бутила и вводят эквивалентное количество реагента общей формулы III
RI - Q
где RI - имеет указанные выше значения; Q - водород или катион трет, амина.
Термин «низший алкил означает цепь с I-6 атомами углерода. Когда в заместителе содержится более одной алкильной группы, то эти группы могут быть одинаковыми или разными. Термин «низший алканоил означает алканоил с I-6 атомами углерода.
Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например хлористом метилепе, тетрагидрофуране и т. п., в инертной атмосфере, например в азоте, при использовании эквивалентного количества литийорганического соединения или трет, бутиллития и I-3 эквивалентов гипохлорита трет, бутила. После добавления гипохлорита трет, бутила реарционную смесь обычно выдерживают в спокойном состоянии в течение 1-5 мин, в результате чего температура реакционной смеси повышается до -20 или -10°С. Во время выдержки в реакционной смеси образуется трет, бутилат лития, который реагирует с активированным промежуточным соединением в реакционной смеси и образует новое соединение, имеюп1,ее формулу IV
Ti-CH-C- -T-f,)
X О о соом
где R, X, М , Z имеют ранее указанные значения.
Хотя в реакционной смеси образуется достаточное для реакции количество трет, бутилата лития, однако установлено, что выход увеличивается при добавлении к реакционной смеси еще одного эквивалента этого бутилата и нагревания смеси до более высокой температуры.
При достижении температуры реакционной смеси -20 или -10°С (предварительпо в пределах от -17 до 15°С) добавляют реагент R.-Q. Выбор реагента зависит от желаемой групны в положении 7 (или 6) цефалоспорина яли пенициллина.
. Когда желательна метоксильная группа, применяют метанол, воду применяют для получения формилокси-заместителя, цианистый водород для получения цианогруппы в качестве заместителя. Низшую алкокси- или низшую алканоилоксигруппу можно нолучить, применяя в качестве реагентов низший спирт жирного ряда или низшие жирные кислоты.
К другим пригодным реагентам относятся азотистоводородная кислота для образования азидогруппы, сероводород для получения меркаптогруппы, галоидоводородная кислота, например хлористый водород, фтористый водород, или бромистый водород, для получения группы хлора, фтора или брома, или такой низший алкилмеркаптан, как метилмеркапган, для получения низшей алкилтно- и особенно метилтиогруппы.
Кроме применения реагентов в качестве свободных кислот, их можно использовать в
качестве анионов в солях третичного амина. К нригодным катионам третичного амина относятся тринизший алкиламмоний, например триэтила.ммоний, и пиридиний. Типичными примерами пригодных солей являются муравьинокислый триэтиламмоний, сульфид пиридиния, хлористый триэтиламмоний и т. п. Соли третичного амина легко можно приготовить и применить по описанной ниже реакции.
Выбранные реагенты применяют обычно примерно в эквивалентном количестве. Реакцию проводят при перемешивании, если это желательно, в течение 5-60 мин при окружающей температуре. Затем реакционную
смесь быстро охлаждают при добавлении в качестве растворителя бензола, содержащего небольшое количество уксусной кислоты. Затем раствор промывают и обрабатывают известными способами для выделения целевого
продукта 1.
Указанные исходные соединения получают при ацилировании желаемого цефалоспорина или пенициллина, и.меющего свободную аминогруппу в положении 7 или 6. В качестве ацилирующего реагента применяют галоидангидрид пли ангидрид замещенной уксусной кислоты. Наиболее пригоден хлорангидрид замещенной уксусной кислоты, имеющей формулу V.
Н О
I II
R-C-C-C1
I
Соединение, содержащее свободную амино.группу и ацилирую-щий реагент, смешивают примерно в эквимолекулярных количествах в инертном растворителе. Реакция п,ротекает спонтанно и быстро и заканчивается в течение нескольких часов.
По предлагаемому способу можно также
получать аналогичные Д -цефалоспориновые
соединения, а также соединения формулы I,
в которых атом серы находится в виде сульфоксида.
Исходные продукты, применяемые для получения соединения формулы I, можно нолучить следующим способом.
З-Оксиметил-7-аминодецефалоспорановая кислота
З-Оксиметил-7-аминодецефалоопорановую кислоту получают в форме лактона np« кислотном гидролизе цефалоснорина С известным способом.
2-Пиридинийметил-7-аминодецефалоспорановая кислота
Это соединение получают при обработке цефалоспорина С пиридином с последующим кислотным гидролизом.
2-Метил-7-аминодецефалоспорановая кислота
Это соединение получают из цефалоспорииа С при каталитическом восстановлении и последующим гидролитическом удаленна 5-аминадИПоильной боковой цени.
З-Хлорметил-7 - амииодецефалоспорановая кислота
Это соединение получают из 3-метилнроизводного при реакции с газообразным хлором. Бромметил- или йодметилпроизводные можно нолучить из 3-оксиметилпроизводного при реакциц с трибромндом плн трнйодндом фосфора соответственно.
З-Карбамоилоксиметил-7 - аминодецефалоспорановая кислота
7-Ами1юцефал.оснорановую кислоту обрабатывают 5-бутОКСикарбонилазидом до образования 7 |3-(трет. бутоксикарбонил) производного известными способами. Затем это нройзводное контактирует с цитрусовой эстеразой в водном фосфатном буфере при рН 6,5-7 в течение 15 л-шн и из реакционной :меси выделяют 3-оксиметил-7-р-(т/7ег. бутоксикарбонил) -а.минодецефалоспорановую кислоту.
К 0,2 г 3-оксиметил-7-р-(г/5ег. бутоксикарбонил) -аминодецефалоснорановой кислоты, суспендированной в 5 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляют 0,15 мл изоцианата хло.рсульфонила. Реакционную смесь перемешивают в течение 70 мин и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток переносят в 10 мл этилацетата и 10 мл 0,1 н. фосфатного буфера. рН Водного слоя доводят примерно до 1,6 и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем рН доводят до 8 водным раствором трикалийфосфата и отделяют водную фазу.
Органическую фазу еще раз экстрагируют 10 МЛ фосфатного буфера при рН 8. рН Объединенной водной фазы доводят до 2,1 соляной кислотой и дважды экстрагируют этилац татом. Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении до получения 0,055 г остатка. Этот остаток промывают эфиром и получают З-карбамоилоксиметил-7 |3-(грет. бутоксикарбонил) - аминодецефалоснорановую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета.
0,5 г 3-карбамоилоксиметил-7-р-(трег. бутоксикарбонил) -аминодецефалоспориновой кислоты в 3,5 мл анизола смешивают с 2 мл трифторуксусной кислоты при 0°С в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь выпаривают при понижеином давлении и получают З-карбомоилоксиметил-7 - аминодецефалоспорановую кислоту, которую очищают путем кристаллизации из этилацетата.
Триметилсилил - 3 - карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспоранат
Смесь 0,5 мг 2-карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспорановой кислоты, 2 лы гексаметилдисилазана и 8 мл хлороформа перемешивают в течение 10--12 ч при температуре кипения с обратным холодильником, защитив от воздействия влаги. Затем удаляют при понил енном давлении растворитель и избыток гексаметилдиеилазаиа и получают остаток, состоящий из триметилсилил-3-карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспораната.
Бензгидрил-7- (2-тиенилацетамид) -3-карбамоилоксиметилдецефалоспоранат
А. Беизгидриловый эфир 7-амино-З-карбамоилоксиметилдецефалоспорановой кислоты.
272 мг 7-амино-З-карбамоилоксиметилдецефалоспорановой кислоты в 7 мл диоксана смешивают в течение 5 мин при 25°С с 170мг
моногидрата наратолуолсульфокислоты. Затем к смеси добавляют 2 мл метанола, растворители удаляют в вакууме, дважды добавляют диоксан и выпаривают в вакууме. Затем добавляют 8 м.л диоксана и 290 мг дифенилдиазометана. После прекращения выделения азота растворитель отгоняют в вакууме и остаток смешивают с 10 мл хлористого метилена и 10 мл воды, содержащей К2НРО4 в количестве, достаточном для достижения рП 8.
Отделенные водные слои дважды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до получения маслянистых кристаллов: при промывке их
эфиром получают 150 мг сухого твердого вещества. Выход 35% с т. пл. 110-115°С, представляющего собой бензгидриловый эфир 7-амино- 3 - карбамоилокспметилдецефалоспорановой кислоты.
Таким же способом можно получить другие сложные эфиры З-метил-7-аминодецефалоспорановой кислоты, 3-хлорметил-7-аминодецефалоспорановой кислот1 1 и 7-аминоцефалоспорановой кислоты.
Б. Бензгидрил-З-карбамоилоксиметил-7- (2-триенилацетамид) децефалоспоранат
Проводят реакцию 452 мг 7-амино-З-карбамоилоксиметилдецефалоспораната с 161 мг хлористого тиенилацетата в 25 мл хлористого
метилена, содержащего 0,5 мл пиридина.
Реакционную смесь выдерживают при в течение 15-60 мин, а затем температуру повышают до комнатной и выдерживают дополнительно в течение 15--60 мин. Полученную смесь промывают водой, разбавленной фоефорной кислотой (содержит буфер до рН 2), водой и раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния раствор фильтруют и выпаривают. Сырое твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле и элюируют, например, смесью хлороформа и этилацетата в соотношепнн 4:1. Получают 7- (2-тненилацетамнд) -3-карбамонлок-симетилдецефалосноранат.
Бензил-6-(2-фенилацетамид) пеницилланат Проводят реакцию бензилового эфира 6-аминоненициллановой кислоты (АПА) с хлористым 2-фепилацетилом в условиях, аналогичных описанным выше. Получают бензил-6-(2-фенилацетам:1д) пенициллаиат.
Пример 1. Бензил-6-а-метокси-6 Р- (2-фенилацетамид) пеницилланат 0,25 ммоль. Бензил-6-(2-фенилацетамид) пен-ицилланата и 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до --78°С в атмосфере азота, добавляют 1 эквивалент (0,109 мл; 2,3 моль) фениллития, а затем 35 мл гипохлорита трет, бутила.
Смесь выдерживают в течение 60 с до повышения температуры до -17°С и к раствору добавляют 1 мл метанола. Смесь удаляют из ледяной ванны. Перемешивают в течение 5 мин и добавляют 40 мл бензола, содержащего 0,1 мл уксусной кислоты, раствор нромывают водой, содержащей фосфатный буфер при рН 2, водой, и, наконец, водой, содержащей фосфатный буфер нри рН 8. Затем высушивают над сульфатом магния и вынаривают до нолучения 87 мг сырого бензил-6-а-метокси-6 р-(2-фенилацетамид) - неницилланата. Получают 13 мг чистого соединенения после хроматографической очистки на 5 г силикагеля нри элюировании смесью хлороформа и этилацетата -в соотношении 4:1.
Пример 2. Бензил6а-окси-6р-(2-фенилацетамид) пеницилланат
0,106 г (0,25 ммоль) Бензил-6|3-(2-фенилацетамид) пеницилланата в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере азота. К раствору добавляют 1 эквивалент (0,109 мл; 2,3 моль) фениллития и 0,060 мл гинохлората трет, бутила. Через 1 мин нри указанной температуре добавляют раствор 0,024 мл трет, бутнлового спирта п 0,109 мл (2,3 моль) фепиллитня в 2 мл тетрагпдрофурана. Реакционную смесь нагревают до , в результате чего в ней образуется промежуточное иминосоединение.
К этому раствору добавляют 0,1 мл воды в 2 мл тетрагидрофурана при -17°С. Реакционную смесь неремешивают 6 мин на ледяной бане, а затем добавляют 40 мл бензола, содержащего 0,1 мл уксусной кислоты. Раствор промывают водок, содержащей фосфатный буфер (рН 2), водой и водой, содержащей фосфатный буфер (рН 8), высущивают над сульфатом магния, фильтруют и вынаривают до получения сырого продукта. После хроматографирования на силикагеле и элюирования смесью хлористого метила и этилацетата в соотнощении 4:1 нолучают чистый бензил-ба-окси-6р-(2-фенилацетамид) пенищилланат.
Пример 3. Бензил-6а-циан-6р-(2-фенилацетамид) пеницилланат
0,106 г бензил-бр-(2-фенилацетамид пеницилланата в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до 78°С в атмосфере азота и добавляют 0,109 мл (2,3 моль) фениллития и 0,060 мл гипохлорита трет, бутила. Через 1 мин добавляют раствор 0,2 мл цианистого водорода и 0,164 мл фениллития ъ 2 мл тетрагидрофурана. После нагревания раствора до комнатной температуры в течение 20 мин его обрабатывают, как описано в примере 2.
В результате хроматографирования получают небольшое количество бензил-6а-циан-6р-(2-фенилацетамид) пенициллината, идентифицированного методом масс-спектроскопии.
Пример 4. 13ензил-6р-(2-фенилацетамид)-бсс-формилоксипенициллинат
Способом, описанным в примере 2, раствор промежуточного иминосоединения при -17°С нагревают с 0,75 Л1л безводной муравьиной
кислоты и 0,278 мл триэтиламина в 4 жл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 5 мин на льду добавляют 40 мл бензола и реакционную смесь дважды промывают водой. Продукт очпщают, как описано
выще, и нолучают 9 мг бензил-6а-(2-фенилацетамид)-6р-формилоксипенициллината.
Тем же способом готовят бензил-6|3-(2-фенилацетамид) -ба-азидоненициллинат, бензил-6р- (2 -фенилацетамид) -ба-хлорпеницпллинат,
бензил-6р- (2 - фенилацетамид) - 6а - бромпенициллинат, бензил-6р-(2 - фенилацетамид) - бамеркантоленициллинат и бензил-6р-(2-фенилацетамид) -ба-метилтиопенициллинат, применяя азотистоводородную, соляную, бромистоводородную кислоту и сероводород или метилмеркантан.
При м е р 5. Бензгидрил-7р- (2-тиенилацетамид)-7а-метокси-3 - карбамоилоксиметилдецефалоспоранат
Способом, описанным в примере 1, при применении бепзгидрил-7р-(2 -тиенилацетамид)-3-карбамоилоксидецефалоснораиата в качестве исходного продукта, получают бензгидрил-7р-(2-тиени;Гацетамид) - 7а - метокси-3-карбамоилоксиметилдецефалоспоранат. Способами, описанными в примерах 2-4, можно получать другие производные цефалоспорина.
Пример 6. З-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2-тненилацетамид) -децефалоспорановая кислота
300 г бензгидрил-З-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамид) децефалоспораната в 0,5 мл анизола обрабатывают 2,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 16 мин при 10°С.
Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и дважды нромывают анизолом. Остаток растворяют в
хлористом метилене и экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия.
Устанавливают рП водного раствора 1,8 5%-ной фосфорной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сущат
и выпаривают до получения чистой 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7 - (2 - тиенилацетамид) децефалоспорановой кислоты с т. пл. 165-167°С. Ультрафиолетовый спектр и спектр ядерного магнитного резонанса подтверждает предполагаемую структуру. Бензильную защитную группу пеницилланатов можно удалять обычным способом при восстановлении в присутствии палладиевого каталлизатора,
Пример 7. Натриевая соль-3-карбамоило симетил-7-метокси-7- (2-тиеииламид) децефалоспорановой кислоты Процесс проводят аналогично примеру 6, за исключением того, что посредством добавки раствора гидроокиси натрия устанавливают рН 8,0 и весь раствор концентрируют в вакууме до удаления растворителей. Получают указанную соль. Предмет изобретения 1. Способ получения производных цефалоспорина или пенициллина общей формулы . F-CH-C I II X О где R - фенил или 5-членное гетероциклическое кольцо с 1-2 гетероатомами в кольце, которые выбираются из группы: кислород, сера, азот; X-водород, амиио- или карбоксильная группа; М - натрий, калий, бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил, водород, бензоилметил или метоксибензил; Ri - окси-, меркапто-, формилокСИ-, низшая алканоилокси-, низшая алкокси-. низшая алкилтио-, азидо-, фтор, хлор, брОМ С(СНз)2 или или цианогруппа; Z группа -СНг С-СН2А, где А - водород, низший алканоилокси-, карбамоилокси-, тиокарбамоилокСИ-, Ы-низишй алкилкарбамоилокси-, N-низший алкилтиокарбамоилокси, N, N-ди-низший алкилкарбамоилокси - N, N-ди-низший алкилтиокарбамоилокси-, пиридиний, алкилпиридиний, галоидпиридиний или аминопиридиний, отличающийся тем, что соединения общей формулы R-CH-C-W I U) где R, X, Z имеют указанные выше значения; М-бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метокснметил, бензоилметил или метоксибензил, подвергают взаимодейстВИЮ с литийорганическим соединением при -78°С, с последующим последовательным добавлением гипохлорита трет, бутила и эквивалентного количества реагента Ri-Q, где RI имеет указанные выше значения; Q-водород или катион трет, амина, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
