Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1975 года по МПК C07D43/20 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ рителей в присутствии связывающего кислоту агента с соединением формулы 3 где R2 и Ra имеют указанное значение, и гюлученное соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в фармакологически приемлемые соли, или в случае, когда Ri означает водород, подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы 4 Ri-Hal, где Rl - алкильная группа с 1-4 атомами углерода и Hal - бром или йод, в присутствии сильного основания в инертном растворителе или смеси растворителей, после чего выделяют или переводят в соли известными приемами. Для осуществления предложенного способа получают вначале реакционноспособиое производное кислоты путем взаимодействия кислоты формулы 2 с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом, фосгеном и др. Можно применять также и другие реакционноспособные производные кислоты формулы 2, например хлоргидрат хлорангидрида кислоты, ацид кислоты, смешанные ангидриды кислоты формулы 2 с серной или трифторуксусной кислотой и др. В качестве инертных органических растворителей применяют, например, хлороформ, метиленхлорид, ацетонитрил или диметилформамид, в качестве связывающих кислоту агентов - третичные амины, например пиридин или триэтиламин. Взаимодействие проводят при температурах примерно от - 30 - 0°С. Соединения формулы 3 прибавляют в виде основания, однако можно применять и их соли. В качестве сильного основания преимущественно используют алкоголяты или амиды щелочного металла. При алкилировании предпочтительно в суспензию алкоголята щелочного металла в жидком аммиаке при - 45°С вводят соединение формулы 1, где Ri означает водород, и после растворения прибавляют по каплям соответствующий алкилйодид в эфире и перемещивают примерно 1 час при - 40°С. Суспензию алкоголята щелочного металла можно также приготовлять in situ, прибавляя по порциям к раствору низшего алифатического спирта, например метанола или этанола, в жидком аммиаке металлический натрий или калий до достижения обесцвечивания. Для реакции алкилирования на 1 моль соединения формулы 1 применяют примерно 2- 5 моль алкоголята щелочного металла и примерно такой же избыток алкилйодида. Пример 1. Н-(1-метиллизергил)-3-аминопиридин. К 150 мл абсолютного диметилформамида и 300 мл абсолютного адетонитрила при - 30°С в отсутствии влаги и в токе азота прибавляют медленно по каплям раствор 8,55 мл (100 ммоль) оксалилхлорида в 60 мл абсолютного ацетонитрила. Через 5 мин при той же температуре и при перемешивании прибавляют 28,2 г (100 ммоль) свободной от воды 1-метиллизергиновой кислоты и перемещивают 30 мин при - 10°С. Затем реакционную смесь охлаждают до - 30°С, прибавляют 50 мл абсолютного пиридина и непосредственно после этого 14,1 г (150 моль) 3-аминопиридина, растворенного в 150 мл диметилформамида. Реакционную смесь выливают посл- перемешивания в течение 2 час при 0°С в 1 л ледяного содового раствора (10%) и экстрагируют метиленхлоридом. После промывки водой органическую фазу сущат над сульфатом натрия, упаривают до небольшого объема и сушат в высоком вакууме при 50°С. Продукт- сырец хроматографируют на 50-кратиом количестве основной окиси алюминия (активность П); мзо-соединение удаляют метиленхлоридом; М-(1-метиллизергил)-3-аминопиридин элюируют метиленхлоридом и 0,5%ным метанолом. Малеинат (из ацетона); т. пл. 176-178°С (разложение); (afo 45 ± 2°С (с 0,5; пиридин) . Аналогично примеру 1 можно получать, исходя из лизергиновой кислоты, соединения, указанные в табл. 1. Пример 7. Ы-лизергил-5-амино-2-хлорпиридин.; К суспензии 3,25 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида лизергиловой кислоты в 100 мл абсолютного метиленхлорида при отсутствии влаги при О-5°С прибавляют в течение примерно 15 мин по каплям раствор 1,61 г (12,5 ммоль) 5-амино-2-хлор-пиридина, 3,5 мл (25 ммоль) триэтиламина и 50 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин, затем выливают на лед и экстрагируют метиленхлоридом и 2 н. содовым раствором при охлаждении льдом. Хлорметиленовый экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Из основания-сырца известным способом получают гидромалеииат. Гидромалеинат из метанола; т. пл. 200- 91 202°С (разложение); (а) о + 60°С (с 0,50; 50%-ный этанол). Пример 8. Н-лизергил-5-амино-2-диме- . тиламинопиридин. Аналогично примеру 7, подвергая взаимодействию с 5-амино-2-диметиламинопиридином основное соединение, получают быс-гидромалеинат, который кристаллизуют из метанола-эфира; т. пл. 174-177°С (разложение); (а)о +75°С (с 0,5; 50%-ный этанол). Аналогично примеру 1 или 7 можно получать и другие алкилированные в положении I производные лизергиновой кислоты. Пример 9. Ы-(1-метиллизергил)-3-аминопиридин.

461500

6 Таблица 1

К суспензии 3,4 г (50 ммоль) этилата натрия в 100 мл жидкого аммиака прибавляют при - 45°С по порциям 3,44 г (10 ммоль) N-лизергил-З-аминопиридина. После перемешивания в течение 15 мин при - 45°С медленно прибавляют по каплям раствор 7,1 г (50 ммоль) метилйодида в 5 мл эфира и перемешивают в течение 1 часа при - 40°С. Для обработки выливают в 300 мл охлажденного до - 40°С метилхлорида и при перемешивании приливают примерно 200 мл холодного ледяного насыщенного раствора бикарбоната

Пример

Соединение

К-(1-метиллизергил)-5-амино-2хлорпиридин в виде гидрохлорида (из ацетона-эфира)

К-(1-метиллизергил)-5-амино-2диметиламинопиридин в виде дигидрохлорида (из метанола-эфира)

К-(1-метиллизергил)-5-амино-2к-бутоксипиридин в виде гидромалеината (из метанола-ацетона)

К-(1-метиллизергил)-3-амино-2б-диметоксипиридин в виде гидротартрата (из ацетона-эфира)

М-(1-метиллизергил)-5-(М-метиламино)-2-метоксипиридин в виде гидрохлорида (из метанола-ацетона)

Н-(1-метиллизергил)-5-амино-2метоксипиридин в виде тартрата (из метанола-эфира)

натрия. Водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 40°С. Из полученного основания-сырца известным способом получают малеинат указанного соединения.

Малеинат (из ацетона); т. пл. 176-178°С (разложение); (a)D -45±2°С (с 0,5; пиридин).

Аналогично примеру 9 можно получать, исходя из соответствующих соединений, вещества, указанные в табл. 2.

Таблица 2

Удельное вращение,

Температура плавления, °С град.

(a) (,5; 50 %-ный этанол)

(а)

(,5; этанол)

(«)л +52 (,5; 50%-ный этанол)

(а) (,5; 50%-ный этанол)

(а)

(,5; 50%-ный этанол)

(,5; пиридин)

П р е Д м ет изобретения

Способ получения гетероциклических соединений формулы 1

-R 2

,CO-N-Т з

.М-СНз

CJ

где RI - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

R2 - водород или алкильная группа с 1--4 атомами углерода;

Кз - 3-пиридил-остаток, который может быть замещен при желании одним или несколькими алкильными остатками с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, гидроксильной группой, галогеном или амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой (каждая с алкилом, содержащим 1--4 атома углерода), или их солей,

отличающийся тем, что реакционноспособное производное гетероциклической кислоты формулы 2, например гидрохлорид хлорангидрида.

Н ХООН

,N-CH3

а)

где RI имеет указанное значение,

подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе или в смеси растворителей в присутствии связывающего кислоту агента с соединением формулы 3

Дс

HN:

(3)

U,

где Кг и Нз имеют указанное значение,

и полученное таким образом соединение

формулы 1 или выделяют, или переводят в

соли, или в случае, когда Ri означает водород,

подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы 4

RI - Hal,(4)

где Rl - алкильная группа с 1-4 атомами углерода и Hal - бром или йод, в присутствии сильного основания в инертном растворителе или смеси растворителей, после чего выделяют или переводят в соли известными приемами.

Конвенционный приоритет по признакам:

10.12.71 (заявка № 18052/71) - по признаку алкилирования соединений формулы 1, где RI - атом водорода, с помощью алкилгалогенида формулы IV.