Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине. При использовании широко известных способов восстановления карбонильной группы получен ряд новых соединений, обладающих полезной биологической активностью. Описываемый способ получения а-арил-4замещенных пиперидино-алканольных производных общей формулы ОН СН2)№-2 где R - водород или гидроксил; R - водород, или R и R, взятые вместе, образуют двойную связь между атомами углерода, соединенными с R и R; п - целое число от 1 до 3; Z - тиенил, фенил или замещенный фенил, где заместитель может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении фенильного кольца, и представляет собой галоген, низший алкил с прямой или разветвленной цепью с 1-4 углеродными атомами, низшую алкоксигруппу с 1-4 углеродными атомами, ди(низщую) алкиламиногруппу или насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, содержащей пирролидин, липеридин, морфолин или N-(низший) алкилпиперазин, или их солей, заключается в том, что в арил - 4-замещенном пиперидино-алкилкетоне обшей формулы (где R, R, я и Z имеют указанные значения, подвергают восстановлению кетогруппу. В качестве восстанавливающего агента могут нрименяться такие, как боргидрид натрия. При этом реакцию проводят в среде растворителя, например в метаноле, изопропиловом снирте, трет-бутаноле, при температуре, например, от 0° до температуры кипения растворителя. Время продолжительности реакции обычно от 30 мин до 8 час. Можно использовать и другие восстановительные агенты, например алюмогидрид лития и диборан, в среде такого растворителя, как диэтиловый эфир. Реакцию можно также проводить нутем каталитического восстановления с помощью никеля Ренея, палладиевого, платинового или родиевого катализатора в среде низших спиртов, уксусной кислоты или в их водных раствсра.х, или с по.мощью изопропилата алюминия в изопропаполе. Соли целевых продуктов можно получать с помощью неоргапических и органических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фосфорная, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, и дн-оксималеимовая, и бензойная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, 4-оксибензойная, аитраниловая, коричная, салициловая, 4-ами)Осалициловая, 2-феноксибензойпая, 2-ацетоксибепзойная, миндальная кислота, сульфоновые кислоты, такие как метансульфо-, этансульфо-, ,р-оксиэтапс)льфокислота. Пример 1. а- (л-трег-Бутилфенил) -4- (аокси-ос-фенил бензил)-1-ниперидинобутанол. К 60 г (0,12 моля) хлористоводородного 4-грег-бутил-4- 4-(а - окси-а- фенилбензил)пиперидино -бутирофенона, растворенного в 1200 мл метанола, добавляют метанольную гидроокись калия до тех пор, пока раствор не станет щелочным. Затем раствор охлаждают во льду (в ледяной бане) с размешиванием и добавляют по каплям 5 г (0,13 моля) боргидрида натрия. Смесь размешивают в течение получаса и дают подогреться до комнатной температуры, затем нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Растворитель удаляют при Пониженном давлении, остаток промывают водой и перекристаллизовывают из ацетона для получения требуемого продукта с т. пл. 146,5-148,5°С. Соединение может быть также получено восстановлепие.м под давлением водорода в 2 атм в присутствии родиевого катализатора на древесном угле в течение примерно 3 час соответствующего бутирофенонового производного, растворенного в метаноле. После реакции восстановления .катализатор удаляют фильтрадией. Оставшийся материал концентрируют до твердого вещества, которое очищают перекристаллизацией для получения желаемого продукта. Пример 2. 4-(Дифенилметилен) - а-(/гфторфенил)- - (пиперидинобутанол) - хлори стоводородный (гидрохлорид, хлоргидрат). К 12 г (0,029 моля) 4-фтор-4-(4-дифенилметиленпиперидино) - бутирофенона, , растворенного в 1000 мл изопропилового спирта, добавляют 1 г (0,027 моля) боргидрида натрия. Соединение оставляют стоять на 45 мин, после чего его доводят до кипения. Растворитель удаляют и остаток растирают в воде, затем петролейным эфиром и отфильтровывают. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира для Получения 4-(дифенилметилен)-а-(/г-фторфенил) - 1-пиперидинобутанола, который затем превращают в хлористоводородную соль с т. пл. 193- . Пример 3. 4-(а-окси-а-Фенилбензил)а-(фтор фенил)-1-пинеридинобутацол. К 43,14 г (0,1 моля) 4-фтор-4- 4-(а-окси-афенилбензил) - пиперидино - бутирофеноиа, pacTBOpeHHOio в 3 л метанола, добавляют порциями при комнатной температуре 3,78 г (0,1 моля) боргидрида натрия. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 1 час, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении, в то время как смесь подогревают на наровой бане. Выделивщийся остаток растворяют в эфир - воде и отделяют. Эфирный слой нромывают водой, просушивают паД безводным сульфатом магния и отфильтровывают. Эфир испаряют и добавляют петролейный эфир. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из эфира и получают требусамый продукт с т. нл. 114,5- 16,6°С. Пример 4. 4-а-(окси-а-Фепилбепзил)-а(2-тиенил)-1-пиперидинобутанол. К 15,1 г (0,03 моля)-хлористоводородного (а - окси-а - фенилбензил)-ниперидино 1-(2-тиенил)-бутанол-1-она, растворенного в 600 мл метанола, добавляют спиртовую гидроокись калия до тех пор, пока раствор-не станет щелочным. К этому раствору добавляют порционно 4 г (0,11 моля) боргидрида натрия, и смесь оставляют стоять на всю ночь. Растворитель удаляют па паровой бане и к остатку, который потом затвердевает, добавляют 150 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из а:цетона и гексана до получения требуемого продукта с т. пл. 134-136°С. Пример 5. сб-(п-Бромфенил)-4-(а-окси-афенилбензил) -1-пиперидинобутанол. К 23 г (0,044 моля) гидрохлористого 4-бром-4- 4-(,а - окси-а - фенилбензил)-пиперидино -бутирофенона, растворенного в 900 мл метанола, который предварительно обработан избытком спиртового раствора КОП и охлажден до 0°С, добавляют 4 г (0,11 моля) боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Температура реакции около
0°С, а затем медленно доводится до комнатной температуры. Растворитель удаляют и добавляют воду. Образовавшееся масло экстрагируют в толуол, сушат над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 100 мл объема и затем добавляют 250 мл 75-90-град петролейного эфира, и материал охлаждают. Осадок перекристаллизовывают из 75-90-град петролейного эфира и ацетона, чтобы получить требуемый -продукт с т. пл. 134-137°С.
Пример 6. Гидрохлорид а-(п-бромфенил)-4-(дифенилметилен)-1 - пиперидинобутанола.
К 7,3 г (0,019 моля) гидрохлорида 4-бром4-(4-дифенилметиленпиперидино) - бутирофенона, растворенного в 1500 мл метанола, добавляют метанольную КОН до тех пор, пока раствор не станет щелочным, после чего добавляют 2 г (0,053 моля) боргидрида натрия.
Смесь оставляют на 3 часа, затем удаляют метанол нагреванием при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в эфире. Эфирный раствор высушивают над обезводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат обрабатывают эфирным раствором НС1, и полученный осадо к перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата для получения требуемого продукта с т. пл. 215-217°С.
Пример 7. 4-(Дифенилметил)-а-фенил1 -пиперидинобутанол.
Исходный материал
Пример
(а-окси-а-Фен.1Лбенз11Л)пиперидино -бутирофенон гидрохлорид с т. пл. 193,5-195°G
(я-окси-21-Фенилбензил)п.1перидино -4-метил-бутирофенон гидрохлорид с т. пл. 236-237 0
4-Фтор-4- 4-(я-окси-афенилбензнл)-пнпёрид1шэ бутирофенон гндрохлорид с т. пл. 171-174 0 Аналогично примеру 2, но только заменив 4- фтор-4 - (4 - дифенилметиленниперидино)- 35 бутирофенон соответствующим количеством
Пример
Исходные материал
4-Фтор-3- 4-(а-оксн(-фенилбензил)-пиперидино пропиофенон с т. пл. 250°С
(а-окси-а-Фенилбензил)пиперидино -4-пиперидинобут11рофенон с т. пл. 137,5-139С
Смесь из 39,76 г (0,1 моля) 4-(4-дифенилметилпиперидиио)-бутирофенона, 3 л изопропилового спирта, 500 мк метанола и 8 г (0,21 моля) боргидрида натрия оставляют
стоять при комнатной температуре на 63 часа. Растворитель удаляют -при пониженном давлении, после чего добавляют 1 л воды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из петролейного эфира для получения требуемого продукта с т. пл. 122,5-124,5°С.
Пример 8. 4-(Дифенилметил)-а-(л-фторфенил)-1-пиперидинобутанол.
К смеси 45,2 г (0,1 моля), гидрохлорида
4-фтор-4-(4-дифенил - метилпиперидино)-бутирофенона, 2500 мл теплового изопропилового спирта и 5,6 г КОН добавляют 4 г (0,105 моля) боргидрида натрия. Смесь оставляют стоять на 30 мин, после чего добавляют
4 г (0,105 моля) боргидрида натрия. Все оставляют стоять на 1 час и затем нагревают до кипения. Растворитель удаляют под вакуумом и добавляют воду к твердому остатку. Твердое вещество собирают на фильтре, промывают водой и перекристаллизовывают из 75-90-град петролейного эфира для получения требуемого продукта с т. пл. 129-131°С. Аналогично примеру 1, но только заменив гидрохлорид 4-грег-бутил-4- 4-а - окси-а-фенилбензил) -пиперидино бутирофенона соответствующим количеством одного из исходных веществ, перечисленных в табл. 1, получают продукты, приведенные там же.
Т а б л II ц а 1
Продукт
4-(а-окси-Фенилбензил)сс-фенил-1-пиперид1.нэбутанол
4-(сс-окси-г-Фенилбензил)а-(л-метилфенил)-1 -пиперидин Jб танол
а-(л.фторфен:1л)-4-(я-окс11-а-Фен,1лбензил)-1-пиперид11Нэбутан,)л
Продукт
а;-(/г-Фторфенил)-4-(1-окс11-2-фенилбензил)-1-пиперидинопропанол
4-(о -окси-а-Фенилбензил)-а(п-пиперидинофенил-1-пиперид1ШЭбутанолодного из исходных веществ, перечисленных в табл. 2, получают продукты, приведенные там же. Таблица 2
Предмет изобретения 1. Способ получения
.. , а-арил-4-замещенных
пиперидино-алканольных производных общей
фИДИ
формулы
ОН (СН2)л-СН-2
где R - водород или гидроксил; R - водород или R и R, взятые вместе, образуют двойную связь между атомами углерода, соединенные с R и R;
п - целое число от 1 до 3;
Z - тиенил, фенил или замещенный фенил, где заместитель может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении фенильного кольца, и представляет собой галоген, низщий алкил с прямой или разветвленной цепью
с 1-4 углеродными атомами, низщую алкос 1-4 углеродными атомами.
ксигруппу ., ,,
ди(низшую) алкиламиногруппу или насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы,
содержащей морфолин или пирролидин, пиперидин, N- (низший) алкилпиперазин,
или их солей, отличающийся тем, что в арил-4-замещенном пиперидиноалкилкетоне общей формулы
(
где R, R п и Z имеют вышеуказанные значения,
подвергают восстановлению Кетогруппу в среде растворителя с последующим выделением -целевого продукта известным способом.
