(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БЕНЗОИЛ-ЗАМИНОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Реакцию алкилирования проводят при добавке обычных связывающих кислоту оснований, таких как щелочные карбонаты, щелочные гидриды, щелочные амиды, щелочные алкоголяты, пиридин или другие третичные амины, при температуре от О до 150°С в инертных растворителях, таких как спирты, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, или ацетон.
Алкилирование может производиться таким образом, что сходят из соединения формулы II, последнее сначала ацилируют, затем вводят алкильный остаток (как указано выше, преимущественно в присутствии оснований или активных щелочных соединений) и затем кислотный остаток гидролизуют.
Омыление возможно проводить в воде, метаноле, этаноле или в ледяной уксусной кислоте или в смесях этих или других растворителей, которые содержат соответствующую, используемую для гидролиза кислоту или основание (поташ, сода, щелочь, NHa и т. д.). Температура реакции лежит обычно от 20 до 150°С.
Основания соединений общей формулы I могут переводиться в соли известными методами.
Из солей могут обычным способом снова получаться свободные основания, например обработкой раствора в таком органическом растворителе, как спирт (метанол), содой или едким натром, или разбавленными кислотами (например,разбавленной уксусной).
Те соединения формулы I, которые содержат асимметрические атомы углерода и получаются как рацематы, могут расщепляться известным образом, например при помощи оптически активной кислоты, на оптически активные изомеры. Но можно сразу применять также оптически активное исходное вещество, причем в этом случае в качестве конечного продукта получается соответствующая оптически активная или диастереомерная форма.
Пример 1. 2-Бензоил-3-метиламино-6хлорпиридин.
43 г 2-бензоил-3-амино-6 - хлорпиридина растворяют в 100 мл диоксана, добавляют 16 мл пиридина и при перемешивании 18 мл пропионилхлорида. Перемешивают в течение 2 ч и добавляют воду до начала кристаллизации. Осажденное вещество перекристаллизовывают из метанола-воды. Выход 48 г; т. пл. 140°С.
47 г 2-бензоил-3-пропиониламино-6-хлорпиридина растворяют в 200 мл диметилформамида, при перемешивании в атмосфере азота добавляют 5,5 г 80%-ного гидрида натрия, через 30 мин прибавляют по каплям 29 мл йодистого метила. Смесь перемешивают 2 ч при 50°С, добавляют 10 мл йетанола и упаривают в вакууме. Соединение получается в виде масла.
50 г 2-бензоил-3-(пропионилметиламино)6-хлорпиридина растворяют в 100 мл этанола, добавляют 200 мл воды и 200 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят 10 ч, затем смешивают с одним литром воды. Масло кристаллизуется при растирании. Вещество перекристаллизовывают из этанола. Выход 24 г; т. нл. 77°С. Пример 2. 2-(о-Хлорбензоил)-3-метиламино-6-хлорпиридин.
134 г 2-(о-хлорбензоил)-З-амино-б-хлорпиридина суспендируют в 200 мл хлороформа и при перемешивании прибавляют по каплям при 30-35°С ангидрид трифторуксусной кислоты. После 30 мин перемешивания реакционную смесь упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 147,5 г; т. пл. 148°С.
Смесь 158 г 2-(о-хлорбензоил)-3-трифторацетиламино-6-хлорпиридина, 247 г йодистого метила и 1500 мл ацетона нагревают при перемешивании до 48°С, затем добавляют в течение 5 мин 97,5 г мелкоизмельченное едкое кали при таком охлаждении
водой, чтобы температура не превышала 50°С. Растворитель упаривают в вакууме, остаток перемешивают с 660 мл смеси этанола-воды (10 : 1), при этом продукт реакции осаждается в кристаллической форме. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 600 мл «-пропанола. Выход 29 г; т. пл. 149°С.
Пример 3. 2-(о-Фторбензоил)-3-метиламино-6-хлорпиридин.
Смесь 68 г 2-(о-фторбензоил)-3-трифторацетиламино-6-хлорпиридина, полученного аналогично предыдзщему примеру из 50 г 2-(о-фторбензоил)-3-амино - 6-хлорпиридина, 116 г йодистого метила, 700 мл ацетона
обрабатывают, как в предыдущем примере. Выход 39 г; т. пл. 148°С. .Пример 4. 2-Бензоил-3-бутиламино-6хлорпиридин. К раствору 140 г 2-бензоил-3-амино-6хлорпиридина в 900 мл диметилформамида добавляют при перемешивании при 30- 40°С 20 г гидрида натрия в масле (80%) и через 30 мин прибавляют по каплям 80 мл йодистого бутила. Смесь выдерживают 5 ч
при 80-90°С, затем смешивают с 100 мл этанола и после короткого перемешивания растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (элюирование с хлороформом), причем требуемое соединение элюируется как первая зона. Выход 30 г; вещество представляет собой масло.
Формула изобретения
Способ получения 2-бензоил-З-аминопиридинов общей формулы .,
cAv
о
где Ri обозначает водород или атом галогена,
R2 - алкильная группа с 1-4 атомами С,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
v я,
С1 у
i
где RI - указано выше;
А - атом водорода или ацильный остаток органической карбоновой кислоты, например трифторуксусной,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
6
R2Z,
где Нг - указано выше;
Z - обозначает хлор, бром или иод, в
инертном растворителе или суспендирующем агенте при температуре от О до 150С в присутствии основных конденсирующих агентов, например гидрида натрия, с последуюш.мм в случае необходимости основным
или кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хальгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия, 1968, с. 413.
