Способ получения предшедственников простагландинов Советский патент 1975 года по МПК A61K31/557 

Изобретение относится к области медицины.

Известен способ получения предшественников простагландинов из липидов надпочечников этанолом, его последующей отгонки, экстракции остатка этиловым эфиром, получение концентрата арахидоновой кислоты с помощью н.изкотемпературной кристаллизации и последующим выделением метилового эфира хроматографией на колонке с кремоиевой кислотой. Выход простагландинов составляет 4-10,1%.

Однако известный способ не обеспечивает высокий выход и качество целевого продукта. . С целью повышения выхода и качества целевого продукта по предлагаемому способу экстракции изопрониловым спиртом подвергают липиды поджелудочной железы, затем омыляют, подкисляют, экстрагируют неполярным растворителем, например хлороформом, и после низкотемпературной кристаллизации концентрат обрабатывают мочевиной со спиртом -л отделяют от насыщенных жирных кислот известным методом.

Способ осуществляют следующим образом. 800 г линйдов поджелудочной железы (отходы производства медицинских эндокринных препаратов поджелудочной железы) смешивают с 2,5 г метабисзльфита -натрия и взбалтывают с 1,6 л изопропилового спирта в течение 1 ч лри 18-20°С в токе азота (все последующие операции проводят только в токе азота). К полученной смеси постепенно добавляют 1 л 32%-ного раствора едкого натра

(или 44%-ный раствор едкого кали) в течение 1 ч и перемешивают 4 ч при 40С. К смеси добавляют 68%-ный раствор серной .кислоты до рН .2 и экстрагируют дважды по 1,3 л хлороформа в течение 1 ч. Хлороформные извлече1 ия объединяют, хлороформ отгоняют в глубоком вакууме, остаток 195-205 г растворяют в 0,4 г ацетона и перемешивают в течение 24 ч при -20-15 С. После удаления выпавшего осадка проводят низкотемпературную

кристаллизацию при -45-40°С в течение 4ч. После отделения осадка ацетон упаривают в глубоком вакууме до 1/2 первоначального объема и вновь проводят низкотемпературную кристаллизацию при -40°С в течение

4 ч. Выпавший осадок отделяют и получают около 30 г концентрата арахидоновой кислоты, содержащей, вес. %: арахидоновой кислоты 42-50, триеновых кислот 8-10, пентаеновых и гексаековых кислот 5-7, насыщенных

жирных кислот 33-45 (йодное число концентрата арахидоновой кислоты 245-252, кислотное число 50-55, перекисное число не более 0/07).. Зате.м к 30 г концентрата арахидоновой

кислоты добавляют 150 г мочевины и 495 мл

3

металола, смесь iiarpc-Baioi до 50°С при постоянном помешивании и выдерживают 6 ч при 4°С. Выпавший осадок отделяют, промывают 50 мл охлажденного метанола, который присоединяют к метанольному раствору концентрата арахидоновой кислоты. Метанол отгоняют в глубоком вакууме, к остатку добавляют 0,25 г метабисульфата натрия и 300 мл диэтйлового эфира, эфирный раствор промывают дистиллированной водой до полного удаления мочевины. Эфирный раствор отделяют и взбалтывают с безводным сульфатом натрия несколько раз до лолного удаления воды. Эфир отгоняют в вакууме и получают 5,45-5,50 г очищенного концентрата арахидоновой кислоты, содержащей, вес. %:

Арахидоновой кислоты68-73

Тр.иеновых кислот7---9

Пентаеновых и гексаеновых -кислот14-19

Линоленовой кислоты0,11

1 1одное число очищенного концентрата арахидоновой кислоты252-253

Кислотное число60-65

Перекиспое число

не более 0,065

Полученный очищенный концентрат арахидоновой кислоты подвергают дальнейшей хроматографической очистке.

На 50 хроматографических пластинок размером 10X20 см с тонким слоем силикагсля наносят 5,45-5,50 г очищенного концентрата арахидоновой кислоты в 10 мл этилового спирта и хроматографируют восходящим способом, используя в качестве подвижной фазы систему растворителей хлороформ-метанол- уксусная кислота - вода в соотпощении 90 : 6 : 1 : 0,75 в среде азота. После окончания хроматографирования полосу с Rf 0,66-0,68

отделяют П ЭЛЮИруЮТ ЭШЛОВЫМ .

Элюат испаряют в глубоком вакуу 1е до полного удаления этилового спирта и получают 1,45---1,55 г смеси предшественников нростаглапдинов, содержап1ей, вес. %:

Арахидоновой кислоты90-95

Триеновых кислотО-1,5

Пентаеновых и гекеаеновых

кислот3,5--10

(йодное число указанной смеси 319-321. кислотное число 65-70, нерекнсное чкс.ю пе более 0,025).

К получепной смеси предшественников простагландинов добавляют 0,75% по весу а-токоферола, за паивают в ампулы темного стекла в ToiKc азота, затем стабилизированная смесь предшественников пригодна для включения в бпосиптез с целью получения простагландипов в течение 3 месяцев без разгерметизации ампульг

П р е д м е -1 и з о 6 р е т е п и я

Способ .получения предшествепников простагландинов из липидов путем обработки сПИртоМ, его отгонки, экстракции остатка органическим растворителем, пизкотемпературной кристаллизации, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода п качества целевого продукта, экстракции изопропиловым оп.иртом подвергают липиды поджелудочпой железы, затем омыляют, подкисляют,

экстрагируют неполярным растворителем, нанример хлороформом, и после низкотемпературной кристаллизации концентрат обрабатывают мочевиной со спиртом и отделяют от насыщенных жирных кислот известным методом.