СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ D-ЛИЗЕРГИНОВОЙКИСЛОТЫ Советский патент 1969 года по МПК C07D457/08 

Изобретение касается способа получения производных D-лизергиновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами, общей формулы

tio -J4

где Ri - водород или метил,

Кг - аралкил с 7-9 атомами углерода или арил, который может быть замещен любым образом одной или несколькими из следующих групп: метильной, алкоксильной с 1-4 атомами углерода, хлором или бромом, /

XY -группировка -СН С или СНо-СН

10

где RI и XY имеют выщеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

-Ц./

где На имеет вышеуказанное значение. Реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре от -20 до + 20°С в течение /4-3 час с последующим выделением целевого продукта известным способом. В случае надобности полученпые соединения обычными методами переводят в их соли действием неорганических или органических кислот. к охлажденной до суспензии 5 г хлоргидрата хлораигндрида D-лизергиновой кислоты в 200 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл N-фенилпиперазина, причем температура повышается до 10°С. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 час при комнатной температуре и после этого взбалтывают с раствором соды и хлороформом. Органическую фазу отделяют, сушат над поташом и концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с эфиром, и нерастворимую в эфире часть хроматографируют над 240 г силикагеля, причем целевой продукт вымывают хлороформом, содержаш.им 1,5-2% метанола. После удаления растворителя полученное соединение переводят в его бнмалеинат реакцией обмена с малеиновой кислотой в ацетоне. Бималеннат: иглы из метанола, т. пл. 200°С , (с 0,5 в 50%-ном спирте). Реакция крашения по Келлеру и ван Урку : синий. Пример 2. Получение N-(ж-хлорфенил)ппперазида D-лизергиновой кислоты. К охлажденной до - 15°С суспензии 3,23 г (10 ммоль хлоргидрата хлорангндрида D-лизергиновой кислоты 3 15 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют осторожно смесь 10 мл абсолютного пиридина в 10 мл абсолютного диметилформамида. После этого тотчас вносят при 0°С 2,68 г (10 млюль) М-(ж-хлорфенил) -пиперазиндигидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 2 час при комнатной температуре, а затем добавляют 100 мл 2 н. раствора соды и хорошо взбалтывают в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз метиленхлоридом, содержащим 10% метанола, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрня. После фильтрования и отгонки растворителя при уменьшенном давлении и при температуре бани 60°С сырое основание хроматографируют над 200 г окиси алюминия активности II - 1П. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, -содержащим 0,2% метанола, т. пл. после кристаллизации из этанола 228-232°С (с разложением), а -+34,6° (с 1, соотношение метанол: : метнленхлорид 1:1). Бималеинат целевого продукта получают из смеси метиленхлорида и этанола с последующим концентрированием в вакууме. Т. пл. 149-152°С (с разложением) -23,2° (с 1, соотнощение метанол : метиленхлорцд 1:1). Ы-(л4 - хлорфенил) - ниперазнд D-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,4% метанола, он плавится носле кристаллизации из этанола прн 125-130°С (с разложением), -М82,5° (с 1, соотношение метанол : метиленхлорид 1:1). Пример 3. Получение М-(п-хлорфенил)пиперазида D-лизергиновой кислоты. кислоты подвергают реакции обмена с 2,68 г (10 ммоль) Ы-(/г-хлорфенил)-пиперазиндигидрохлоридом. N - (и - Хлорфенил) - пиперазид D-изолизертиновой кислоты трудно растворим и кристаллизуется уже во время отгонки органических экстрактов достаточно чистым. Т. пл. 273-277°С (с разложением), + Q8° (с 1 в диметилсульфоксиде). Фильтрат после отгонки растворителя хроматографируют на 50-кратном количестве окиси алюминия активности II - III. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,5% метанола, после кристаллизации из метанола т. пл. 175-177°С (с разложением), ,2° (с 1, метиленхлорид). Бималеинат метиленхлорида и метанола после концентрации в вакууме: т. пл. 199-202°С, -23,6° (с 1, соотношение метиленхлорид : метанол 1:1). Пример 4. Получение М-(о-хлорфенил)пиперазида D-лизергиновой кислоты. Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль} хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,68 г (10 ммоль) М-(о-хлорфенил)-пиперазиндигидрохлорида. Реакционную смесь перерабатывают, как описано в примере 2. ГДелевой продукт кристаллизуют из этанола. Т. пл. 176-178°С ,(с разложеннем), +27,1° (с 1, соотнощение метиленхлорид: : метанол 1:1). Бималеинат получают из смеси метиленхлорида и метанола после концентрации в вакууме. Т. пл. 208-210°С (с разложением), а -25,6° (с 1, метиленхлорид). N- (о-хлорфенил)-пиперазид D-изолизергиновой кислоты - аморфный продукт, а : -f- 140° (с 1, метиленхлорид). Пример 5. Получение (о-толил)-пиперазида D-лизергиновой кислоты. Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,48 г (10 ммоль) Ы-(о-толил)-пиперазиндигидрохлорида и смесь сырого основания хроматографируют над 50-кратным количеством окиси алюминия активности II - 1П, причем для элюирования употребляют метиленхлорид, содержащий 0,2;Vo метанола. Сначала элюируют целевой продукт, который плавится после перекристаллизации из метанола при 161 - 166°С (с разложением), а +33,7° (с 1, соотнощение метиленхлорид: метанол 1 : 1). Бималеинат: т. пл. 155-157°С (с разложением), из метанола и метиленхлорида, ос -24,9° (с 1, соотношение метиленхлорид: : метанол 1:1). Последующие- фракции содержат N-(O-TOлил)-пиперазид D-изолизергиновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 219-221 °С (с разложением), а + 186° (, соотношение метиленхлоПример 6. Получение N- (о-метоксифенил)-пиперазида D-лизергиновой кислоты. Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиноВой кислоты подвергают реакции обмена с 2,64 г (10 ммоль) М-(о-метоксифенил)-ниперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 50-кратнымколичеством окиси алюминия активности И - III, причем целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,4% метанола. Т. пл. 138-143°С (с разложением из этанола), а -ь28,8° (с 1, соотношение метиленхлорид : метанол 1:1). Бималеинат из этанола и метиленхлорида после концентрирования раствора в вакууме: т. нл. 199-202°С (с разложением), а -24,9° (с 1, соотношение метиленхлорид : : метанол 1:1). N- (о-метоксифенил) -пилеразид D-изолизергиновой кислоты вымывают из колонки метиленхлоридом, содержащим 0,6% метанола, его получают как желтоватую смолу, а +220° (с 1, метиленхлорид). Пример 7. Получение Ы-(«-метоксифенил)-пиперазида D-лизергиновой кислоты. Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,64 г (10 ммоль) Н-(/г-метоксифенил)-пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 50-кратным количеством окиси алюминия. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,6% метанола, в форме смолы. Бималеинат: т. пл. 155-157°С (с разложением), из метанола, а -22,8°С (с 1, соотношение метиленхлорид : метанол 1:1). N- («-метоксифенил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,8% метанола. После кристаллизации из метанола т. пл. 224-226°С (с разложением), af + 190° (с 1, соотношение метиленхлорид : метанол 1:1). Пример 8. Получение М-(2,5-диметоксифенил)-иииеразида D-лизергиновой кислоты. Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,94 г (10 ммоль) Ы-(2,5-диметоксифенил)-пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 60-кратным количеством окиси алюминия активности II - III, причем целевой продукт элюируют как некристаллизующуюся смолу метиленхлоридом, содержащим 0,1% метанола. После кристаллизации из смеси метанола и эфира битартрат плавится при 159- 163°С (с разложением), а + 1° (с 1, соотношение метиленхлорид : метаиол 1:1). N-(2,5 - Диметоксифенил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,3% метанола. Целевой продукт получают в смолообразиом виде. а приблизительно 96%-HOiro сырого продука + 156°С (с 1, соотношение метиленхлйид : метаиол 1:1). Пример 9. Получение N-(бензил)-пипераида D-лизергиновой кислоты. К охлажденной до - 15°С суспензии 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лиергиновой кислоты в 25 мл абсолютного меилеихлорида прибавляют при перемешивании едленно по каплям раствор 1,76 г N-бензилиперазина s 5 мл абсолютного пиридина. Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 30 мин при ОС и 2 час при комнатной температуре, а затем приливают 100 мл 2н. раствора соды и хорошо взбалтывают в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз метиленхлоридом и объединенные органические фазы сущат над сульфатом натрия. После фильтрации и отгонки растворителя при уменьшенном давлении и при темиературе бани 60°С полученное в форме коричневой пены сырое основание хроматографируют над 200 г окиси алюминия активности II - III. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,3% метанола, как некристаллизующуюся желтую пену. Бималеинат целевого продукта плавится при 165- 168°С (с разложением) а +28,40° (с I, пиридин). с 0,5%-ным метанолом в метиленхлориде получают N-(бензил)-пиперазид D-изолизергиновой кислоты, который также не кристаллизуется, + 162° (с 1, соотнощение метиленхлорид : метанол 1:1). Пример 10. Получение Н-(я-метоксифенил) -пиперазид 9,10-дигидpo-D - лизергиновой кислоты. К суспензии 3,25 г (0,01 моль) хлоргидрата хлорангидрида 9,10-дигидро - D-лизергииовой кислоты в 30 мл абсолютного метиленхлорида осторожно прибавляют при - 15°С 10 мл абсолютного пиридина и после этого 1,92 г {Q,0 моль) Ы-(п-метоксифенил)-пиперазина в 5 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют на 1 час при 0°С и еще на 2 час при комнатной температуре, затем выливают в 100 мл 2н. раствора карбоната натрия. После 3-кратного экстрагирования, употребляя по 100 мл метиленхлорида, содержащего 10% метанола, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остается отчасти кристаллический остаток, который растворяют в смеси метиленхлорида и этанола и после концентрирования опять доводят до кристаллизации. Целевой продукт получают таким образом почти в чистом виде, т. пл. 212-217°С (с разложением), а -80° (с 1, соотношение метанол : метиленхлорид 1:1). Пример 11. Получение М-(о-хлорфенил)9,IO-дигидpo-D-лизepгинoвoй киспиперазидалоты.