СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИПОЗАМЕЩЕННЫХ ТРЕТИЧНЫХ БУТАНОЛОВ Советский патент 1974 года по МПК C07C215/68 

Изобретение относится к способу получения новых аминозамещенных третичных бутанолов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине. Предлагаемый способ, основанный на известной реакции присоединения металлоорганического, например, магнийорганического соединения по карбонильной группе кетона, приводит к получению третичных бутанолов общей формулы I ОН Hal-fJ C-CH. где Hal -хлор, бром; RI - водород, хлор, бром; iR2 и iRa могут быть одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов R2 или Rs - водород или вместе с азотом образует кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами; R4 - неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, циклоалкенильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильнымп или низшими алкильными группами, или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкил-ТИО-, трифторметил-, фенил-, феноксигруппами и фтором, хлором или бромом, или их солей. Для синтеза этих соединений предлагается способ, согласно которому соединение общей формулы II Hal с -СИ,- СН,- C-CH.-CH-. H.N-y где RI-RS, Hal имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III

R4-X,

где R4 имеет указанное значение;

X - атом металла I или II группы Периодической системы или галогенид металла.

Првцесс ведут в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли. Реакция обменного разложения осуществляется при необходимости под защитным газом в инертном растворителе, например эфире, тетрагидрофуране или в смеси из обоих, целесообразно при температуре между -70° и +65°С. При реакции обменного разложения применяют преимущественно избыток металлоорганического соединения формулы III, например, от 2- до 10-кратного избытка.

Для получения соединения формулы I, в которой радикал R4 содержит одну или несколько гидроксильных групп, применяют соединение формулы III, в котором эти группы защищены легко отщепляемыми защитными радикалами, например триметилсилил-, трифенилметил- или тетрагидропиранилгруппами. Их отщепляют после реакции обменного разложения посредством обычных приемов, например гидролизом.

При реакции обменного разложения может быть выгодным в соединениях формулы II защищать группы с активными атомами водорода, например окси- или аминогруппы, легко отщепляемым радикалом, например триметилсилил-, трифенилметил- или тетрагидропиранилгруппой. После этого защитную группу при необходимости отделяют обычными способами, например гидролизом. Можно, однако, проводить реакцию обменного разложения л без предварительного введения защитной группы.

Полученные соединения формулы I могут быть переведены неорганическими или органическими кислотами в их соли. Пригодными кислотами оказались, например, соляная, бромистоводородная, серная кислота, п-толуолсульфоновая, фосфорная, молочная, лимонная, малеиновая, винная и щавелевая кислоты Пример 1. 4-Амино-3,5-дибром-а-фенила- (3-пиперидинопропил) -бензиловый спирт.

В 32,7 г магния в 100 мл абсолютного тетраг идрофурана медленно при перемещивании прикапывают раствор из 211 г бромбензола (свежедистиллированного) в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают в течение получаса с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры. К раствору прибавляют каплями при перемещивании раствор из 54 г 4-амияо-3,5-дибром4-пиперидино-бутирофенона в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают до температуры кипения в течение 2 час, охлаждают и вливают в смесь раствор хлористого аммония и льда. Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют еще два раза эфиром. Объединенные органические фазы сущат сульфатом натрия и выпаривают под 5 вакуумом. Твердый бурый остаток кристаллизуют из циклогексана/абсолютного этанола 1/1, а затем из абсолютного этанола. Т. пл. 183-185°С.

Пример 2. 4-Амино-а-циклогексил-3,5-ди10 бром-а- 3-(4-окси-пиперидино)-пропил - бензиловый спирт.

В 6,4 г магния в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана медленно при перемешивании прикапывают раствор из 42,5 г циклогексил15 бромида (свежедистиллированного) в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании прибавления нагревают в течение получаса с обратным холодильником, а затем охлаждают до комнатной температуры. Затем прибавляют каплями при перемешивании раствор из 32 г 4-амино-3,5-дибром-4-(4-триметилсилилокси-пиперидино)-бутирофенона в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании прибавления нагревают в течение 2 час до

5 температуры кипения, охлаждают и вливают в смесь раствор хлористого аммония и льда. Отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу еще два раза эфиром. Объединенные органические фазы сушат сульфатом

0 натрия и выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток очищают хроматографически на колонне с силикагелем. В качестве элюента служит бензол, к которому прибавляют ацетон. Затем перекристаллизовывают два

5 раза из изопропанола. Т. пл. 161,5-163°С.

Пример 3. 4-Амино-3,5-дибром-а-(4-оксициклогексил)-а-(3 - пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

В 20,8 г магния в 70 мл абсолютного эфира

0 медленно при перемешивании прикапывают раствор из 159 г 4-хлор-триметилсилилоксициклогексана (свежедистиллированного) и 5,7 мл этилбромида в 200 мл абсолютного эфира до начала легкого кипения эфира. По окончании добавления нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, а затем охлаждают до комнатной температуры. К этому прибавляют каплями при перемешивании раствор из 68,5 г 4-амино-3,5-дибром-4-пипери0 дино-бутирофенона в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании добавления нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, охлаждают и вливают в смесь раствор хлористого аммония и льда. Отделяют органическую фазу, а водную экстрагирут еще раз эфиром. Объединенные органические фазы выпариват под вакуумом. Остаток растирают с 2 н. соляной кислотой и нерастворимое твердое вещество отсасывают. Маточный раствор

промывают эфиром, подщелачивают едким натром и экстрагируют два раза эфиром. Объединенные эфирные фазы сущат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на колонне с силикагелем. В качестве элюента служит уксусная кислота, к которой прибавляют ацетон. Затем нагревают с эфиром и отсасывают после охлаждения Т. пл. 158-160°С.

Пример 4. 4-Амино-3,5-дихлор-а-метил-а(3-пиперидино-пропил) -бензиловый спирт.

Т. пл. 140-142°С.

Получен из 4-амино-3,5-дихлор-4-пипёридино-бутирофенона и метилйодида аналогично примеру 1.

Пример 5. 4-Амино-3,5-дибром-а-метил-а(3-пиперидино-пропил)-бензиловый спирт.Т. пл. 159-160°С.

Получен из 4-ам«но-3,5-дибром-4-пиперино-бутирофенона и метилйодида аналогично примеру 1.

Пример 6. 4-Амино-сс-этил-3,5-дибром-сс(3-пиперидино-пропил) -бензиловый спирт.

Т. пл. 123-125°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и этилбромида аналогично примеру 1.

Пример 7. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-пиперидино-пропил) -ос-пропил-бензиловый спирт.

Т. пл. 129-13ГС.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и пропилбромида аналогично примеру 1.

Пример 8. 4-Амино-а-циклогексил-3,5-дибром-а-(3 - пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 121 -124°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.

Пример 9. 4-Амино-а-циклогексил-3,5-дибром-а- 3-(3-окси-пиперидино) - пропил -бензиловый спирт.

Т. пл. 157-16ГС.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-(3-оксипиперидино)-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.

Пример 10. 4-Амино-Сб-циклогексил-3,5-дибром-а- 3- (2-метил-пиперидино) -пропил - бензиловый спирт.

Аморфное вещество, структурное доказательство с помощью ИК-, УФ- и спектра ЯМР.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-(2-метил-пиперидино) -бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.

Пример 11. 4-Амино-а-циклогексил-3,5-дибром-ет- 3- (3-метил-пиперидино) -пропил - бензиловый спирт.

Т. пл. 120°С (преобразование кристаллов); 137-139°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-(3-метил-пиперидино)-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.

Пример 12. 4-Амино-а-циклогексил-3,5дибром-а- 3-(4-метил-пиперидино) - пропил бензиловый спирт.

Т. пл. 155-156°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-(4-метил-пиперидино)-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.

Пример 13. 4-Амино-а-циклопентил-3,5дибром-а-(З-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 141-142°С.

Получен из 4-Амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и циклопентилбромида аналогично примеру 1.

Т. пл. гидрохлорида 139-14ГС (разложение).

Пример 14. 4-Амино-а-циклогептил-3,5дибром-а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 138-140°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и циклогептилбромида аналогично примеру 1.

Пример 15. 4-Амино-а-циклогексилметил3,5-дибром-а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 150-153°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и циклогексил-метйлбромида аналогично примеру 1.

Пример 16. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-диметиламино-пропил) - а- - фенил-бензйлЪвый спирт.

Т. пл. 169-170°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-диметИламино-бутирофенона и бром-бензола аналогично примеру 1.

Пример 17. 4-Амино-а- (4-хлор-фенил) -3-,5дибром-а-(З-диметиламино-пропил) - бенз йл:овый спирт.

Т. пл. 126°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-диметиламино-бутирофенона и «.-бром-хлор-бензола аналогично примеру 1.

Пример 18. 4-Амино-а-(4-хлор-фенил)-3,5дибром-от-(3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 150,5-151,5°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и «-бром-хлор-бензола аналогично примеру 1.

Т. пл. гидрохлорида 176-177°С (разложение).

Пример 19. 4-Амино-3,5-дибром-а- (3-дйметиламино-пропил)-а-(4-фторфенил) - бензиловый спирт. Т. пл. 130-131°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-диметйламино-бутирофенона и м-бром-фтор-бензОла аналогично примеру 1.

П р и м е р 20. 4-Амино-3,5-дибром-а- (4-фторфенил)-а--(3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 124,5-126°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и /г-бром-фтор-бензола аналогично примеру 1.

Пример 21. 4-Амино-3,5-дибром-с -(4-фт6рфенил)(4-окси - пиперидино) - пропил бензиловый спирт.

Аморфное вещество, структурное доказательство с помощью ИК-, УФ- и спектра ЯМР.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-(4-триметилсилоксипиперидино)-бутирофенона и 4бром-фтор-бензола аналогично примеру 2.

Пример 22. 4-Амнно-3,5-дибром-а- (4-оксифенил)-а-(З-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 212-214°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и 4-бром-триметилсилилфенола аналогично примеру 3.

Пример 23. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-пиперидино-пропил) -сс-4-толил-бензиловый спирт.

Т. пл. 143-144°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и 4-бром-толуола аналогично примеру 1.

Пример 24. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-пиперидино-пропил) -от- (4-а,а,а-трифтор- толил) бензиловый спирт.

Т. пл. 118-119°С.

, Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и 4-бром-а,а,а-трифтортолуола аналогично примеру 1.

Пример 25. 4-Амино-сс-бензил-3.5-дибромсо- (3-пиперидино-пропил) -бензиловый спирт. т. пл. 145,5-147.5°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидИНО-бутирофенона и бензилхлорида аналогично примеру 1.

Пример 26. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-пиперид-ино-пропил)-а-(2-пиридил) - бензиловый спирт.

Т. пл. 190-192°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пнперидино-бутирофенона и 2-бром-пиридина аналогично примеру 1.

Пример 27. 4-Амино-3,5-дибром-а-фенила-(З-пиперидино-пропил) -бензиловый спирт.

В смесь из 0,6 г лития и 30 см абсолютного эфира, перемешивая, и под защитой азота, прикапывают раствор из 6,28 г бромбензола и 40 -см абсолютного эфира. Затем в течение 3 час кипятят с обратным холодильником и потом фильтруют с помощью ваты. При тех же условиях в течение 20 мин каплями добавляют к этому раствору 4,04 г 4-амино-3,5дибром-4-пиперидино-бутирофенона в 120 см абсолютного эфира, затем еще дополнительно кипятят в течение получаса. К этой смеси примешивают лед и воду, выделяют.фазы и водный слой повторно экстрагируют эфиром. Эфирные экстракции промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют добавкой изопропанола и полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 183-185°С.

Пример 28. 4-Амино-3,5-дихлор-а- (3-диметил-амино-пропил) -а-фенил-бензиловый спирт. , Т. пл. 151 -151,5°С,

Получен из 4-амипо-3,5-дихлор-4-диметиламино-бутирофенона и фениллития аналогично .примеру. 27.

Пример 29. 4-Амино-3-бром-5-хлор-а-фени-л-а- (3-пирролидино - пропил) - бензиловый сяирт. .

Т. пл, 187-189°С.

Получен из 4-амино-3,5-хлор-4-нирролидино-бутирофенона и фениллития аналогично примеру 27.

Пример 30. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-пиперидино-пропил) - «-4 - толил - бензиловый спирт.

Т. пл. 143-144°С.

Получен из 4-амИНО-3,5-дибром-4-пИперидино-бутирофенона и /7-толиллития аналогично примеру 27,

Пример 31. 4-Амино-3,5-дибром-а-(3-пиперидино-пропил)-а-(2-тиенил) - бензиловый спирт. Т. пл. 176-178°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-ннперидино-бутирофенона и а-тиениллития аналогично примеру 27,

Пример 32. 4-Амино-3,5-дибром-а-(2-метокои-фенил) -а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 139-141°С.

Получен из 4-амино-3,5-дибром-4-пиперидино-бутирофенона и 2-метокси-фениллития аналогично примеру 27.

Пример 33. 4-Амино-З-бром-а-циклогексил-а- 3-(4-окси-пиперИдино)-пропил - бензиловый спирт. Т. пл. Ill -113°С.

Получен из 4-амино-3-бром-4-(4-триметилсилокси-пиперидино)-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 2.

Пример 34. 4-Амино-3,5-дибром-а-(4-окси-циклогексил) - (4-окси - пиперидино)пропил -бензиловый спирт.

В 32 г магниевых стружек в 100 мл абсолютного эфира медленно при перемешивании

прикапывают раствор из 270 г 4-триметилсилилоксициклогексилхлорида в 250 мл абсолютного эфира до тех пор, пока эфир не начнет слегка кипеть. После добавки размешивают в течение 1 час 30 мин при температуре

обратного потока, а затем охлаждают до комнатной температуры. Размешивая, прикапывают раствор, состоящий из 128,8 г 4-амино3,5-дибром-4- (4 - триметилсилилоксипиперидино)-бутирофенона и 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. После добавки нагревают в течение 2 час до температуры обратного потока, охлаждают и вливают в состоящую из льда и хлорида аммония смесь. Органическую фазу выделяют и экстрагируют двалсды эфиром. Соединенные органические фазы отделяют встряхиванием вместе с 2 н. соляной кислотой, а затем подщеливают водную фазу концентрированным аммонием и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор высушивают с помощью Na2SO4 и высушивают в вакууме досуха. Твердый остаток один раз вываривают с этанолом, нерастворенные компоненты отфильтровывают в еще горячем состоянии и промывают этанолом.

Т. пл. 227-229°С. Пример 35. 4-Амино-а-циклогексил-3,5дихлор-а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 143-145°С. Изготовлен из 4-амино-3,5-дихлор-4-пипеРидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 36. 4-Амино-З-бром-а-циклогексил-а-(3-пиперидино - пропил) - бензиловый спирт. Т. ил. 137-139°С. Изготовлен из 4-амино-3-бром-4-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 37. 4-Амино-З-бром-а-циклогексил-а-(3-пирролидино - пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 153-155°С. Изготовлен из 4-амино-3-бром-4-пирролидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 38. 4-Амино-З-хлор-а-циклогексил-сс-(3 - пиперидино - пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 123-12б°С. Изготовлен из 4-амино-3-хлор-4-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 39. 4-Амино-З-хлор-а-циклогексил-а-(3-пирролидино - пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 144-146°С. Изготовлен из 4-амино-3-хлор-4-пирролидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 40. 4-Амино-бром-5-хлор-а-циклогексил-а-(3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 137-139°С. Изготовлен из 4-амино-3-бром-5-хлор-4-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 41. 4-Амино-З-бром-а-циклогексил-а- 3-(4-метил-пиперидино)-пропил - бензиловый спирт. Т. пл. 153-155°С. Изготовлен из 4-амино-3-бром-4-(4-метилпиперидиио)-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. Пример 42. 4-Амино-З-бром-а-циклогексил-а- (3-пирролидино - пропил) - бензиловый спирт. Т. пл. 145-147°С. Изготовлен из 4-амино-3-бром-4-пирролидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1. 10 Предмет изобретения Способ получения аминозамещенных третичных бутанолов общей формулы I Hal-| VC-CH -CH -CH -N R где Hal - хлор, бром; Ri - водород, хлор, бром; Ra и Rs могут быть одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов R2 и Ra - водород или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами; R4 - неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами, или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, фенокси-радикалами и фтором, хлором или бромом, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II Н01 -Г с -CHj- СН,- CHi-н н.-Ц) где RI-Ra и Hal имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III R4 -X, где R4 имеет указанное значение; X - атом металла I и II группы Периодической системы или галогенид металла, в присутствии растворителя, причем активпые атомы водорода в исходных реагентах замещают отщепляемыми защитными радикалами, например триметилсилил-, трифенилметил- или тетрагидропиранилгруппой, с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевого продукта Б виде основания или соли известным способом. Приоритет по признакам: 13.10.69 -Hal- хлор, бром; Ri - водород, хлор, бром; R2 и Кз могут быть одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамаитильиые радикалы, причем один из радикалов R2 или Rs - водород или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси- или низшими алкильными радикалами; R4 - неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкИльными радикалами или фенильный радикал, замещённый окси-, алКИЛ-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, фенокси-радикалами и фтором, хлором или бромом. 28.08.70 - R2 или Ra - вместе с азотом образует кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено алкокси- или фенильными радикалами.