Способ получения -замещенных произ-ВОдНыХ блЕОМициНА Советский патент 1981 года по МПК C07H15/26 A61K31/7052 

1

Изобретение относится к способу получения новых N-замещенных произ- водных блеомицина, обладакяцих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенсш средств воздействия на живой организм.

Цель достигается путем синтеза указанньрс соединений, основанного- на известной реакции нуклеофильного замещения аминов Cll.

Предлагается способ получения N-sa мещенных производных блеомицина. общей формулы I

н

ж if, « / и

-/Ь/-% Д ОН н о ij

----v

О

0.;-ян1

он н

N. где Ч - группа формулы -COR, где R - водород, ,-алкил, галоидзамещенный С -С -алкил, кроаоноил, фенил, п-нитрофёнйл, бензил, п-нитробенэил, феноксиметил, цианамил, нафтил, никотиноил, изоникотиноил, фурил или тиенил, группа формулы -СО-(СН2)л, -GOOH, где п 2-7; - йо-йн-е-еоон, где К - водород или метил; -CH-CHrj-СН(СН,)-СООН или -СО-СН„-С(гСНп)-СО .oi п где R -С -С)-алкил, аллил, бензил или п-нитробенэил; группа формулы -SOjR, где ,-С,2 -алкил; группа формулы где Z. - водород, метил, атом хлора или нитрогруппа. или нафтил; группа формулы - CONHR, где .-алкил циклогексил, фенил, п-толил или наф. тил, группа формулы

О MHt

« /

HI

с реагентом, выбранным из группы, содержащей соединения формулы R-.Y, где R имеет значения, приведенные выше;

Y - карбоксил, группа галоидангидрида; группа сложного- эфира, группа формул -CO-0-COR или - С О Мгг,; соединения формулы

do.

(

о .do

где п - 2-7,

соединения формулы

к -ен-ео.

dHz-CoMH(eH,),)isiHi

где .имеет значения, приведенные

выше,

соединения формулы

к-С- do.

-О,

55Сн-СОгде Rимеет значения, приведенные выше, соединер1ия формулы

Ji2Ci d-(io 1 йНг-СО

соединения формулы

-CO-K(J,

R где R - водород, С -Cg-алкил, группа формулы -{CH,j ), NZ Z , где Z- и Z водород или метил, группа формулы где Z. - водород, метил, нитрогруппа или метоксигруппа, группа формулы где 2. - атом водорода или хлора или нитрогруппа, стирил или нафтилметил, группа формулы где R - водород или нитрогруппа, заключающийся в том,что проводят реакцию 3-(4-аминобутил)-аминопропиламиноблеомицина общей формулы II где R имеет значения,приведенные вь соединения формулы R -X, где R имеет значения,приведенные в ше, X - атом галогена. соединения формулы -X, где R и X имеют значёния, приведе ные выше, соединения формулы , где R имеет значения, приведенные выше, соединения формулы R«-di - d- OR н где R имеет значения, приведенные

/«N

f R-dO - 3 I

B-rio,,

g

0

KO-CO-

(енг)„0

--йо

f

H-CJOv. I/0

Снг-йо

cJHt(i-cioI

dHrcfo

dH-CoJ c

k

dH- do-

- dov

I 0

I

dH-eo

Таблица

d-{(iHt)rt-dooH i

d- dHj-dH-dooH li11

BLM-NH-d-dHj-dH -doOH

BLM-NH-d-dH cJn-dooH.

0

BLM-NH-d- dH- d dooH HI, ft -C -Cij-алкил; или соединения формулы где R - водород или нитрогруппа, в количества 1-10 молей упомянутого реагента на-1 моль блеомицина при 10-65°С,в присутствии растворителя. Примерреакции получения N-замещенных производных бле мицина Ag в соответствии с изобретением может быть представлен, как показ.ано в табл. 1.

I m

BLM -NH- do

dOOH

к .

R -NCO

R5- e - OK и NH

В приведенных формулах BLM означает остаток блеомицина без его конечной боковой аминогруппы, Rg-R имеют приведенные значения, R низший алкил, замещенный или незамещенный фенил.

Представлены также реагенты (представители реагентов) за исключением случаев, когда R соответствует формуле R-Y.

Из приведенных моделей реакция 1а представляет способ непосредственного N -ацилирования блеомицина АБ карбоновой кислотой в присутствии карбодиимида. Модели Ib-lg представляют способы М-ацилирования блеомицина Ag галоидангидридом кислоты, эфиром карбоновой кислоты, азидом карбоновой кислоты, ангидридом карбоновой кислоты, ацйлимидазолом и смешанным ангидридом, получаекклм реакцией алкоксигалогенформиата с карбоновой кислотой. Модели lh-11 представляют способы N-ацилирования блеомицина Aj интрамолекулярным (внутренним) ангидридом двухосновной кислоты. : Представителями соединений, которые можно использовать в качестве реагентов в соответствии с изобретением, являются: муравьиная кислота, уксусная кислота,пропионовая кислота, масляная кислота, валерьяиовая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота, кротоновая кислота, бензойная кислота, фенилуксусная кислота, 2-нафтойная кислота, п-нитробензойная кислота, ацетилхлорид, пропионилхлорид, хлорацетилхлорид, хлорпропионилхлйрид, бромацетилхлорид, бензоилхлорид, п-нитробензоилхлорид, фенилацетилхлорид, феноксиацетилхлорид, этилциннамат, этилкаприлат, бензоилазид, азид пропионовой кислоты, азид масляной кислоты, уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, ангидрид масляной кислоты, ангидрид октановой кислоты, ангидрид лауриновой кислоты, кротоновый ангидрид, фенилуксусный ангидрид, феноксиуксусный ангидрид, бензойный ангидПродолжение табл. 1

BLM-NH-SO -RBLM-NH- d-NH-B I

BLM-NH-t-B NH

РИД, ангидрид п-нитробензойной кислоты, ангидрид никотиновой кислоты, ангидрид иэоникотиновой кислоты, ангидрид фуранкарбоновой кислоты, ангидрид тиеновой кислоты, ацетилимидазол, ангидрлд янтарной кислоты, малеиновый ангидрид, метилянтарный ангидрид, итаконовый ангидрид, цитаконовый ангидрид, глутаровый ангидрид, адипиновый ангидрид, пимелиновый ангидрид, ангидрид пробковой кислоты, азелаиновый ангидрид, фталевый ангидрид, 3-нитрофталевый ангидрид, ме т илхлорид, метйлиодид, этилбромид, бутилбромид, аллилбромид, 1-нитробензилхлорид, бензилбромид, н-нитробензилброМид, метилсульфонилхлорид, этилсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, п-хлорбензолсульфонилхлорид, п-нитробензолсульфонилхлорид, f} -нафталиносульфонилхлорид, бутилизоцианат, этнлизоцианат, фенилизоцианат, цйклогексилизоцианат, п-метилфенилизоцианaт c -нафтилизоцианат, р -нафтилизоцианат, гидрохлорид этилформиата, гидрохлорид мётилацетамида, гидрохлорид метилпропионимида, гидрохлори метилизобутироимида, гидрохлорид метилвалероимида, гидрохлорид метилпеларгонимида, гйдрохлорид метиловог эфира 3-метиламинопропионимида , гидрохлорид метилового эфира 3-диметиламинопропионимида, гйдрохлорид метилбензимидата, гидрохлорид нафтилового эфира )Ь-метоксибензимида гидрохлорид метилового эфира п-толуимида, гидрохлорид метилового эфира м-нитробензимида, гидрохлорид метилового эфира п-нитробензимида, гидрохлорид метилового эфира фенилацетамида, гидрохлорид метилового . эфира м-толуимида, гидрохлорид метилового эфира п-толуимида, гйдрохлорид метилового эфира п-хлорфенилацетамида гидрохлорид метилового эфира имида коричной кислоты-, гидрохлорид метилового эфира Oi-нафтилацетимида.

Предложенный способ осуществляю в среде растворителя, выбираемого из группы, включаюцей воду, спирт, например метанол и этанол, кетон, на пример ацетон, и их смеси. Растворитель подбирают в соответствии с применяемым реагентом. При использовании в качестве реагента алкилгалогенидов, например . этйлнодида, ацилгалргеннда, алкилсульфонилгалогенида, реакция протека ет быстро и загрузка избытка компонента приводит не только к целевому монозамёщению аминогруппы в боковой концевой цепи блеомицина Ag, но также к замещению внутрикольцевой амино группы и к дизамещению (введению дву заместителей) у концевой аминогруппы боковой цепи (или аминогруппы в концевой боковой цепи). Поэтому целесообразно вводить эти компоненты в с отношении 1-1,5 моля на 1 моль блеомицина Ag. Однако менее реакционноспособных реагентов, не вызывакяцих побочных реакций, можно вводить в количество до 10 молей на 1 моль бле омицина . Реакцию, осуществляемую в соответствии с изобретением, можно рассматривать как реакцию нуклеофильно го зё1мещения концевой аминогруппы блеомицина Ag и ее целесообразно осуществлять в щелочной среде. Для этой цели употреблять пиридин, бикарбонат, натрия, триэтиламин и т.п-. При употреблении в качестве реагента имидатов реакцию целесообразно вести при рН 8,5-9,5 путем добавления более сильного основания - триэтиламина. Следует, однако, избегать продолжительной реакции при рН 10 или вине, учитывая стабильность блеомицина А5 Высокомолекулярные замещенные про изводные, например лауроилблеомицин AS, слабо раствориьш в воде. Поэтому в таких случаях реакционную жидкость (массу, смесь) следует подвергнуть очистке ауг&л хроматографии, прю«еняя фильтрацию через гель органического растворителя, например, через сефс1декс Z-H-20, процесс обвссоливания при этом необязателен. В табл. 2 приводятся данные о свойствах получаемых предлагаелвлм способом гидрохлоридов N-замещенных производных блеомицина Ag.

гН

in гм

VD

-О

О -

r

n rЧ

vo Г-tn

n

CN

гН N

in СЧ

CM

VO rVO

O

«o

0

o

CO

(N

CO CM

n (N ГО СЛ Ч CTi ГМ tN M M

о

(U

2§

/

о

о

L) a

-U «

5

5 (d н

0)

s

X

I

о

I

10 Получаемые предложенным способом М-эамещенные производные блеомицина Ас не имеют четкой точки плавления, точки разложения или точки кипения. Они растворимы в воде и метаноле, образуют соли с кислотами и халатные соединения (комплексные) с медью, дают положительную реакцию Паули, Эрлиха, Драгендорфа и с перменганатом,дают отрицательную ре акцию Молища, Биурета, Элоон-Моргана, Мальтола, Фелинга, Толленса и на хлорное железо. N-замещенные произво ные блеомицина Ag обнаруживают в области инфракрасного спектра зону поглощения при следующих волнах,см : 1040-1075, 1710-1735, 1625-1680 и 2910-2940. Пример 1. Получение N-хлорацетилблеомицина Ag. Растворяют 1 г гидрохлорида блеомицина Ag в смеси 13 л воды и 20 мл ацетона. В раствор вносят 520 мг бикарбоната натрия и 330 мг хлорацетил хлорида при помешивании. Смесь остав ляют на 1 ч 45 мин. Соляной кислотой доводят рН смеси до 4,5. Ацетон отгоняют под вакуумом. Остаток разбавляют водой и пропускают через колонку с суспензией 110 мл СМ-сефадекса С-25 в 0,02 М водном растворе хлорис того аммония для адсорбции целевого продукта. Адсорбировавшийся продукт элюируют последовательно 230 мл 0,1 водного раствора хлористого аммония и 580 М 0,2 М водного раствора хлористого аммония. Собирают фракции с целевым продуктом и обессоливают при помрщи амберлита СС-50. Элюат упаривают досуха и получают 439,6 мг N-хлорацетилблеомицина Ас. Выход 41,7%. Аналогично из п-нитробензоилхлори да полуючат 4-{п-нитробензоил)-блеомицин АЗ. Пример 2. Получение N-октаноилблеомицина Ag. Растворяют 100 мг блеомицина Ag в смеси 2 мл этанола и 0,5 мл воды. В раствор вносят 50 мг этилкаприлата Л смесь выдерживают 16 ч при 37°С, По завершении реакции растворитель отгоняют под вакуумом. В остаток приливают 10 мл воды. Смесь экстрагируют 10 мл эфира. Водный слой пропускают через колонку с суспензией 20 мл СМ-сефадекса С-25 в 0,02 М видном растворе хлористого аммония с целью адсорбции целевого продукта Адсорбировавшийся продукт элюируют последовательно 120 мл 0,1 М водного раствора хлористого аммония и 44 мл 0,3 М водного раствора хлористого аммония. Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и обессоливают амберлитом СС-50. Элюат упаривают досуха, получают 28,2 мг N-октаноилблеомицина Ag. Выход 5,5%. Пример 3. Получение N-npoпионилблеомицина А5. Растворяют 100 мг блеомицина А ,в смеси 2 мл ацетона и 0,5 мл воды. В раствор вносят 1 мл ацетонового раствора, содержащего 10 мг азида пропионовой кислоты, полученного из гидразида пропионовой кислоты. Смесь оставляют на 26 ч. По завершении реакции ацетон отгоняют под вакуумом. В остаток приливают 10 мл воды. Смесь пропускают через колонку с суспензией 20 мл СМ-сефадекса С-25 в 0,02 М водном растворе хлористого аммония для адсорбции целевого продукта. Адсорбировавшийся продукт элюируют последовательно 0,1 М водным раствором хлористого аммония и 0,2 М водным раствором хлористого аммония. Собирают фракции, содержсццие целевой продукт, и обессоливают амберлитом. Полученный элюат упаривают досуха и получают 21,4 мг N-пропионилблеомицина Ад. Выход 20,6%. Пример 4. Получение N-ацетилблеомицина Ag. Растворяют 1 г гидрохлорида блеомицина А5 в 50 мл метанола. В раствор вносят 0,78 мл пиридина и 0,58 мл уксусного ангидрида при помешивании . Смесь оставляют на 5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом. Концентрат растворяют в небольшом количестве воды. Раствор пропускают через колонку с суспензией 110 мл СМ-сефадекса С-25 в 0,02 М водном растворе хлористого аммония для адсорбции целевого продукта. Голубую полосу поглощения (содержащую целевой продукт) элюирук т О,2 М водным раствором хлористого аммония. Собирают фракции элюата, содержащие целевой продукт, и пропускают через колонку с 70 мл суспензии активированного угля в воде для гщсорбции целевого прюдукта. Адсорбировавшийся продукт промывают водой и элюируют системой ацетон - 0,02 н. соляная кислота (1:1) по объему.Элюат упаривают досуха и получают 552,3 мг гидрохлорида М-ацетилблеомицина Ag. Выход 53,6%. Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 3.

m у s с; ю fd

tn

a: О

О

0)

е; о

о

л 1Л

X

S

X

i§x Пример 5. Получение N-бутирилблеомицина Ag., Готовят раствор 100 мг блеомицина Ag в смеси 3 мл ацетона и 2 мл воды. В раствор вносят 12 мг гидрохлорйда 1-этил-3-диметиламинопропилкарбодиимида и 8 мг масляной кислоты. Доводят рН смеси до 4,7 и смесь оставляют на 16 ч. Реакционную смесь упаривают до трети первоначального объема под вакуумом. В концентрат приливают io мл воды. Смесь пропускают через колонку с суспензией 20 мл СМ-сефавдекса С-25 в 0,02 М водном растворе хлористого аммония. Адсорбировавшийся продукт элюируют 0,1 М водным раствором хлористого аммония. Собирают фракции, содержащие деле вой продукт, и пропускают через колонку с 20 мл амберлита СС-50 YН-типа) для адсорбции целевого продукта. Адсорбировавшийся продукт l po ывaют последовательно 100 мл воды, 100 мл 0,5%-ной уксусной кислоты и 100 мл воды и затем элюируют системой ацето 0,02 н. соляная кислота (1:1 по объему J. Элюат упаривают досуха и получают 32 мг N-бутирилблеомицина А.

N-Аллилблеомицин AS

N-Этилблеомицин AS

Продолжение табл.

1,6 25 0,1- 70

0,25 (34,0)

25 0,1- 840,25 (41,5) Пример б. Получение N-(n-нитробенэил)-блеомицина А. 1 г гидрохлорида блеомицина At растворяют в смеси 20 мл воды и 60 мл этанола, в раствор вносят 0,56 мл триэтилг1мина и 600 мг п-нитробензилбромида при помешивании. Смесь оставляют на 35 ч при комнатной температуре . Реакционную жидкость упаривают и нераотвор«вшееся вещество отфильтровывают. Упаренную жидкость пропускают через колонку с суспензией 150 мл сефадекса С-25 в воде для адсорбции целевого продукта, 35 мл начальных фракций элюата отставляют и 27 мл последней части фракций пропускают через колонку с 50 мл СМ-сефадекса С-25 для адсорбции целевого продукта. Адсорбировавшийся продукт элюируют последовательно О,1 М водным раствором хлористого аммония.и 0,25 М водным раствором хлористого аммония. Собирают фракции элюата с целевым продуктом и обрабатывают актйвированньм углем. Полученный раствор упаривают и получают 120 мл гидрохлорида М- (п-нитробенэил)-блеомицина А. Выход 11%. Аналогично получают соединения, , приведенные в табл. 4. Таблица 4

Пример 7. Получение N-(Meтилсульфонил)-блеомицина Ag.

Растворяют 100 мг рйдрохлорида блеомицина Ag в смести 4 мл ацетона и 8 мл дистиллированной воды. В раствор вносят 160 мг бикарбоната натрия и 104 мг метансульфонилхлорида, по каплям, при помешивании. Смесь оставляют на 19 ч npji комнатной температуре. . Реакционную смесь нейтрализуют и пропускают через колонку с 5 мл амберлита IRA Ц00 (С 1-типа) в дистиллированной воде для адсорбирования целевого продукта. Адсорбировавшийся продукт промыва ют 100 мл дистиллированной воды. Собирают элюат и прокывную жидкость. Смесь пропускают через колонку с суспензией 20 мл сефадекса С-25 в 0,02 М водном

N-Бензолсульфо200нилблеомицин Ад

N-(п-Толуолсульфонкл)-бле6мицин Ag 200

N-(п-Хлорбензолсульфонил)-блеоN-Бензолсульфо20нилблеомицин AS

N-(П-ТОЛУОЛСУЛЬФО- gg

нил)-блеомицин А5

N- (п-Хлорбензол40сульфонил)-блеомицин А5

N-(-Нафталинсуль- Q фонил)блеомицин A-s

растворе хлористого аммония. Адсорбировавшийся продукт элюируют последовательно 200 мл 0,1 М водного раствора хлористого аммония и 78 мл 0,2 М водного раствора хлористого е аммония, фракции элюата, содержащие целевой продукт, собирают и пропускают через слой 5 мл амберлита СС-50 (Н-типа). Слой смолы промывают последовательно 25 мл воды, 25 мл 0,5%-ной уксусной кислоты и 25 мл воды, целевой продукт элюируют системой ацетон-- 0,02 н. соляная кислота (1:1 по объему). Элюат упаривают досуха и,получа1от 16,2 мг гидрохяорида N-(метилсульфонил)-блеомицина Ag. Выход 15,3%.

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 5.

Таблица 5

3

34,6

4

4

00гс11

4 СНз

81,7

ii

OjCJl

45 4

Продолжение табл. 5

27,6

0,130 (12,6) 0,2

19,5

од20 (3,8)

0,3

75,9

0,140 (35,8) 0,1

47,1

0,150 (20,7) 0,2

Пример 8. Получение М-(этилкарбамоил)-блеомицина Ag.

Растворяют 200 мг гидрохлорида блеомицина Ag в 10 мл воды. В раствор вносят 60 мг бикарбоната- натрия и по каплям 0,1 мл этилизоциана а при помешива.нии. Смесь вьгцерживают 4 ч 45 мин при комнатной температуре, отфильтровывают, доводят рн фильтра.та до 4. Фильтрат пропускают через колонку с 30 мл СМ-сефадекса С-25 для сщсорбции целевого продукта- АД

N-(Фенилкарбамоил)-блеоми ци н А

500

N-(Циклогексилкарбамоил)-блеоми2аоцин А г

N-(Фенилкарбамоил)-блеомицин Ад

N-(Циклогексилкарбамоил)-блеомицин р и М е р , 9. Получение М-.(ацетимидоил)-блеомицина Ag.

Растворяют 600 мг гидрохлорида блеомицина А5-в 15 мл воды. В раствор вносят 90 мг гидрохлорида метилацетимидата. Добавлением триэтиламина доводят рН смеси до 8,8. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре и затем упаривают до трети первоначального объема. Доводят рН концентрата до 7. Реакционную жидкость пропускают через колонку с 60 мл СМ-сефадекса С-25. Адсорбиросорбировавшийся продукт элюируют последовательно 0,1 М водным раствором хлористого аммония и 0,25 М водным раствором хлористого аммрния. Соби- рают фракции элюата с целевым продуктом и обрабатывают активиров анным углем. Полученный раствор упаривают и получают 100 мг гидрохлорида Н-(этилкарбамоил)-блеомицина АЗВыход 28,6%.

Аналогично получают соединения,

представленные в табл. 6.

Таблица б

--t-Q 0,08

20

-daO

0,05

100

Продолжение табл. б

0,150

80 (15) 0,5

0,130

60 0,25

вавшийся целевой продукт элюируют 417 мл 0,3 М водного раствора хлористого аммония и 320 мл второй по0ловины элюата пропускают через колонку с 40 мл активированного угля. . Угольный слой промывают водой и элюируют системой ацетон -0,02 н. соляная кислота (1:1 по объему). Элюат

5 упаривают и получают 410 мг гидрохлорида N-(метилацетимидоил)-блеомицина Ag. Выход 65%.

Аналогично получают соединения, пepe чcлeнныe в табл. 7.

1Л 1Л Г-г- -

1Л tN

О (N

CN

,

-и

W

:Я

ш

CN

о

:ё

о о

I

S

5

S

оX

аS

ша

е;S

(ОS

га о -- р

i

00

N

in

г

п

о r

vo

1Л иэ

ел ч от со-v 3 -f

143in -1Л

Л

Ш

1Л N

(N

rsi гН tS

о гм

о

(N

ю

О (N

ky

4D

vj

О Ti

Ti

о

Ч

(N

1Л

гм

М

г

r«

-с

М ЧЧ

-и и-5 W

я

1

К rj

о о

ю

2

iJ xj.3)

ы

0W

. Я

1Т «

I и

V,

о о

о

о о

о о

о о

о «ч

(N

О)

I

I in

S д; S ж

с;

с; к о

со S

X ПГ

S ж т S

о

а)S ж а

ч

юS

Ц

0) S

S 40

ко

1Я

1

2

о 2

t

и0)

Шо О)

S

a

ssс; S

ж

0ю а:

;. з:

н с: Ч к

ё-§ VI

S нI

0d

S D

)

0) S R

я I

vi

S

S

1S

s

с о

с

с о

rg - О) -- S

(Ц

- OJ

ia

I с:

1с;

(

г S

Z Ю Формула изобретения Способ получения N-замещенных производных блеомицина форму :ы I 1 Чн, е vtt, Г где Q - группа формулы -СОК.где R водород, ,-алкил, галоидэамещен С -С -алкил, кротоноил, фенил, п-ни рофенил, бензил, п-нитрофенил, феноксиметил, цианамил, нафтил, никотиноил, изоникотиноил, фурил или ти нил, группа формулы -co-(CHj),,, -соон , ,где п целое число 2-7; -do-dn-ci-ciooH:, где R водород или метил, -CH-CH -CH(CH.,)-СООН . или-СО-СНг-С{ СН1)-СООН; -к, где R - Cf С -алкил, аллил, бензил или П-НИТрОЬеНЗИЛ, группа формулы , где R - С -алкил, . группа формулы -( )/- Z , где Z - водород, метил, атом хлора или нитрогруппа, или нафтил, группа формулы -CONHR, где R - Q-С4-ал .« SL .MHi Kti j H-UHj н/Д, о -Л | (eH,),H(,)jffl.-9 ЛйЛн кил, циклогексил, фенил, п-толил или нафтил, группа формулы -е-в где R5 водород, C -Cg-алкил; групп формулы - (СНг2){, NZ Zj,, где z и Z водород или метил, группа формулы где z - водород, метил, нитрогруппа или метоксигруппа, группа формулы где Z - атом водорода или хлора или J-We f- слим ьидирида или ллиро. или нитрогруппа, стирил или нафтилметил, ЙООН группа формулы где R - водород или нитрогруппа, отлич ающийся тем,что 3-(4-аминобутил)-аминопропиламиноблеомицин общей формулы II iiH(eKt)((Ht)Ht I S -я I k лд« н 1 подвергсиот взаимодействию u реагентом, выбранным из группы, содержаще соединение формулы R-Y, где R имее значения, приведенные выше, а У карбоксил или группа галоидангидрида группа сложного эфира, группа формул -CO-0-COR или -CON, ; соединения форм „.dO {Снг) о п - целое число 2-7, соединения формулы 11 -йи-ео. ciHz-«io ° где R имеет значения, приведенные выше, соединения формулы K -d-dO

И О

/ ен-do

,1

где R имеет значения, приведенные выше, соединения формулы

do

. ./ ™ R-cio-1 1 dHj-do NeJ

где R - водород или нитрогруппа, в количестве 1-10 молей упомянутого реагента на 1 моль блеомицина при 10-65 С в присутствии растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Препаративная органическая хиия, М.-Л., Химия, 1964, с. 396406. где Я имеет значения, приведенные выше, соединения формулы , где R имеет значения, приведенные, выше, а X - атом галогена, соединения формулы ,j-X, где кЗ и X имеют значения, приведенные вьвие. соединения формулы RT-NCO, где R имеет значения, приведенные выше, соединения формулы ов I NH где R имеет значения, приведенные выше, а ,-Сд -алкил, или сседине-. ния формулы