I, но из 40,68 г фенацилового эфира пенициллина G в 450 мл хлороформа и 18,09 г п - нитропербензойной кислоты в 1,8 л хлороформа. Получают 41,5 г фенацилового эфира 1 - / - окиси - 6 - Д - фенилацетамидопенициллановой кислоты в виде пенообразного бесцветного вещества, которое имеет следующие характеристики:спектр ЛМР (СОС1з): 1,48 (S, ЗН)-СНз, 1,83 (S, ЗН)-СН,, 5,57 (S, 2Н)-СН,-СО--; 4,70 (S, Ш) -Н в положении 3; 4,97 (d, J 4, Ш) -Н в положении 5; 5,2О и 5,65 (АВ, J 16,2Н) -СООСН.,СО-; 5,95 (dd, J 4 и 10, 1Н)Н в положении 6; 7,1 (d, J 10, 1H)-NH; 7,1-7,6 (9Н) ароматических; ик-спектр (в растворе бромоформа): 3395, 1680, 1507 - амид, 1797 - карбошш )3 - лактама, 1760, 1205 - сложный эфир, 1702 - кетон, 1392, 1375 - гем - диметил, 965 - сульфоксид. Формула изобретения Способ получения производных 6 - трюшорацетамидопенициллановой кислоты фор узулы .5 СНз СС1зСрМНJ ТсНя N-ч COOR, где R - метильный, третбутильный, 2,2,2-трихлорзтильньдй, бензильный, п - метоксибензильныйj п нитробензильный или фенацилыаш радикал, отличающийся тем, что производное пенициллина формулы S СНз и KiCONH- 0 где R Имеет указанные значения, а Rj - бензилили феноксиметал, обрабатьшают трнхлоруксусной кислотой или одним из ее реакцнонноспособных производных. Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе: 1.Выложенная заявка ФРГ № 1937962, кл. 12 р 4/01, 1970. 2.Выложенная заявка ФРГ N 2029195, кл. 12 р 41Ш,1912. 3. Е1ьшоженная заявка ФРГ №2228670, кл. 12 р /01,1973.