Я, РК имеют указанные значегде 1 . ния,
или его сложный эфир, или амид, или тиоамид, или нитрил подвергают взаимодействию с соединение.м общей формулы
«3 - - 4
где А имеет указанное значение; F{ и R г- сложноэтерифицированная
.34 ; .,
гидроксигруппа, например атом галоида, или R и F{ вместе представляют атом
кислорода,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.
В качестве исходных соединений в случае, когда Ц и вместе представляют атом кислорода, могут быть, например, лактоны или циклические ангидриды алифатических дикарбоновых кислот.
Пример. Смеси из 32,9 г сложного метилового эфира 4-амино-фенилуксус- ной кислоты, 48 г 1,5-дибромпентана 54 г NN -диизопропил- М -этиламина и 1ОО мл метиленхлорида дают стоять два с половиной дня при комнатной температуре и затем кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют ее 200 мл толуола, фильтруют i смесь и выпаривают при пониженном дав;лении. Хроматографируют остаток на 200 г |силикагеля и промывают толуолом. Первые фракции сливают и выпаривают, получают сложный метиловый эфир 4-пиперидинрфе- нил-уксусной кисдоты, который на тонкослойном хроматограмме с силикагелем как неподвижной фазой и смесью бензола и ацетона (9:1) как подвижной фазой имееткоэфициент R - 0,61.
Гидролизом в кислой среде получают иэ этого сложного эфира гидрохлорид 4-пиперидино-фенилуксусной кислотьь который после перекристаллизации из изопропанола пла .вится при 189-193°С.
П р и м е р 2, Смесь из 8,8 г сложного метилового эфира 3-амино-фенил-ук- сусной кислоты, 25,2 г 1,5-дибромпентана, 13,8 г :h,| , 4 -диизопропил- N этиламина и 40 мл этанола кипятят в течение 16 час с обратным холодильником, отгоняют этанол и поглощают остаток в простом эфире.
Экстрагируют органический раствор 4 н соляной кислотой,, охлаждают органический экстракт и доводят его 2О%-ным водным раствором гидроокиси натрия до щелочной
реакции, затем экстрагируют простым эфиром. Промывают органический экстракт водой, сушат и выпаривают. Отгоняют остаток; кипящая яри Ю5-115 фракция представляет собой сложный метиловый эфир 3пиперидино-фенилуксусной кислоты.
П р и м е. р 3. Смесь из 25 г гидрохлорида сложного этилового эфира 4-амино-3-хлоро-фенилуксусной кислоты, 46 г
0-1,5-дибромпентана, 65 г | , . -диизопропил- IV -этиламина и 300 мЛ диметилформамида разогревают 30 час при 100 С, затем выпаривают ее при пониженном давлении. Поглощают остаток в простом эфире
5 и фильтруют, промьшая фильтрат водой и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Нейтрализуют кислый экстракт водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют простым эфиром. Выпаривают органический экстракт,
0 разогревают остаток в ЗОО мл 6 н. соляной кислоты, в течение 16 при 100 и выпаривают смесь при пониженном давлении. Перюкристаллизовывают остаток из сме си метанола и простого эфира и получают
; так гидрюхлорид 3-хлор-4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты, который плавится при 205-208 С. Свободная кислота, кото.рую получают из водного раствора примерно при рН 3-4, плавится после перекристаллизации из смеси простого эфира и петролейного эфира при 106-107 С.
Исходный продукт можно изготовлять так. Смесь из 100 г 4-амино-фенилуксус- ной кислоты,и 20О мл уксусного ангидрида разогревают 15 мин в парювой бане и выпаривают ее. Остаток размешивают до полного растворения в 500 мл горячей воды, охлаждают и осадок фильтруют, Полученная 4- N -ацетил$минон})енилуксусная кислота плавится при 168-17О С.
Медленную струю хлора пропускают через раствор 77 г, 4- |Ц -ацетиламинофенилуксусной кислоты, пока на тонкослойной хроматограмме (подвияшая фаза : 1 ;1смесь хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты, которая со.держит 4 капли муравьиной кислоты на 4 мл смеси) больще не может быть найден исходный материал; Охлаждают реакционную смесь и отфильтровывают осадок. Получают сырую 4- N -ацетиламино-3-хлор-фенилуксусную кислоту, которую перерабатывают дал) ще без чистки.
Смесь из 69 г 4- N -ацетиламино3-хлор-фенилуксусной кислоты и 4ОО мл насыщенного раствора хлороводорода в эта ноле кипятят 3 часа с обратным холодиль.НИКОМ, затем охлаждают ее. Отфильтровы;вают полученный осадок и промывают его этанолом. Получают гидрохлорид сложного этилового эфира 4-амино-З-хлор-фенил- уксусной кислоты, который плавится при 167-168°С. , Пример 4. Смесь из 20 г гидро j хлорида сложного этилового эфира 4-ами ; но-З-хлор-фенилуксусной кислоты, 34,6 г 1,4 -дибромбутана, 52 г -N , . N1 - диизопропил- .N т этиламина и ЗОО Мл ди:j мётилформамида.разогревают 40 час при: О - : ;- . ;, - . ..-.- 1-IOO и выпаривают ее при пониженнум давлении. Поглощают остаток в простом эфире и фильтруют его; промывают фильтрат водой и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Водны0 раствор нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и эк страгируют его простым эфиром. Выпаривают органический экстракт и пбглошают остаток в 300 мл 6 н. соляной кислоты Разогревают смесь 16 час при 1ОО , выпаривают ее при пониженном давлении и перекристаллизовывают остаток из смеси метанола и простого эфира. Получают гидр хлорид З-хлор-4-пирролидино-фенилуксусной кислоты, который плавится при 194196°С./ . . . ,-:.,. -.--.,; Пример 5. Смесь из сло ного этилового эфира 4-аминофенилуксус- ной кислоты, 6ОО мл диметилформамида, 86,4 г 1,4-дибромбутана и 156 г М , Н -диизопропил- ,N -этиламина разогревают 45 час на паровой бане и выпаривают ее при пониженном давлении. Поглощают остаток в воде, экстрагируют смесь простым эфиром и промывают органический экстрак содержащий сложный этиловый эфир 4-пир ролидино-фенилуксусной кислоты, 2 н. соляной кислотой. Водный раствор доводят водным раствором гидроокиси натрия до сильной щелочной реакции и кипятят его с обратным холодильником до полного рас творения, затем охлаждают, промывают ег простым эфиром, осторожно подкисляют 2 соляной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют простым эфиром. Сущат и концентрируют органический экстракт, разбавляют петролейным эфиром и полученный осадок отфильтровывают. Получаемая 4-пирролиди но-фенилуксусная кислота плавится при -, 138-141°С. Пример 6. Смесь из 3780 мл диметилформамида, 250г сложного этилового эфир)а 4-аминофенилуксусной кислоты 690 г 1,5 -дибромпентана и 840 г бикарбоната .натрия кипятят при перемещивании с обратным холодильником, затем выпаривают и фильтруют при пониженном дав,лении до объема 800 мл. Остаток на фильт/ipe промывают npocTbiM эфиром, выпаривают /фильтрат и отгоня}от остаток, причем упо-г требляют сначала колонну с наполнителем длиной ЗО см. Кипящую от 24 / 0,16 Мм .рт.ст. до 142 /17 мм рт.ст. фракцию вы- ;брасывают и остаток отгоняют без колонны. Получают сложный этиловый эфвд 4-пиперидино- фенилуксусной кислоты, кипяшей при 138-142°/0,17 мм рт.ст. Пример 7. Смесь из 25 г сложного эфира ct -(4-амино-3-хлорфенил)-пропионоБой кислоты, 26 г 1,5-дибромпентана, 40О мл диметилфо{М41а14Ида и 65 г , . N1 -диизопропип- N -этил-амина разогревают 8О час на паровой бане и затем выпаривают при пониженном давлении примерно до половины объема. Фильтруют концентрат, промьтают остаток на фильтре простым эфиром и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Смесь 4,125 г остатка, который содержит сложный этиловый эфир 05 -(3-хлор-4-пиперидино-фенил)-пропионовой кислоты и 15О мл 6 н. соляной кислоты перемешивают 15 час при 100 , затем охлаждают, доводят водным раствором гидроокиси натрия примерно до рН 10 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток по глощают в : аноле; фильтруют, органический раствор выпарива:ют и остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Получают натриевую соль 0( -(З-хлор-4-пиперидино-фенш1)-пропионовой кислоты, которая плавится при 2O6-2iO C. Исходный материал получают следующим образом. При перемешивании пропускают 5 час 30 мин сухой хлористоводородный газ через кипящую с обратным холодильником смесь из 5ООО мл безводного эталона и 100О г 4-амино-фенилуксусной кислоты, перемешивают и кипятят еше 4 час. После охлаждения в течение 16 час при 10 фильтруют смесь, промывают остаток на фильтре холЬд-ным безводным этанолом и растворяют его в 8ОрО мл воды. Порциями по 50 мл прибавляют при перемешивании 5О%-ный водный раствор гидроокиси натрия до получения смесью основного характера и перемешивают ее один час при комцатной температуре. Полученный осадок отфильровывают и промывают водой, Получают сложный этиловый эфир 4-амино-фенил-уксусной кислотыс т, пя -47-49°С. Раствору 2ОО г сложного этилового эф ра 4--амино-фенил-уксусной кислоты в 250 уксусного ангидрида гдают стоять 1О мин, затем выливают, его при перемешивании на ilSOO мл смеси льда в воды. Вьщелившийс посадок отфильтровьюают и промьшают водой Получают сложный этиловый эфир 4-ацетиламино-фенил-уксусной кислоты с т. пл. 75 78°с. :,: ,:. - , Раапяаор 170 г сложного этилового I эфира 4-ацетиламино-фенш1уксусной кислоS ты в 25 мл простого эфира придают в течение 25 мин при перемешивании к образо ванной из 2О,38 г натрия, 2ООО мл без водного аммиака и несколько кристаллов |нонагидрата нитрата железа (111) смеси. В течение 2О мин прибавляют по каплям Iсмесь из 12О,26 Г метилйодида и 50 мл 5 простого эфирй и перемешивают один час. I Смесь обрабатывают 5О г. хлорида ам:, мония, затем выпаривают ее и поглощают .остаток в простом эфире и разбавленном водном растворе гидроокиси натрия. Основ ной раствор экстрагирукиг простым эфиром :И вьшаривают соединенные органические iрастворы. Получают сложный этиловый . эфир Х -(ацетиламино фенил)-пропионоВ.ОЙ кислоты с т. пл. 84-86 .Чистый (примерно 9О%) материал отгоняют в аппарате для молекулярной перегонки и улав |ливают кипящую при 17О-183 /0,15 мм I рт.ст. фракцию. ; Раствор 7 2 г сложного этилового эфи|ра СА -(4-ацетил-амино-фенил)-пропионо1 вой кислоты в 2ОО мл уксусной кислоты, ;обрабатывают газообразным хлором, кото, рый пропускают пузырьками, при перемещи- I вании и температуре 15-20 через раст вор. За протеканием реакции наблюдают пр I помощи тонкослойной хроматографии, при:чем употребляют как подвижную фазу смес iпростого эфира и гексана (4:1), в кото;рой продукт имеет коэффициент R. -0,8 и исходный материал с F , 0,51. Окон ;чив хлорирование, выпаривают смесь и от; гоняют остаток. Кипящая при 155-160° 1/10,7 мм рт. ст. фракция представляет ;собой сложный этиловый эфир (3 -(4 ;-ацетиламино-3-хлор-фенш1)-пропионовой кислоты.. ; Смесь из 60 г сложного этилового эфира d - (4-анетрл-амино-3-хлор-фе- нил)-пропионовой кислоты и 200 мл насыщают газообразным хлороводоро- дом и кипятят ее один час с обратным хо- лодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощают в водном растворе гидроокиси натрия экстрагируют смесь простым эфиром. Вьшаривают органический экстракт и хроматографируют остаток окисью алюминия, причем -, элюируют смесью циклогексана и сложногго этилового эфира уксусной кислоты (95:5). Полученный сложный этиловый эфир (Л -(4-амино-3-хлор-фенил)-пропионовой кислоты плавится при С. Пример 8. Смесь из 20 г 4-ами,но-фенил-ацетонитрила, 6,9 г 1,5-дибромпентана, 6,5 г N ,N -диизопропил- N -этил-амина и ЗОО мл диметилформамида разогревают в течение 5 дней на паровой ба|Не, затем выпаривают при пониженном давЛении. Поглощают остаток в воде, и смесь экстрагируют простым эфиром. Сушат и вы:парИБают эфирный раствор и перекристаллизовывают остаток из гексана. Получают 4-пиперидино-фенил-ацетонитрил е т. пл. 6467°С. Пример 9i Смесь из 1О,8 г гидрохлорида сложного этилового эфира 4-аминофенилуксуснрй кислоты, 32,4 г 1,4-диб{юм-2-бутена, 84 г гидрогенкарбоната натрия в 50Омл диметилформамида кипятят в течение 6 час при перемешивании с обратным холодильником, потом ее фильтруют в горячеМ состоянии. Фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением; остаток поглощают 150 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь кипятят в течение : часа с обратным холодильником, охлаждают и промывают эфиром, затем доводят дорН5 при помощи соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, причем получают (X ( 3-пирролин-1-1ш )-фенил ,-уксусную кислоту, которая плавится при 162-165 С. При подходящем выборе исходных веществ, аналогичным образом можно получать следующие соединения : амид 4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты с т. пл. 172-175° по перекристаллиации из этанола; морфолид 4-пиперидино-фенил-тиоуксусной кислоты с т, пл. 156-158 по перекристаллизации из этанола; морфолид 4-пирролидино-фенил-тиоуксусной кислоты с т. пл. 168-171 по пере- кристаллизации из этiaнoлa; морфолид 4-морфолино-фенил-тиоуксусной кислоты с т. пл. 164-166 по перекристаллизации из ацетона;
3--хлор-4 морфолино-фенип-ацетонитрил ,с т. пл. 124-126 по перекристаллизации из петролейного эфира;
3-хлор-4-пиперидино-фенцл-ацетонитрил с т, пл. 55-56 ;
морфолид 4- Jyj -гексаметиленаминофенил-тиоуксусной кислоты с т. пл. 127129 по кристаллизации из метанола ; j (j( -циклопропил- о( -(4-пиперидинофенил)-уксусиую кислоту с т. пл. 151 по перекристаллизации из метанола;
морфолид 4-(4-метил-пиперидино)-фе-
; НИЛ-ТИОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ С Т. ПЛ. 208211 по перекристаллизации из ацетона;
4-пиперидино-фенил-ацетонитрил с т. пл i64-67 по перекристаллизации из гексана.
Пример 10. Смесь из 4 г гидро; хлорида сложного этилового эфира 0( -(,4I-аминофенил)- j8 -циклопропил-пропионо- ВОЙ кислоты, 10,4 г 1,5-тДибромпентана, 6,2 г карбоната натрия и 100 мл диметил,1формамида кипятят в течение 6 час с обратным холодильником и фильтруют после охлаждения. Фильтрат концентрируют под у леньшенным давлением, концентрат разбавляют водой и экстрагируют дйэтилэфиром. Органический экстракт сушат, фильтруют, выпаривают, остаток поглощается диэтилэфиром. Раствор обрабатьтают и пе- рекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают гидрохлорид сложного этиловогб эфира -циклопропил cf -(4-пиперидинофенш1)-пропионовой кислоты, который плавится при 149-152°С.
Исходный материал можно получать следующим образом.
Раствор 10 г сложного этилового эфира 4-нитрофенил-уксусной кислоты ,в 40б мл смеси димвтилформамида и, толуола (1:1) обрабатывают по порциям в течение 15 ь.1ин и при перемешивании и охлаждении льдом 2,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Затем прибавляют по порциям 9,6 г циклопропилметилбромида в 50 мл толуола и смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Разбавляют 200 мл воды, экстрагируют диэтилзфиром, сушат и выпаривают органический экстракт Остаток дистиллируют. Получают кипяшувд при 132-138 /0,25 мм рт. ст. фракциюсложный этиловый эфир J3 -циклопропил С - (4-нитрофенил)-пропионовой кислогты.
Раствор 9 г сложного этилового эфира jS -циклопропил- 0 - (4-нитрофенш1)-про-
10
пионовой кислоты в 100 мл этанола в при; сутствии 0,5 г 10%-ного палладия на угле как катализатора гидрируют до приема .теоретического количества водорода. Смесь фильтруют и фильтрат вьшаривают подуменьшенньпи давлением. Остаток поглощается диэтилэфиром и раствор обрабатывают газом хлороводорода. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксуснрго эфира. Получают гидрохлорид 0( -{4-аминоферил)- j8 «тциклопропил-про- пионовой КИСЛОТУ с т, пл, 160-162 С.
%, / ..--...,. -.--.- - ,И .р и и е р rjL. Смесь из 14 г сложного ЭТИЛОВОГО: эфира 4-амино-фенилуксусной кислоты и 60 мл бутиролактона кипятят в течение 24 час с обратным холодильником и вьтаривают под уменьшенным давглением; Остаток прглошается диэтилэфиром, раствор обрабатывают газом хлороводорода, образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток дистиллируют; кипяшая при 171-175 /0,15 мм рт. ст. фракция представляет собой сложный этиловый эфир 4-(2-оксопирролидино)-феш1луксусной кислоты, который плавится при 63-65 С.
Пример 12. Смесь из 7 сложного метилового эфира Oi -(4-аминофенил )- сХ -циклопропйл-уксусной кислоты, Ю, 22 г 1,5-дибромпентана, 70 мл диметилформамида и 9,8 г карбоната натрия в те- чение 1-1/2 час кипятят при перемешивао
НИИ с обратным холодильником и потом оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют диэтилэфиром, фильтруют, фильтрат разj, бавляют 100 мл воды и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Попуча1от слоашый этиловый эфир СХ -циклопропил- о -(4-пиперидинофенил)-уксусной кислоты, который плавится при температуре бани 118 и давлении iO,l мм рт. ст.
Исходный материал можно получать следующим образом.;
Раствор 200 г 0( -циклопропил-фенилуксусной кислоты в 12ОО мл трифторуксусной кислоты обрабатывают по каплям при перемешивании и охлаждениипри 3 С смесью 73 мл 70%-ной водной азотной кислоты и 9,1 мл 96%-ной водной серной кислоты. Через 1-1/2 час смесь нагревают до крмнатной температуры, перемешивают в течение еще 3 час и выливают при пере: мешивании и по каплям на, 3 2ОО г льда .я 300 мл воды. Фильтруют, остаток на ; фильтре промывают 6ООО мл воды и су:шат. Получают смесь 01 -циклопропил И -(4-нитрофенил)-.уксусной кислоты и о( -циклопропил С -(2-нитрофенил)-уксус- ной кислоты (2:1). Смесь из 50 г указанной смеси Oj ,-циклопропил- о -(4-нитрофенш1)-уксусной кислоты и СХ т-диклопропил- С( -(2-нитрофеннл)-уксусной кислоты, 5 г 10%ного палладия laa угле как катализатора и 550 мл 95%-ного водного этанола гидрируютпод атмосферным давлением до при ема 15 9ОО мл водорода. Фильтруют, фильтрат концентрируют и образовавшийся в холодной среде осадок отделяют и перекристалл изовывают из этанола. Получают чистую (Л -(4-аминофенш1)- о( -диклопропил-уксусную кислоту. , Смесь из 10 г 0 -(4-аминофенил)0( -циклопропилуксусной кислоты и 75 мл метанола обрабатывают при перемешивании и охлаждении на ледяной 0ане 75 мл насыщенного раствора хлоррводорода в метаноле. Через 30 мин смесь нагревают в те чение часа при 38 и перемешивают в течение 16 аас при комнатной температуре, затем ее охлаждают. При охлаждении и перемешивании прибавляют 100 .мл воды и 105 мл 2О%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, Полученный сложный метиловый эфир d --. -(4-аминофенил)- Of -циклопропил-уксусной кислоты плавится при 68-69 С. Пример 13, Смесь из 5 г сложного эт лового эфира 4-амино-фенилуксусной кисло ты, 3 г ангидрида янтарной кислоты, 0,5м триэтиламина и 100 мл толуола в течение 24 час кипятят с обратным холодильником и выпаривают под уменьшенным дарением. Остаток перекристаллизовывают избензола и получают сложный этиловый эфрр 4-( -диксо-пирролидино)-фенилуксусной кисло- ты, который плавится прц 118-120 С. Пример 14. Смесь из 11,9 г сложного :этилового эфира ( -(4-аминофенил)- jB -цикдопропил-пройионовой кислоты, 14,2 г цис-1,4-дихлор-2-бутена, 19 г карбоната натрия и 200 мл диметилформамида кипятят в течение 6 час при пе ремешивании с обратным холодильником. По охлаждении фильтруют, фильтргяг вынаривают под уменьшенным давлением и пере|кристаллизовивают из гексана. Получают сложный этиловый эфир j3 -циклопроп1 л- d г4-(3-пирролин-1-Ш1)-фенил-пропио;Новой кислоты, который плавится при 56,58°С. : Пример 15. Смесь из 0,5 г сложного этилового эфира 0( .-(Ьаминофенил); -изомасляной кислоты, 0,; г. ,4-диI хлор)-2-бутена. О;4 г х рбовдта йатрия и 2О мл димeтчлфop Ia 4Йд 1 :йпятят в тече ние 10 час с обратным холодильником, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат вы/паривают под умень1Е1енным давлением, остаток дистиллируют, причем кипящая при 98 /0,22 мм рт. ст. фракция представляет собой сложный этиловый эфир СЛ - Г4-(3-пирролин-1-ил)-фенил - изомасляной кислоты. Исходный материал можно получать сле, дующим образом. : Раствор 52 г Сложного этилового эфира - -нитро-фенилуксусной кислоты в i 350 мл смеси диметилформамида и толуола (1:1) обрабатывают при перемешивании и охлаждении 9,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. После 1-1/2 час перемешивания при комнатной температуре прикапывают Зр,5 г метил водила и перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Смесь осторожно :разбавляют водой, экстрагируют диэтил; эфиром и сушат, фильтруют и органический экстракт выпаривают. Остаток поглощает;ся 200 мл этанола и раствор заражают несколькимикристаллами исходного материала и оставляют стоять в холодной среде. ;.Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. 5О г остатка в 200 мл 95%-ного водного этанола гидри1руют в присутствии 0,4 г палладия на углё как катализатора до окончания приема водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Получают смесь сложного этилового эфира CS , г-( -Цйминофенщ)нлррпионовой : кислоты 9 WoBoro эфира d I-(4--аминофенйл).- изомасляной кислот, коi торый содержит приблизительно 2Q% пос1леднего. Смесь 4 г указанной смеси сложного этилового эфира (j -(4-амшюфенил)-пропионовой кислоты и сложного этилового эфира Cf - (4-аминофенил)-изомасляной кислоты, 1,1 г гидроокиси калия, 250 мл эта; нола и 5 мл воды кипятят в течение 11/2 час с обратшь1М холодильникрм, охлажfjafor, разбавляют водой и экстрагир)тот диэтилэфиром. Органический экстракт сушат и эьшаривают; остаток дистиллируют, причем кипящая при ЗО8-310 /76О мм рт. ст. фракция представляет собой сложный этиловый эфир 0( -(4-аминрфенил)-изомасляной кислоты. Пример 16. Смесь из 5 г сложного этилового эфира 4-аминрфенш1-уксусной кислоты, 3,4 ангидрида глутарной кис лоты, 0,5 мл триэтиламина и 100 мл. кси лола кипятят-в течение 16 час с обратны холодильником и выпаривают под уменьшен ным давлением. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилэфира ;и получают сложный этиловый эфир 4-(2,6 диоксопиперидино)-фенилуксусной кислоты, который плавится при 147-149 С. 1 Пример 17. Смесь из 10 г слож ного этилового эфира (X -{,4- минофенил -пропионовой кислоты и so мл бутиролак,тона в течение 24 час кипятятс обратны холодильником и выпаривают под уменьшен |ным давлением. Остаток поглощается ди1этилэфиром, раствор промывают 5%-ной .соляной кислотой, сушат и выпаривают, рс ;таток дистиллируют. I Кипящая при 180-185 /0,15 мм рт. ст. фракция представляет србой сложный этиловый эфир сЛ -.4-{2-оксопирролидино)-фенил -уксусной кислоты, который плавится при 42-44 С. Пример 18. Смесь из 9,8 г ангидрида малеиновой кислоты и 150 мл диэтилэфира прикапывают при перемешивании при комнатной температуре к раствору 17,9 г сложного этилового эфира 4-амино ф нилуксусной кислотыв 15О мл диэтилэфира. Через 1-1/2 час смесь охлаждают и фильтруют. Остаток перекристаллизовы- вают Из ацетона и получают сложный этиловый эфир 4- ( 3 -карбоксиакрилоиламино -фенилуксусной кислоты, с т. пл. 152-154 Соответствующий сложный этилрвый эфир о( - 4-( j9 -карбоксиакрилрил-амино)-фенилТ -пропионовой кислотЬ плавится по перекристаллизации из диэтилэфира при 128-13О и сложный этиловый эфир C§ -( -карбоксиакрилоиламино)-3-хлор-фенил -пропионовой кислоты по перекристаллизаций из смеси гексана и диэтилэфира при 86-88°С. Смесь из слоенного этилового эфира 4( jS -карбоксиакрилоиламино)-фенилуксус- ной кислоты, 50 мл ангидрида уксусной кифоты и 4 г ацетата натрия нагревают Jl4 на паровой бане в течение 45 мин и потом выливают на ледяной воде. Фильтруют и остаток на фильтре перекристаллизовывают из циклогексана. Полученный слож- ный эфир 4-(2,5-диoкco-3-пиppoлин-l-ил)-фeнилyкcycнoй кислоты плавится при 77-т 79. Сложный этиловый эфир Cj. - 4-2,5-д иоксо-3-пиррол ин-1 -ил) -фенил -пропионовой кислоты плавится по пере- кристаллизации из гексана при 87-89 С. При выборе надлежащих исходных веществ по описанному способу можно аналогичным образом получать 4-(4-гидрок- си-пиперидино)-фенилтиоуксусной кислоты (морфолид), который плавится по перекристаллизации из метанола при 17 О-17 2 . Экстракт сушат и выпаривают: и получают сложный этилрвый эфир (Л - (4-гидрок- си-пиперидино)-фенил -3-п пионовой кислоты. Пример 19. Смесь из 7 г сложjHoro этилового эфира 01 - 4-(4-гидроксипиперидино)-фенил) -пррпионовой кислоты, 1ОО мл метанола и 2О мл 45%-ногр водного раствора гидроокиси натрия нагревают на паровой бане в течение 2 час при перемешивании, затем ее выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток поглощают изопропанолом и раствор концентрируют, Получают натриевую соль (Л (4-гидрокси-пиперидино)-фенил -:4ропионовой кис;лоты, которая плавится при 27О-274 С, Пример 20. Обрабатывая концентрированный раствор 2,33 г (( -(4-пиперидинофенил)-пропионовой кислоты в эфире 0,45 г этиламяна, получают соответствующую аммониевую соль, которая плавится по перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира при 167-170 С. Таким же образом можно и получать аммониевые соли С( - (4-пиперидино-фенил)-пропионо- вой кислоты с этаноламином (0,61 г) { т. пл. 109-112 С по перекристаллисзации из смеси этанола и эфира); с 2-диме.тиламиноэтанолом (0,89 г , т.пл. 73-75 по перекристаллизации из смеси этанола И эфира); с н-гексиламином (1,О1 г, т. пл. 136-138 по перекристаллизации из уксусного эфира); с пирролидином (0,71 г, т. пл. 127-129 по перекристаллизации из уксусного эфира); с пиперидинрм (0,85 г, т. пл. 143-145° по перекристал- « лизации из уксусного эфира); с морфоли- ном (0,87 г, т. пл. 117-120 по пере, кристаллизации из уксусного эфир).
,15-. Предмет изобретения
Способ получения третйчньгх аминокислот обшей формулы
2 N-Ph-C-COOHI
Ro
R - водород.
алкил;
где
-водород, алкил, аиклоалкил;
-замешенная или незамещенная фениленгруппа;
-незамещенный иНи аамё- - . „ - - - - --
щенный оксо- окси- или алканоилоксигруппой алкилен или алкенилен, азаналЦ киленоксаалкилен или тиа алкилен, причем два юшихся гетероатома отде- лены друг от друга по крайней мере одним атомом углерода.
16
слож| ых фйров, ЕЛИ амидов, или тиоамидов, или ннтрелов, или их солей, 1о т л и ч а ю щ 3 и; с я тем, что соединение общей формулы
«1
мн
2,-Ph-C-COOH R,
где I , F , имеют указанные значения, .ч
или его сложный эфир, или амид, или ., тиоамид, или нитрил подвергают взаимодей ствиюс соединением общей формулы
где А имеет указанное значение;
ч и J сложноэтерифицированная
гидроксигруппа, например атом галоида, I или Ц к Ц вместе представляют атом кислорода,
с последующим выделением целевого 22 продукта в свободном виде или перёведе,нием его в соль известнь1м способом.
