Способ получения алкил-или циклоалкилпроизводных пиридина Советский патент 1975 года по МПК C07D31/20 

нуть практически полного превращения исходного производного в целевой продукт без каких-либо осложнений и побочных соедивеНИЙ. В этом идеальном случае молярное отношение между исходным пиридиновым производным и персульфатом должно составлять 1-0,2. В тех же случаях, когда в пиридиновом кольце свободно более чем одно реакц.ионноспособное положение, можно получать как моноаЛКилироваииые, так и диалкилироваппые продукты. Для того чтобы промотировать образование моноалкилированных продуктов и зменьшить вероятность образования полиалкилированных продуктов, необходима частичная конверсия исходного соединения. Этого Можко достигнуть, устанавливая и поддерживая молярное отношение пиридинового производного к персульфату в пределах 3-1, тогда как для получения диалкилированных продуктов молярное отношение между исходным пиридиновым производным и персульфатом следует поддерживать в пределах 0,5-1. Молярное отношение между производным пиридина и исходной карбоновой кислотой может варьироваться в интервале 1-0,1. В том случае, когда для перевода исходных пиридиновых производных в солевую форму используется минеральная кислота (например, серная кислота), то на 1 моль прОИзводного пиридина берут 1-2 моль кислоты. Молярное отношение между ионами серебра и персульфатом иделочного металла в реакционной смеси составляет предпочтительно 0,01-0,1. Каталитическое действие соли серебра - необходимое условие протекания реакции, т. е. условие того, что реакция завершится с практически приемлемым выходом конечного продукта. Без катализатора реакция либо не протекает, либо протекает с очень низким выходом. Пример 1. Водный раствор, содержащий 0,3 моль пиридина, 0,3 моль серной кислоты. 0,5 моль пропионовой кислоты (CgHs-СООН) и 0,01 моль азотнокислого серебра в 70 воды, обрабатывают в течеиие 30 мин нри 70-80°С водным раствором, насыщенным 0,1 моль персульфата аммония, после чего реакционный раствор кипятят в течепие 30 мин для завершения реакции и затем отгоняют избыток пропионоБОЙ кислоты. Оставшийся после дистилляции раствор подщелачивают и с помощью экстракции извлекают продукты осиовного характера, среди которых находятся пиридин, 2-этилпиридин и 4-этил1Пиридин. Выход производных пиридина в отнощепии превращенного пиридина (т. е. пиридина, подвергшегося конверсии, вступившего в реакцию) практически количествеииый, в то время как выход в расчете на взятое количество персульфата аммония около 40%. Молярное отношение 2-этилпириди-на к 4-этилпиридину в продукте реакциИ равно 1,3. Пример 2. Водный раствор 0,1 моль 4циаиопиридина, 0,1 моль серной кислоты, 0,5 моль пропионовой кислоты и 0,01 моль азотнокислого серебра обрабатывают тем же способом, что оплсан в примере 1, водным насыщенным раствором персульфата аммония, содержащим 0,1 моль персульфата. Реакционный раствор кипятят в течение 0,5 час, затем отгоняют избыток пропионовой кислоты. Оставшийся после перегонки раствор подщелачивают и выделяют из иего смесь продуктов осиО:Вного характера, которая состоит из трех компонентов: 4-цианпиридииа, 2-этил4-цианппридииа и 2,6-диэтил-4-циаипиридипа. Выход алкилироваииых продуктов по отношению к вступившему в реакцию 4-циаппиридину количествепный; выход тех продуктов в расчете на взятое количество персульфата аммония составляет 50%. Молярпое отношение моноэтильиого производиого 4-циаиопиридина к соответствующему диэтильному производному в смеси продуктов реакции равно 4. Пример 3. Этот оиыт проводят по методике, использованиой в примере 2, ио вместо пропионовой кислоты .в реакцию вводят изомасляную кислоту, соответствующую формуле (СНз)2СН-СООН. Как и в предыдущем примере, выход алкилиро.ванных продуктов реакции в расчете на 4-циано:Пиридин, вступавший в реакцию (т. е. на превращенный 4цианопиридин), количественный, хотя выход этих же продуктов по отношению к использованному количеству персульфата аммония составляет только 60%. Молярное отношение между 2-изопропил-4-цианопиридипом и 2,6днизонропил-4-цианолиридииом в смеси продуктов реакции равен 3,6. Пример 4. Этот опыт проводят в точности по той же методике, что и пример 2, но вместо пропионовой кислоты в качестве исходного алкилирующего агента исиользуют три мети л уксусную кислоту, соответствующую формуле (СНз)зС-СООП. Как и в иредыдущих примерах, выход алкилированных продуктов в расчете на вступивший в реакцию 4цианопиридия оказался количественным, тогда как выход тех же иродуктов в расчете на персульфат 78% от теоретического. Молярное отношение между алкилированиыми продуктами реакции, т. е. между 2-трет-бутил-4-цианопиридином и 2,6-ди-г/9ег-бутил-4цианопиридииом равно 9. Пример 5. Этот опыт проводят по методике, аналогичной примеру 2, с использованием в качестве исходпой карбоновой кислоты пропионовой кислоты. Разница между этими экспериментами состоит в том. что вместо 4-цианопиридина используют изоникотиновую кислоту. Выход алкилированных продуктов реакции в расчете на прореагировавшую изоникотиновую кислоту количественный, тогда как выход смеси 2-этил и 2,6-диэтильного производного изоникотиноеой кислоты в расчете на использование количество персульфаа составляет около 55%. Молярное отношеяие между 2-этилизоиикотиновой кислотой и 2,6-диэтилизо11икотиновой кислотой равно 4,8.

Пр.имер 6. Этот опыт проводят по методике, аналогичной примеру 2, но вместо пропионовой кислоты используют масляйую кислоту СНз-(СН2)2-СООН, а вместо 4-цианопиридина этиловый эфир изоникотиновой кислоты. Суммарный выход моно- и ди-w-npoпильного производного этилизоникотината составляет 48% от теории, в расчете на персульфат, причем на 80% смесь продуктов реакции состоит из 2-пропильного производного и только на 20% из 2,6-дипропильного .производного этилизопикотината.

Пример 7. Реакцию проводят по методике примера 2, но вместо 4-дианопиридина в качестве исходного соединения «спользуют 4,4-дипиридил- (4,4-дипиридин). Суммарный выход алкилированных производных в расчете на персульфат составляют 45%, причем из этого выхода 70% приходится па 2-этил4,4-дипиридил и 30% па 2,2-диэтил-4,4-дипиридил.

Пр.имер 8. Водный раствор, содержащий 0,3 моль 4-метилпиридина, 0,3 моль сер.пой кислоты, 1,0 моль валериановой кислоты, соответствующей формуле СНз-(СН2)з- СООН, и 0,01 моль азотнокислого серебра в 120 смз, обрабатывают в течение 50 мип при температуре 80°С водным насыщенным раствором, содержащим 0,1 моль персульфата аммония. После завершения прибавления раствора персульфата реакционную смесь оставляют примерно на 20 мин пр.и 80°С. После этого реакционный раствор охлаждают, избыток валериановой кислоты экстрагируют серным эфиром, а оставшийся водный раствор подщелачивают и извлекают два основных продукта: исходный 4-метилпи1рИдин и 2-к-бутилметилпиридин, выход которого в расчете на прореагировавший 4-метилпиридин практически количественный, а в расчете на персульфат аммония 43% от теоретического.

Пример 9. В этом опыте реакцию проводят по методике, аналогичной пр.имеру 8. Разница состоит в том, что на 0,1 моль 4-метилпиридина используют 1,0 моль персульфата аммония. При этом получено 76% в расче-. те на исходный 4-метилпиридин и 2,6-ди-нбутил-4-метилпиридин.

Пример 10. Методику, описаниую в примере 8, повторяют, используя валериановую кислоту, берут в качестве исходного производного пиридина не 4-метилниридин, а 4-метоксипиридин. Выход 2-н-бутил-4-метоксипиридина практически количественный в отошении прореагировавшего 4-метоксипиридипа и около 32% от теоретического, в расчете на использованное количество персульфата аммония.

Пример 11. Водный раствор, содержащий 0,1 моль хинолина, 1 моль масляной кислоты и 0,01 моль азотнокислого серебра в 130 мл

6

воды, обрабатывают насыщенным водным раствором, содержащим 0,8 моль персульфата аммония. После удаления избытка масляной кислоты и подщелачивания реакционного

раствора выделено /цва основных продукта; исходный хинолин и 2,4-ди-я-пропилхинолин, причем выход последнего составил примерно 677о от теоретического, в расчете на использованное количество хинолинаПример 12. Водный раствор, содержащий 0,1 моль 2-метилхинолииа, 0,6 моль валериановой кислоты и 0,006 моль азотнокислого серебра в 100 мол воды, обрабатывают при кипении в течение 5 мин насыщенным водным

раствором персульфата аммония, содержащим 0,3 моль персульфата. После удаления избытка валериановой кислоты и подщелачивапия выделено два основных продукта: исходный 2-метилхинолип и 2-метил-4-н-бутилхинолин, выход которого, в расчете на использованный хиполин, 72i% от теоретического.

Пример 13. Методику проведения реакции алкилировапия, описанную в примере 12,

повторяют с той разницей, что вместо валериановой кислоты используют соответствующее молярное количество циклогексакарбоновой кислоты СбНцСООН. Получен 2-метил4-циклогексилхинолин с выходом 68%, в расчете на использованный 2-метилхиполип.

Пример 14. Методику проведепия реакции алкилирования, описанную в примере 12, повторяют с той разницей, что в качестве исходного соединения вместо 2-метилхинолина используют 4-метилхииолин. После удаления избытка валериаповой кислоты с подщелачивания выделен желаемый 2-н-бутил-4-метнлхинолин с выходом около 70%, в расчете на

использованный 4-метилхинолин.

Пример 15. Водный раствор, содержащнй 0,1 моль 2-хлорхиноЛИпа, 0,1 моль серной кислоты, 0,1 моль азотнокислого серебра и 1 моль масляной кислоты в 150 мл воды обрабатывают в течение 45 мин нри 70°С насыщенным водным раствором персульфата аммония, содержащим 0,2 моль персульфата. После удаления избытка масляной кислоты и подщелачивания из реакционной системы выделен желаемый нродукт реакции 2-хлор-4пропилхинолип, выход которого составил 83% от теоретического, в расчете на использованный 2-хлорхинолин.

Пример 16. Водный раствор, содержащий

0,3 моль и хинолина, 0,3 моль серной кислоты 1 моль масляной кислоты и 0,01 моль азотнокислого серебра в 130 мл воды, обрабатывают в течение 70 мии при температуре 65°С насыщенным водным раствором персульфата

аммония. В итоге после удаления избытка масляной кислоты и подщелачивапия, из реакционной среды выделен л елаемый 1-н-пропилизохинолин, выход которого, в расчете на прореагировавшее количество изохинолипа, соста вит 87%.

7 Предмет и з о б р е т е ы и я

Способ получения алкил- или циклоалкилпроизводных пиридина общей формулы

0-ь

N

где R - алкильный или циклоал1Кильный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, расположенный в одном из положений 2, 4 или 6 относительно гетероцикл1ического атома азота, взаимодействием пиридинового производного с карбоновой кислотой при нагревании, например при 40-100°С, и выделением целевого продукта известным спосо8

бом, отличающийся тем, что, с делыс упрощения процесса, повышения выхода и расширения ассортимента получаемых продуктов, производное пиридина, которое содержит в качестве заместителя алкильную, циклоалкильную группу, атом галогена, циаНО-, алкокси-группу, эфирную «ли амидную группу или может содержать сконденсированную с ним ароматическую систему, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формз лы

R -СООН,

где R имеет вышеуказанное значение, в црисутствии персульфата щелочного металла или аммония и каталитических количеств ионов серебра.