Способ получения производных -фенилжирной кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07C51/00 C07C63/52 

1

Изобретение относится к способу получеиия новых производных а-фенилжирных кислот, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веш,еств.

На основе известной реакции алкилирова ния согласно изобретению получают новые производные фенилжирной кислоты общей формулы I

. ,|

B-Ph-C-X I

I

Щ

где R - циклоалкениловый радикал, содержащий 4-8 (преимущественно 5-7) углеродных атомов, причем радикал может быть незамещенным или замен енным алкил-, алкоксиили оксигруппой;

ph - п-фениленовый остаток, который может быть незамещенным или замещенным в свободных положениях алкилом (Ci-Се), алкоксилом, галоидом, трифторметильной-, ОКСИ-, амино- или нитрогруппой;

RI и Ra - водород или алкил, или алкенил, причем в углеводородных радикалах содержимся не более 6 углеродных атомов;

k - СООН, CORs;

Rs - алкоксил, циклоалкоксил, аралкоксил или замещенная или незамещенная аминогруппа, причем в ней в качестве заместителей могут быть алкильные остатки с Ci-Cg, алкильные остатки, содержащие гетероатом кислорода, азота или 1серы, а также замещенные 0-КСИ-, а.мино-/мер1ка1птогр -п пой или талогеноМ алкильные остатки.

Способ заключается в том, что соединения формулы II

R-Ph-CH -X,II

где R, Ph, X имеют выщеуказанные значения,

по известной реакции в виде а-металлической соли подвергают взаимодействию с реакционноспособным эфиром соответствующего спирта RipH или RaOH, или RiOH(R2OH) и сильной органической или минеральной, преимущественно галогенводородной кислотами, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Согласно изобретению один или оба а-водородных атома можно заместить на соответствующий радикал и получают соединения, отвечающие общей формуле I.

Полученные соединения можно известными способами превратить в соответствующие производные путем введения заместителей, их модификации или отщепления и(или) разделить полученные смеси изомеров (рацематные смеси) па чистые рацематы и (или) рацематы разделить на оитические антиподы. Полученные соединения можно преврапить в их соли или свободиые соединения.

Так, например, модификацией остатка X в получеппом соединении можно из соответствующих сложных эфиров или амидов путем кислотного или основного гидролиза получать свободные кислоты. Из свободных кислот или их эфиров иутем аммонолиза получать соответствующие амиды; этерифицировать свободиые карбоксильные группы или получать на основе свободных кислот их ангидриды или галогеиангидриды, алкоголизом или аммонолизом которых можно также получать сложные эфиры и амиды вышеуказанной структуры.

В зависимости от строения исходных реагентов иолучаемые соединения могут представлять собой оптические антиподы, рацематы или изомериые смеси (например, рацематные смеси).

Смеси изомеров (рацематов) можно известными способами, например хроматографией или дробпой кристаллизацией, разделить на стереоизомериые (диастереоизомерные) чистые изомеры, которые перекристаллизацией из оптически активиого растворителя или иными известными способами можно разделить на диастереоизомеры, а они, в свою очередь, могут быть разделены на оптические аитиподы.

Предложенный сиособ преднолагает также использование в качестве исходных иродуктов промежуточных соединений или их солей, образующихся в процессе получения целевых веществ по выщеописанному способу.

Пример 1. К раствору амида иатрия (из 1,7 г иатрия, 200 мл аммиака и 0,05 г ионагидрата нитрата железа) при охлаждении прибавляют раствор 12,2 г этилового эфира п-(Циклогексеш-1л)-фенилуксусной кислоты в 200 мл абсолютного эфира и перемешивают массу в течение получаса. Затем прибавляют но каплям раствор 7,1 г метилйодида в 40 мл абсолютного эфира и оставляют на 1,5 часа. После добавления 3,9 г хлористого аммония упаривают аммиак, остаток растворяют в хлористом метилеие, промывают водой, сущат сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Перегонкой в высоком вакууме получают этиловый эфир (1-циклогексенил)-фенил -нропионовой кислоты; т. кип. 140-145°С (0,05 мм рт. ст.).

.налогично получают метиловый эфир.

Пример 2. К раствору 15 г этилового эфира (1-циклогексенил)-фенил -пропиоповой кислоты в 200 мл этаиола прибавляют 20 мл 4 н. раствора едкого натра и нагревают в течение 2 час при 60°С. После отгонки этанола в вакууме прибавляют к остатку 100мл воды, прозрачный водный раствор подкисляют

2 и. соляной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, сущат экстракт сульфатом иатрия и отгоняют хлористый метилен. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейиого эфира и получают (1-циклогексенил)-фенил -проиионовую кислоту в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 106-108°С.

Натриевую соль получают растворением ки-, слоты в рассчитанном количестве этаиольного раствора едкого натра и выпаривают в вакууме. Точка разложения 248-250°С.

Пример 3. К раствору 24,4 г метилового эфира (1-циклогексенил) -фенил -проиионовой кислоты в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 14 г метиламина, и смесь нагревают в автоклаве в течение 30 час при 140°С. По окончании реакции массу выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и экстрагируют 100 мл соляной кислоты. Органическую фазу промывают до иейтральиой реакции водой, сущат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Г1олучают в остатке метиламид ( 1-циклогексенил)-фенил -иропиоиовой кислоты; т. пл. 118-120°С (из водиого метанола).

Пример 4. К раствору 4,7 г гидроксиламингидрохлорида в 50 мл абсолютного метаиола прибавляют раствор 2,3 г натрия в 50 мл абсолютного метанола, охлаждают до 0°С и отфильтровывают выделившийся хлорид иатрия. К фильтрату добавляют 8,13 г метилового эфира а- п- (1-циклогексенил) -фенил -пропионовой кислоты и оставляют стоять на 16 час. Затем массу выпаривают в вакууме, растворяют твердый остаток в 1000 мл воды, прибавляют 2 н. соляиую кислоту до кислой реакции и экстрагируют эфиром. Высущеииый над сульфатом натрия и выпаренный в вакууме эфирный экстракт дает твердый остаток, из которого после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира получают (1-циклогексенил)-фенил - пропионгидроксамовую кислоту в виде белого кристаллического вещества; т. пл. 145-146°С.

Пример 5. К раствору амида натрия (из 1,53 г натрия, 200 мл жидкого аммиака и 0,05 г нонагидрата нитрата железа) прибавляют по каплям раствор 14,64 г метилового эфира а- п- (1-циклогексенил) -фенил -пропиоиовой кислоты в 20 мл эфира и перемешивают еще в течение получаса. После этого прибавляют по каплям раствор 8,52 г метилйодида в 50 мл простого эфира и оставляют стоять в течение 1,5 час. По окончании выдержки добавляют 3,5 г хлорида аммония, упаривают аммиак, остаток растворяют в метилеихлориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме метиленхлорид. Из остатка перегонкой в высоком вакууме получают метиловый эфир ( 1-циклогексенил)-фенил -изомасляной кислоты; т. кип. 150-155°С (0,05 мм рт. ст.).

Пример 6. К раствору 11 г метилового эфира а- п- (1-циклогексенил) -фенил -изомасляной кислоты в 100 мл этанола прибавляют

20 мл Юн. раствора едкого натра и нагревают в течение 2 час при 60-70°С. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в воде, промывают простым эфиром и водную щелочную фазу подкисляют 2 н. соляной кислотой до кислой реакции. Экстрагируют простым эфиром, эфирные экстракты промывают водой, высушивают их над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из лигроина получают (1-циклогексепил)фенил -изомасляную кислоту в виде белых кристаллов; т. пл. 142-144°С.

Пример 7. К раствору 21,2 г 1,2-о-изопропилиденглицерина в 70 мл абсолютного пиридина прибавляют при 5°С при перемешивании по каплям раствор 40 г хлорида (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 30 мл абсолютного бензола и оставляют в течение 16 час стоять при комнатной температуре.

Растворитель удаляют в ротационном испарителе, к остатку прибавляют лед, экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают три раза но 100 мл 2н. соляной кислоты, два раза по 100 мл воды и один раз 1000 мл насышенного раствора бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия, выпаривания в вакууме и дистилляции в высоком вакууме получают 1,2-о-изопропилиден-3-глицериновый эфир (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в виде масла; т. кип. 170-175°С (0,01 мм рт. ст.).Используемый в качестве исходного материала хлорид (1-циклогексенил)-фенил пропионовой кислоты можно получить следуюшим образом.

В раствор 17 г (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола добавляют 8 мл тионилхлорида и нагревают 1 час при 80-90°С. Затем массу выпаривают в вакууме, остаток трижды растворяют в абсолютном бензоле (3X50 мл) и каждый раз выпаривают в вакууме. В заключение в остатке получают хлорангидрид (1-циклогексенил)-фенил - пропионовой кислоты, который можно непосредственно использовать для получения вышеописанного сложного эфира.

Пример 8. Раствор 28 г 1,2-о-изопронилиден-3-глицеринового эфира (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 1500мл 60%-ной уксусной кислоты нагревают в течение 1 час до 60°С. Затем выпаривают в вакууме па ротационном испарителе, прибавляют лед, доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Промытые водой и высушенные над сульфатом натрия эфирные экстракты выпаривают в вакууме. При дистилляции в высоком вакууме получают 1-глицериновый эфир (1-циклогексенил)фенил -пропионовой кислоты в виде вязкого масла с т. кип. 150°С (0,04 мм рт. ст.), который затвердевает при стоянии в твердый продукт с т. пл. 50-52°С.

Пример 9. К раствору 10 г метилового эфира а- п- (1 -циклогексенил) -фенил -пропионовой кислоты в 50 мл метапола прибавляют 20 мл гидразингидрата и оставляют стоять в

течение 16 час при комнатной температуре. После выпаривания до половины объема начинается кристаллнзация. Затем смесь охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают их из смеси хлористый метиленпетролейный эфир, получая гидр азид (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в виде белых кристаллов; т. пл. 127-128°С. Пример 10. В теплый раствор 3 г натриевой соли (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 50 мл этанола и 20 мл диметилформамида добавляют 3 г Р-ДИЭТИЛаминоэтилхлорида и оставляют стоять 3 час. Затем массу выпаривают в вакууме, остаток

доводят до шелочпой реакции аммиаком п экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт растворяют в небольшом количестве этанола и осаждают хлористым водородом гидрохлорид р-диэтиламиноэтилового эфира (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 133-134°С.

Пример 11. В раствор 6 г |3-диметнламиноэтиламина в 40 мл толуола при перемешивании по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 6 г хлорапгидрида .-(1циклогексенил) -фенил -пропионовой кислоты в 10 мл толуола. Затем еще перемещивают 2 час, экстрагируют 2 н. соляной кислотой, промывают солянокислый водный раствор

этилацетатом и 4 н. раствором едкого натра доводят до щелочной реакции. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилепа и петролейного эфира и получают амид Ы-(р-диметиламнноэтил) - (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 77-78°С. Гидрохлорид плавится при 123-126°С.

Пример 12. В раствор 7 г хлорангидрида ((1-циклогексеннл)-фенил - пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола при перемешивании и комнатной температуре пропускают до насыщения аммиак. Затем массу выпаривают досуха, добавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Твердый остаток из выпаренного экстракта перекристаллизовывают из смеси этилацетата и

петролейного эфира и получают амид а- п-{ циклогексенил) -фенил -пропионовой кислоты

в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 155-

157°С.

Пример 13. В горячий раствор 50 г

(1-циклогексенил)-фенил - пропионовой кислоты в 1850 мл этанола добавляют горячий раствор 63,9 г цинхонидина в 1850 мл этанола. Затем медленно охлаждают и после 16 час выдержки отфильтровывают выпавшие

кристаллы цинхонидиновой соли, обогашеи