Способ получения производных 6аминопенициллановой кислоты или их солей или эфиров Советский патент 1975 года по МПК C07D99/14 

Изобретение относится к об.пасти получения новых производных 6-аминоиенициллановой кислоты, которые могут иаптн применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известно число нроизводных 6-амиионеиициллановон кислоты, получаемых, например ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты различными ацилирующими агентами, например галогенаигндридом кислоты.

Однако способа получения производных 6аминопенициллановоп кис.тоты, имеюп их заместитель в ноложеггии 6 до си.х иор не было известно, хотя эти соединения имеют ценную антибиотическую активиость.

Предлагаемый способ Г10.тучения производных 6-аминоненнциллаповои кислоты обнд,ей

формул ; I

KI g ,

S. /CHj

Н, Y ЙН.

,

соон

где RI - алки,, алкоксил, арилокси-, аралкокСИ-, а,илокси-, нитрогруппа, оксигруппа, в которых алкил и, везде содержит до 5 атомов углерода, или их или их эфиров, закл 0чается в том, что эфир дназопеници, ланово1 кислоты общей формулы II

V 2jT jhCH3 .1-tlч.

-и-ч

COOK 2

о

где R2 - сьлкил, например метил, грет, бутил, галопдалкнл таког, Kaiv трихлорэти.т, а.чкенил такой, как аллнл, такой, как пропаргил, аралкн.т, иапример /z-метоксибензил, о-нитробензил, мета.члоорганическая группа такая, как триметилсилильпая илн трибутилстаинильиая, феиаци-л, 1ричем количество атомов углерода в любой алкильной или а, грунпе не превыитает 1яти, тодвергают взаимодействию с галоидазидом, пред 0чтительно в прис} гствии азида третичного амина. Получаемый ри этом эфир 6-галоид-6азидопенициллановой кислоты оботей формулы 111

1 /

.CHs

з-|-ГХ СН, J-N-k

СООЕ,

где R2 имеет указанные з ачеиня, X-атом -алоге 1а, подверга от взаимодействию с соот30ветствующим спиртом нли его металлической

солью и получают эфир 6- Ri -6-азидопеницилл а повои кислоты обшей формулы IV

,

.СНз

чгСб СНз

о COORg

где Rb R2 имеют указанные значения, который выделяют или гидролизуют или обрабатывают фермеитами для удаления ацильиой группы для получеиия 6-оксисоедииения, или восстанавливают, ыаиример каталитическим гидрированием, и в полученном при этом 6-Ri-6аминопенициллановом эфире ободей формулы V

Л;

„.N-fVV Д-С™

COOK о

где RI и R2 имеют указанные значения, нри иеобходимости отщепляют защитную эфирную группу известными приемами, например гид|)огеполизом или гидролизом.

Стадия получения галоидазидного соедппеиия II проводится при реакции диазосоединения с галоидазидом при темп ературе от О до . Реакппю рекомендуется проводить в подходящем органическом растворителе, который ипертеи по отношению к реагентам. Различные растворители, в которых водород не активен, такие как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, Диэтиловый эфир и подобные им И.ЛИ смеси таких растворителей, являются хорошей средой для проведения реакции. Лучше реакцию проводить в присутствии второго азида, такого как азид лития или четвертичного амлюнийазида, например триэти, аммоиийазида, так как при этих условиях устраняется образование нежелательного 6-дибромсоединения. Галоидазид иснользуется с небольшим избытком. Количество второго азида не нормируется, но обычно иснользуют избыток, для того чтобы получить максимальный выход требуемого галопдазидосоединенпя при оптимальных условиях. После окончания образования галоидазидосоединения продукт извлекается и может быть очищеп, нап зимер хроматографически.

Следующая стадия процесса, заключающаяся в замещении галоида, проводится при реакции галоидазида с веществом, имеющим группу, способную замещать атом галоида. Эта реакция проводится предпочтительно в присутствии подходящих инертных растворителей, таких как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, ДИЭТИЛОВЫЙ эфир, петролейный эфир и подобные им; к тому же желательно избегать использования любых растворителей, содержащих активный водород. В связи со специфическими особепностя.ми предлагаемого способа, замещающи.м нуклеофильным агентом является спирт, например низший алканол, такой как метанол, этанол, ариловый спирт, такой как фенол, или аралкильный спирт, такой как бензилювый спирт, замещеиные спирты, такие -как, например, замещенный низший алкиловый спирт - 2-метоксиэтанол, гли-кольамид, эфир гликолевой кислоты и подобные,

которые приводят к вытеснению галоида и введению низшей алкокси, например метоксиили этоксигруппы, арилокси, такой как феноксигруппы, аралкокси, такой как бензоилоксигруппы, замещеиной низшей алкокси, такой

как 2-метоксиэтоксигруппы, карбонилметокси, 2-брамэток€и, или этерИ|фии)Ирова1Н1НОго карбонилметоксизаместителя соответственно. Реакцию рекомендуется проводить в присутствии подходящего акцептора кислоты, такого как

щелочь, или предпочтительно третичный амин, например пиридин. Когда проводят реакцию с солью органической кислоты, желательно с солью тяжелого .металла, такой как соль серебра, то получаются соответствующие алкоксисоединения. Например, реакция галоидазида с ацетатом серебра, бензоатом серебра, трет, бутилацетатом серебра, фенилацетатом серебра дает соответствующие полупродукты; 6-ацетокси, 6-беизоилокси-, 6-трет. бутилацетокси, 6-фенилацетокси. Ацильная группа этих различных ацилоксисоединений может быть затем расщеплена с помощью ферментов {эстеразы) или контролируемого гидролиза для получения соответствующих 6-оксисоединений.

Кро.ме того, ири получении 6-ацилоксисоедине1П1Й реакцию можно проводить при использовании солей соответствующей кислоты, и в присутствии солей тяжелых металлов, таких как окись серебра или тетрафторборат серебра.

На следующей стадии описанного процесса 6-азидо-6-1 1-соединение IV восстанавливают для получения соответствующего 6-амино-бКгсоединсния V. Желательно проводить восстановление азидогруппы в аминогруппу носредствбм каталитического гидрирования, используя в качестве катализатора благородные металлы, например платину, палладий или их окиси. Эти процессы проводятся по

обычным, при.иепяемым в данной области методикам.

Получающийся эфир может быть затем превращен в соответствующую кислоту обычпыми методами.

Например, такую аралкильную группу, как бензильная (в эфире), удаляют нри восстановлении, силильную (в эфире) удаляют гидролизом до образования свободной кислоты

или ее солп. В качестве других эфиров, которые легко расщепляются до образования свободной кислоты, могут быть использованы, например трихлорэтиловый эфир, д-метоксибензиловый, о-нитробензиловый, фенациловый, трет, бутиловый эфир.

- П |) и м е р 1. Стадия А. Бензил-б-диазопеници.плаи. . Соль беизнл-б-аМ мюпенпииллата и 0,5 г л-толуолсульфокислоты добавляют к смеси 50 .М.1 метнлеихлорида, 50 см льда и 1,5 г iinTpiria натрия и тщательно перемешивают. К ио.чучсииои смеси добавляют в три приема 0.2 г //-толуолсульфокислоты (каждый раз че-1)е:1 5 мин) и при охлаждении смеси до 10° С снова иеремепшвают иосредством встрялипаиия в течепие 20 мии. Полученный желтый раст1Ю|) метилеихлорида бензил-6-диазоиеинциллата отделяют, сушат над сульфатом )ня при О -10° С, отфильтровывают и BbicyineiMibiii раствор пыиарлвают при комиатiioii темиературе до 5 м.ч.

Стадия Б. Беизи,1-6р-азидо-6-бромиеници.1Л (.

К раствору 2,0 г бензил-6-диазопенициллата в 20 M.i метилеихлорида добавляют 20 мл пигрометаиа, а затем раствор 20 мл триэтиламмонийазида. Полученную реакционную с.месь охлаждают до 5° С и к этому охлажденному pacTBO|jy добавляют порциями раствор бромистого азида (всего 20 мл) каждый раз через 15 сек. К полученной охлажденной реакционно смеси добавляют 50 мл 10 н. раствора тиосульфата натрия при ннтенсивпом перемешивании. После этого смесь перемешивают еще 2 мин. Раство) показывает отрицательную реакцию иа реактивион крахмальной бумаге. Затем к раствору добавляют бикарбонат натрия и смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение СОо. Органический c.ioii отделяют, а водный слой несколько раз экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Объединенную органическую фазу про.мывают насьиценным раствором бикарбоната натрия до тех иор, пока не прекратится выделение СОо. Зател ее высушивают над су.чьфатом магния п выпаривают досуха, до получения 1,3 г бензил-6р-азидо-6-бромненициллата. П)одукт очищают на 2,5 г силикагеля, помещая абсорбент в верхнюю часть колонны, занолпениую 50 i си;1икагеля в смеси с разными гексапа и бензола. Ко,гюнку н)оявля от теми же самыми растворителями, собирая 200 мл фракции элюата. Раствор бензнл-6р-азидо-6-бромиеницилланата (0,550 г) извлекали из фракций 5--10. Этот нродукт имеет Rf 0,6 (СНСЬ).

ИК-спектр: 4,69 мкм (азидо), 5,53 мкм (рлактамная структура), 5,71 мкм (эфир).

ЯМР: 2,62т (S), (фенил); 4,7т (S), (5Н); 4,79т (S), (СНгСбНз); 5,47т (S), (ЗН); 8,41т (S), 8,63т (S). гем-СН }. (S означает синглет).

Раствор триэтиламмоиийазида готовят следующим образом: 3,0 г азида натрия растворяют в 10 мл воды, охлаждают этот раствор до О-10° С, добавляют 20 мл метиленхлорида и затем по каилям, при быстром перемешивании добавляют 3,0 мл коицентрироваиной серной кислоты, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 5,0 мл метилеихлорида, затем объединяют водные слои и сушат над х.юристым кальцием; к высушенному pacTBO|iy добавляют триэтиламин до тех пор, нока рН не станет равным 7.

Бро-мазид готовят следующим образо.м.

Охлаждают смесь 5,3 г азида натрия и. 16,0 мл метнленхлорида до 5° С. К охлам деи ой смеси добавляют 1,28 г брома, после чего добавляют 4,0 мл концентрирова ной со.пяаой КИСЛОТ.. к закрытую смесь перемешивают при О-10° С 3 ч. Органический слон отделяют от пастообразного неорганического слоя. Неорганический слой промывают 4 мл метиленхлорнда, а органические объединенные фазы дают 20 мл раствора.

Стадия В. Бензнл-бр-азндо-6-метоксипенициллат.

К раствору 0,55 г бензил-6р-азидо-6-бромиеницилланата в 50 мл метанола добавляют 0,334 г тетрафторбората серебра, помещают в закрытый сосуд и иеремешивают при комнаттой темнературе 2,5 ч. Затем метанол отгоняют н)н нонижениом давлении, к остатку прибавляют 30 мл метиленхлорида, фильтруют через кизельгур и промывают небольшим количеством метиленхлорида. Фильтрат и промывиую жидкость соединяют и промывают 5%-ным раствором бикарбоната .натрия, а затем рассолом, высушивают и выпаривают и получают 0,464 г сырого продукта бензил-бразидо-6-метоксиненициллатаата. Этот продукт хроматог|)афически очищают на 15 г снликагеля и проявляют 70%-ной смесью гексан-бензол. Элюат собирают во фракции но 50 мл, и фракции 12-26 вынаривают для получения 6,6-дибром11еницилланата. Затем колонку промывают 70%-иым раствором бензола в гексане, фракции 28-39 выпаривают и получают 0,325 г беизил-6р-азндо-б- метокоипбпнциллата. Этот нродукт имеет 0,435 (СНС1з).

РЩ-спектр: 4,70 мкм (азидо); 5,58 мкм () и 5,71 мкм (эфир).

ЯМР:вСОС1з: 2,62т (S), (фенил); 4,60т (S) (5Н). 4,78т (S), (СЬЬСбНй); 5,47т (S). (ЗН); 6,35т (S) (ОСНз); и 8,4т (S) п 8,58т (S) (гем - СНз).

П р и м е р 2. Стадия А. Бензил-б-метокси6-а.мино11еии1.иллат.

К раствору 0,045 г бензил-6-азидо-6-метокснпеиицнллапата в 8,0 мл этилацетата добавляют 0,045 г 10%-ного палладия, нанесенного па древесный уголь. Смесь восстанавливают водородом прп атмосферном давлении 20 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а фил1л-рат испаряют досуха для получения неочищенного нродукта бензил-6-метоксн-6-аминоиениниллата. Тонкослойная хроматография показывает одну основную каплю, Rf 0,52 (2% метанола, хлороформ, силикагелевые пласти1п 1). Капля дает положительный нингидринный тест. Когда этот продукт очищают с номощью тонкослойной хроматографии, то в инфракрасных спектрах поглощения он показывал р -лактам и эфир (карбонил) при 5,59

мкм и 5,7 мкм, соответственно, и NH при 2,90 .мкм. Никакого функционального проявления азида не наблюдалось. Тем же самым способом можио получить дибензил-6-амино-6карбоксипенициллат и 6-амино-6-метилпени.циллановую кислоту.

Пример 3. 6-а-азидо-6-бромпенициллаповая кис,-1ота.

Стадия А. N, О-бистриметилсилил-6-а.минопепиинллат.

Суспензию 0,433 г б-аминоненпциллановой кислоты (0,002 моля) в 8 мл хлороформа и 2 мл гексаметилдисилазана нагревают до кипения с обратным холодильником 24 ч, предохраняя от влаги. Хлороформ и избыток гексаметнлендисилазана отгоняют при нопиженном давлепип; по.тучается вязкий маслянистый желтого цвета остаток весом 665 мг.

ИК- н ЯМР-спектры соответствуют структуре Ы,О-бистр.иметилсилил-6-ами1Нопеницилланата.

Стадия В. Триметилсилил-6-диазопепициллат.

Раствор 0,53 г Ы,О-бйстримеТИлсилил-6аминопепицилланата в 5 мл хлороформа и 8 капель трифторуксусной кислоты перемешивают па ледяной бане и добавляют 0,3 мл изоамида нитрита. Спустя 1 ч снимают инфракрасные спектры поглощения и определяют присутствие сильпой 1толось при 4,78 мкм, поназывающей присутствие диазогруппы. Раствор иснользуют непосредственно для следующей стадии.

Стадия С. 6-а-азидо-6-бромненнциллановая кислота.

Хлороформный раствор триметплсилиЛ-бдиазоненицнллапата разбавляют 8 мл холодного нитрометана. Растворы триэтиламмонийхлорида (5 мл) и бромазида (5 мл) в мети.ленхлориде (оба берут в избытке от требуемых количеств) добавляют в соответствуюн ей последовате.чьностп. Пропускают газообразный азот. Спустя 5 мин к смеси добавляют И) мл 0,1 н. раствора тиосульфата натрия. Чтобы довести рП раствора до 3 и слои разделить, добавляют 5 капель 3 н. соляной кислоты. Водный слой экстрагируют песко.лько раз хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты один раз промывают водой, высушивают, фильтруют, унарввают и получают 0,104 г 6-а-азидо-6-бромпепици,-1ла11овую кислоту. Иифракрасные снектры поглощения (в растворе СНС1з) показывают присутствие полос при 4,7 мкм (азидо), при 5,6 мкм ((З-лактамная структура) и при 5,77 мкм (карбоксикислота).

Пример 5. Стадия А. Бепзн.1-6-азпдо-6этоксипенициллат.

Смесь 1,542 г бензил-6-азидо-6-бромпенициллапата и 0,743 г фторбората серебра в 150 мл абсолютиого этапола перемешивают прп комиатпой температуре без доступа влаги и света 3,5 ч. Этапо.т отгоняют под вакуумом, к остатку приливают метилепхлорид ii фильтруют. Фильтрат промывают раствором

бикарбоната натрия п раствором хлористого патрпя, сушат над безводным сульфатом маг)1ия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля. Элюированием смесью бензола с гексаиом получают 657 мг бензил-6азидо-6-этоксиненицилланат, который выкристаллизовывается при стоянии.

а 0+157° (1% в СНзОН)

ЯМР: т 8,67 (триплет) ОСНгСНз; 8,42 и 8,6 гел-диметил; 6,1 (квартет) ОСНаСНз, 5,48 (S) СзН; 4,8 (S) 4,6 (S) СзН; 2,62.

Найдено, %: С 54,15; Н 5,54; N 15,03.

Вычислено, %: С 54,23; Н 5,36; N 14.88. Предмет изобретения

Способ получения производных 6-амипопеницпл.лановой кислоты общей формулы

где RJ- алкил, алкоксил, арилокси-, аралкокСИ-, нитрогруппа, оксигрунна, в которых алкил и а«ил везде имеют до 5 атомов углерода; или их солей или эфиров, отличающийся тем, что эфир диазопенициллановой кислоты общей формулы

СНз

СИз

Т

СООН.

где R2-алкил, галоидалкил, аллил, аралкил, алкинил, металлоорганическая группа, фенапил, причем везде алкил и анил содержат не более 5 ато1мов угле-рода. подвергают взаимодействию с галоидазидом; полученный при этом эфир 6-галоид-6-азидопенициллано й кислоты общей формулы

хгс

-И

0 COOR,

где R2 имеет указанные значения, а X - атом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим сни,ртом или его металлической солью и получают эфир 6-Н1-6-азидопенициллановой кислоты общей формулы

СНз

СНз fnORr,

где RI, R2 имеют указанные значения, который выделяют или гидролнзуют или обрабатывают ферментами для удаления ацильной группы и получения 6-оксисоединения, или восстанавливают, nanpHiMep каталитическим гидрировапием, и иолученный при этом 6-Ri-6.амииопенициллаиовьш эфир общей формулы 1 g (fj 4VV 2 I тСл Л--С о dooKg где Ri, R2 имеют указанные значения, выде.1ЯЮТ или отщепляют защитную эфирную группу известными приемами, например гидрогеполизом или гидролизом.