СССРОпубликовано 28.XI 1.1972. Бюллетень N° 5за 1973Дата опубликования описания 30.VIII.1973УДК 547.6iS9.6.07(C.S8.8) Советский патент 1973 года по МПК C07J1/00 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ iei-HOP-СТЕРОИДОВ

1

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров 19-нор-стероидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения сложных эфиров более низших карбоновых кислот 17р-(ацетата и про11ионата)6,6-дифто,р-17а-этинил-19-нортестостерон:а.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров 19-нор-стероидов общей формулы I

где RI - метил, этил, w-пропил или изопропил;

R2 - алкил, алкоксил или циклоалкоксил, содержащий 4-15 атомов углерода, или циклоалкил с 6-11 атомами углерода;

Rs - водород, метил или трифторметил, заключается в том, что соединение общей формулы II

где RI и Ra имеют вышеуказанные значения, подвергают этериф11кации с выделением целевого продукта известными приемами.

Для получения соединения формулы I, где R-2 - алкил или циклоалкил, исходное .соединение формулы И этерифицируют с помощью соответствующего ангидрида карбоновой кислоты в присутствии катализатора, преимущественно /г-толуолсульфоновой кислоты или 4-(1,Ы-диметиламино)-пиридина, 1предпочтительно при .

С целью получения соединения формулы I, где Ra - алкоксил или циклоалкоксил, соединение формулы И этерифицируют с помощью соответствующего алкильного или циклоалкильного эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина преимущественно при О-30°С.

Полученные высшие сложные эфиры 17-ркарбоновых кислот 6,6-дифтор-17а-этинил-19нор-тестостерона и еще некоторых соответствующих 19-нор-стероидов обладают высокой физиологической активностью.

Пример 1. 0,50 г б,6-дифтор-17а-этинил19-нор-тестостерона, 0,1 г моногидрата д-толуолсульфоновой ки-слоты, 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 10 м,л беизола перемащивают при 25°С .в течение 24 час, после чего избыток а.нгидрида и я-толуолсульфоновую кислоту удаляют с номощью водного раствора пиридина в течение 28 час. Слой бензола промывают 10%-ным раствором гидроокиси .натрия (3X10 1ЛЛ, высущивают над N82804 и упаривают досуха. Получают неочищенный эф,ир, часть которого (0,58 г очищают хроматографически в тонком слое на силикагеле, вымывая смесью 5 об. % ацетона ; хлороформ. После экстракции ацетоном и испарения получают 0,53 г 6,6-дифтор-17а-этинил-17р-элантоилокси-19-нор-тестостерона в виде масла. ИКопектр (бл-): 3315 (С СН), 3030 (С С), 1720 (ОСОСбП1з), 1690 (С ) и 1260 (OCOCeHis).

Найдено: мол. вес 446, 2632 (масс-спектр высокой разрешающей способности).

С27Нзб1 2О.

Вычислено: мол. вес 446, 2632.

Пример 2. Повторяя процесс, описанный в .примере 1, но используя а.нгидрид валериановой кислоты, получают 6,6-дифтор-17а-этинил-17р-валерилокси-19-нор-тестостерон в виде масла.

ИК-спектр (сж-1): 3315 (С СН), 1740 (ОСОС4Ы9), 1690 (С С-С О) и 1260 (ОСОС4П9).

Пайдено, %: С 72,04; И 7,91. Мол. вес 418,2329.

СгбНзаЬ-гОз.

Вычислено, %: С 71,74; П 7,71. Мол. вес 418,2319.

Пример 3. ,6-дифтор- 3р-этил-17аэти.нил-17р-энантоилоксигон-4-эн-3-.он синтезируют следующим образом.

13,8 г а /-18 -метил-19-нор-тестостерона, 120 Л1Л ангидрида уксусной кислоты, 60 мл ацетилхлорида и 6 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 2 час; летучие продукты удаляют и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 17,8 г (i/-3p,17p - диацетокси-13р-этилгон-4,6-диена, т. пл. 147-149°С.

Пайдено, %: С 73,99; П 8,70. Мол. вес 372.

Вычислено, %: С 74,16; П 8,66. Мол. вес 372,49.

10 г гонадиена в 100 ил тетрагидрофура.на обрабатывают при 0°С 4,17 г холодного боргидрида натрия в 150 мл этанола, после чего смесь размешивают в течение 16 час и выливают в 500 мл ледяной воды. Образ.овавщееся твердое вещество (8,4 г) отфильтровывают и кристаллизуют из водного метанола. Получают й(/-3р-окси-17р-ацетокси - 13р-этилгон-5-ен, т. пл. 138-160°С.

Пайдено, %: С 76,05; П 9,76. Мол. вес 332.

С21Пз20з.

Вычислено, %: С 75,86; П 9,70. Мол. вес 332,47.

Полученный продукт нагревают с обратным холодильником вместе с 20 мл ангидрида уксусной кислоты и 20 мл пиридина в течение 2 час, после чего выливают на 350 г льда. Перекристаллизацией из метанола выделяют dl-. Зр,17р - диацетокси - 13р-этилгон-5-ен1, т. 1пл. 144,5-145,5°С.

Пайдено, %: С 73,40; П 9,18.

С2зПз404.

Вычислено, %: С 73,76; П 9,15.

7,2 г диацетата в 80 мл метиленхлорида медленио добавляют к 4,67 г охлажденного (до 0°С) нитрозилтетрафторбората в 120 лл дчметилового эфира этиленгликоля во .время медленного прибавления 6,37 г .нитрозилфторида. Смесь оставляют на ночь и затем выливают и 500 мл рассола, который далее подвергают экстракцииметилеихлоридом (2X100 мл}. Органический слой высущивают над .NaoSO4 и растворитель упаривают. При этом получают 10,47 г ,17р-диацетокси5а-фто.р.иитрнмин-13р-этилгонана, который в 30 мл беизола пропускают через 100 г .нейтральной окиси алюминия (степень активности III; содержание воды 6%), причем вымывание производят 500 мл бензола. Стероид подвергают поБтор.ной хроматографической обработке, используя гексан, смесь гексан-бензол (3 : 1 по объему) и бензол. Получают 6,94 г d/-3|3,17pдиацетокси-5а-фтор-13р-этилгонан-6-она с точкой плавлепня .после перекристаллизации из смеси ацетО;Н-гексан 150-154°С.

Пайдено, %: С 67,82; П 8,00.

С2зПззО5Р.

Вычислено, %: С 67,62; П 8,14.

3,2 г нолученного кетона в 40 мл метиленхлорида и 1 мл воды встряхивают с 80 г четырехфтористой серы три 25°С в течение 10 час, затем обрабатывают 225 мл метиленхлорида, промывают водой, 5%-ным кислым углекислым Натрием, рассолом и далее сущат над MgSO;. Растворитель упаривают и продукт подвергают хроматографии на колонне с флоризилом, причем вымыва1И1е производят гексаном и смесью адетол-гексан (5% по объему). Средние погоны собирают вместе и освобождают от растворителя, после чего остаток перекристаллизовывают из 10 мл ацетона и 25 мл гексана. Получают 2,61 г ,17р-диацетокси-5а,6,6-трифтор-13р-этилгона,на, т. пл. 169,5-171,5°С.

Пайдено, %: С 64,37; П 8,00.

С2..5О4.

Вычислено, %: С 64,17; П 7,73.

2,45 г полученного трифтордиацетата в 1Ъмл метанола и 3 мл концеитрированой .соляной кислоты нагревают с обратным холодильником 1 час. Затем прибавляют воду и смесь охлажляют и отфильтровывают. После кристалЛИЗйцйй из водного ацетона получают dl-3f, 17р-диокси-5а,6,6-т,рифтор-13р-этилгонан, т. лл. (с разл.) 95°С. Выход 98%. Найдено, %: С 65,55; Н 8,66.

С19Н29РзС)2Вычислено, %: С 65,89; Н 8,49.

2,52 г диола в 50 мл ацетона перемешивают :В течение 30 мин с 6 мл 8 н. раствора хромовой кислоты и разбавляют горячей водой. Получают осадок диона, который после шерекристаллизации из смеси ацетон-гексан дает бесцветные кристаллы Л-5а,6,6-трифтор-13р-этилгона-3,17-диона, т. пл. 189-190°С. Выход -90%.

Найдено, %: С 67,7; Н 7,61.

Cl9H25F.O2.

Вычислено, %: С 66,65; Н 7,36.

3,8 г полученного диона в бензоле адсорбируют в колонке с 250 г нейтральной окиси алюминия (степень активности III) и через 30 мин вымывают 1 л бензола. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из 90 мл смеси ацетон-гексан. Получают 2,87 г 6,6-дифтор-13р-этилго1Н-4-ен-3,17-диона, т.пл. 171 -172°С.

Найдено, %: С 72,50; Н 8,18.

С19Н24Р2О2.

Вычислено, %: С 70,78; Н 7,50.

2,5 г полученного продукта нагревают с обратным холодильником (с отделением воды) вместе с 7,5 мл этиленгликоля, 2,5 г дигидрата щавелевой кислоты и 100 мл .бензола. После 6,5 час смесь экстрагируют 50 мл раствора кислого углекислого натрия и 50 мл воды и продукт экстрации сушат над Na2SO4. Получают /-6,6-дифтор-1 Зр-этил-3,3-этилендиоксигон-4-ен-17-он, т. пл. 186-193°С.

Найдено, %: С 68,86; Н 7,93.

С21Н28Р2Оз.

Вычислено, %: С 68,83; Н 7,70.

Строение подтверждено ифракрасным анализом и реакция проверена хроматографически в тонком слое (при использовании смеси циклогексан-этилацетат).

Монокеталь в 20 мл диметилацетамида при непрерывном размешивании и в отсутствии воды обрабатывают 1 г комплексного ацетилидэтилендиамина лития, причем ацетилен вводят в течение 2 час. Смесь разлагают ледяной водой, вливают в рассол и экстрагируют бензолом (4X30 мл), причем экстракты промывают водой (Na2SO4). Бензол выпаривают, получают й/-6,6-дифтор-13р-этил-17р-окси-17аэтинил-3,3-этилендиОКсигон-4-ен.

Вышеприведенный неочищенный кеталь размешивают с 25 мл 90%-ной уксусной кислоты в течение 3 час и выливают в 50 мл воды. Смесь экстрагируют метиленхлоридом (3X20 мл}, экстракты высушивают и растворитель удаляют испарением. Продукт очищают хроматографически в тонком слое на силикагеле, причем для этого используют смесь циклогексан-этилацетат (1 :3). Выделяют продукт осаждением с помощью 500 мл ацетона Перекристаллизацией из смеси циклогексанэтилацетат получают ,6-дифтор-13р-этил17р-окси-17а-эти,нилгон-4-ен-3-он, т. пл. 163- 164°С. Найдено,:%: С 72,14; Н 7,43.

С21Н2бР2О2.

Вычислено, %: С 72,39; Н 7,52.

Порядок выполнения, описанный в примере 1, повторяют, причем используют 0,19 г вышеупомянутого кетона. Продукт очищают с помощью окиси алюминия (степень активности III) и вымывают гексаном и бензолом. Из бензольного раствора выделяют 0,16 г 6,6-дифтар13р-этил - 17а-этинил-17р-энан1ТОИЛОксигон-4ен-З-она в виде бесцветного сиропа. ИК-спектр: 3320 (С СН); 1740 (OCOR), 1690 (3-С О).

Найдено, %: С 73,42; Н 8,68. Мол. вес 460.

С28Нз8О2Р2.

Вычислено, %: С 73,01; Н 8,32. Мол. вес

460,5.

Пример 4. 0,334 г 6,6-дифтop-17a-этинилI9-нop-тecтocтepoнa в 10 мл бензола и 2 мл пиридина обрабатывают 0,253 г адамантилметилового эфира хлормуравьиной кислоты. После размешивания в течение 48 час при комватной температуре смесь нагревают с обратным холодильником 15 час, затем выливают в 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3X10 мл). Экстракты промывают 10%-1ной

соляной кислотой и водой и сушат над (.Na2SO4), после чего бензол выпаривают. Получают 0,5232 г остатка, который фракционируют хроматографически в тонком слое на силикагеле в смеси 5% ацетона-хлороформ.

ИК-спектр второй (из пяти) фракций: 3300 (С СН), 1740 (OCOaR) и 1690 (3-СО). Это позволяет идентифицировать продукт как 17радаманиилметилкарбонат 6,6-дифтор-17а-этинил-19-нор-тестостерона.

При м ер 5. Повторяют процесс, oinnca.Hный в примере 1, но используют ангидрид декановой кислоты. После хроматографической очистки на окиси кремния причем употребляют смесь этилацетата с циклогексаном (1:6)

в качестве растворителя для элюирования получают 6,6-дифтор-17а-этинил-17р-деканоилокси-19-нор-тестостерон.

ИК-спектр 3315 (), 1725, 1270 (OCOCgHia) и 1695 (3-С О).

Найдено, %: С 73,44; Н 9,09.

СзоН42Р2Оз.

Вычислено, %: С 73,73; Н 8,66. Это соединение можно также приготовить следующим образом.

0,348 г (1 ммоль) 6,6-дифтор-17а-этинил-19нор-тестостерона, 10 мл бензола, 1 мл ангидрида декановой кислоты и 0,402 г (3 ммоль) 4-(N,N-димeтилaминo)-пиридина размешивают в течение ночи при 25°С. Избыток ангидрида

гидролизуют В течение 48 час при 25°С 6 мл 50%-ного водного раствора пиридина. Бензольный слой промывают поочередно 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия, 10%ным водным раствором соляной кислоты, 5%ным водным раствором кислого углекислого

натрия, после чего сушат над N82804, отфильтровывают и выпаривают. Получают 0,52 г неочищенного продукта. Сравнивания ИК- и ЯМР-спектры, данные тонкослойной хроматографии на -Пластинах из силикагеля с использованием смесей 5% ацетона : хлороформ (Rf 0,82) и 10% этилацетата : циклогексан (Rf 0,22) полученного неочищенного вещества с продуктом, синтезированным в примере 1, устанавливают, что выход 6,6-дифтор-17а-этиНИЛ-17Р - деканоилокси - 19 - нор - тестостерона больше 95%.

Повторяя процесс, описанный в примере 3, но используя 13р-пропиловый аналог 19-нюртестостерона, получают соответствующий 6,6дифтор-13|3 - пропил-17а-этинил-17р-энантоилоксигон-4-ен-З-он, в то время как употребление ангидридов декановой, пальмитшювой, адамантиповой или валеровой кислоты дает соответствующие сложные эфиры, например 17 деканоилокси-, гексадеканоилокси-, адамантоилокси- и 17р-валерилокси-6,6-дифтор-13рэтил-17а-этинилгон-4-еи-3-он. Используя метилацетилидметилацетилеп лития (или соответствующий реагент Гринья.ра) удалось получить 1на стадии 11 примера 3 6,6-дифтор-17а(лролинил или перфторпропинил)-17р-энантоилокси-18-метил-эстр-4-еп1-3-он.

Предмет изобретения

RV

OCOR.

н ( r7-e cRj

где Ri - метил, этил, н-нропил или изопропил; Ra - алкил, алкоксил или циклоалкоксил, содержащий 4-15 атомов углерода, или циклоалкнл с 6-II атомами углерода; 5Ra - водород, метил или трифторметил,

отличающийся тем, что соединение обшей формулы II

где R; ч Нз имеют вышеуказанные значения, подвергают этсрлфикации с выделением целевого продукта известными приемами.

5.Способ по п. 3, отличающийся тем, что реакцию этерификации проводят при О-30°С.