Способ получения производных замещенного пиперидина Советский патент 1975 года по МПК C07D29/12 

где Z имеет вышеуказанное значение, Halo - атом галогена,

в среде растворителя, в присутствии основания.

Эту реакцию обычно нроводят в таких растворителях, как метанол, этанол, изопроннловый спирт, бутанол и подобные спирты, в метилизобутилкетоне и других кетопах, в таких углеводородных растворителях, как бензол, толуол и т. п., или в галоидированных углеводородах, например, хлорбензоле и т. н. в присутствии таких неорганических оснований, как бикарбонат натрия, карбонат калия и т. п. пли в присутствии органического основания, триэтиламина, или при избытке соединения (I). В некоторых случаях желательно к реакционной смеси добавлять каталитические количества йодистого калия.

Продолжительность реакции обычно равна час, однако ома может проходить в пределах примерно от 2 до 120 час при температуре от 70°С до темнературы кипения растворителя с обратным холодильником. Це.тевой продукт выделяют в виде основания, однако можно выделять также в виде солей. К пригодным неорганическим солям относятся, папример, соли соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и других кислот. Из числа органических пригодны соли уксусной, пропионовой, г.чиколевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой и диоксималеиновой, бензойной, фепилуксусной, 4-аминобензойной, 4-оксибензойной, антраниловой, коричной, салициловой, 4-аминосалициловой, 2-феноксибензойиой, 2-ацетоксибензойпой, мипдальной и таких кислот, как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, 3-оксиэтансульфокпслота и др.

Пример 1. Получение хлоргидрата 4фтор-4- 4-(а - окси-а - фенилбензил) - пиперидин -бутирофенона.

Смесь 26,73 г (0,1 моль) сс,а-дифенил-4пиперидинметанола, 22 г (0,11 моль) 4-хлор4-фторбутирофенона, йодистого калия (следы) и 13,5 г (0,16 моля) бикарбоната натрия в 500 мл толуола нагревают с обратным холодильником 2,5 дня. Затем смесь нрофильтровывают, фильтрат охлаясдают. Полученное твердое вещество нревращают известным способом в хлористоводородную соль, которую перекристаллизовывают из метанола и бутанона, и нолучают целевой продукт с температурой плавления 224,5-225,5°С.

Пример 2. Получение хлоргидрата 4фтор-3- 4-(а-окси - а - фенилбензил) - пиперидин -прониофенона.

Смесь 30,4 г (0,1 моль) хлоргидрата а,а-дифенил-4-пинеридинметанола, 9 г (0,3 моль) нараформальдегида и 13,8 г (0,1 моль) 4фторацетофенона в 100 мл изонропилового спирта, содержащего 2 капли концентрированной соляной кислоты, нагревают с обратным холоднльником 24 час. Затем смесь профильтровывают, фильтрат концентрируют до 100 мл и охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола и изопропилового спирта; нолучают целевой продукт с температурой плавления 250°С.

Пример 3. Получение хлоргидрата (а-окси-а - фенилбензил)-пиперидин -бутирофенона.

К 53,4 г (0,2 моль) а,а-дифенил-4-пиперидинметанола в 1 л толуола добавляют 38,4 г (0,21 моля) 4-хлорбутирофенона, 21 г (0,25 моль) бикарбоната натрия и 0,1 г йодистого калия. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником 72 час, а затем профильтровывают. Фильтрат концентрируют до 300 мл и выдерживают прп комнатной температуре до образования осадка. Последний отфильтровывают, растворяют в

горячем толуоле, фильтруют и охлаждают. Полученное твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирной ПС1. Полученный продукт перекристаллизов-ывают из смеси метанола и бутанона и получают целевой продукт с температурой плавления 193,5-195 С.

Пример 4. Получение хлоргидрата (а-окси-а - фенилбензил)-пиперидии - -(2тиенил) -бутан-1 -опа.

Смесь 53,5 г (0,2 моль) сс,я-дифенил-4-ппперидинметанола, 41,5 г (0,22 моль) 4-хлор-1(2-тиенил)-1-бутанона, 33,6 г (0,4 моль) бикарбоната иатрия и небольшого количества йодистого калия в 1 л толуола нагревают с

обратным холодильником в течение 24 час, а затем фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной темнературы, обрабатывают древесным углем и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток растворяют в

500 мл диэтилового эфира п раствор обрабатывают эфирной ПС1. Полученный осадок нерекристаллизовывают из смеси метанола и бутанона и получают целевой продукт с температурой плавления 192,5-193,.

При м ер 5. Получение хлоргндрата (а-окси - а - фенилбензил)-пиперидин - 4метилбутирофеиона.

Смесь 53,5 г (0,2 моль) а,а-дифенил-4-пиперидинметанола, 43,3 г (0,22 моль) 4-хлор-4метилбутирофенона, 33,6 г (0,4 моль) бикарбоната натрия и небольшого количества йодистого калия в 1300 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 17 час, собирая выделяющуюся воду ловушкой Дина

и Старка. Затем смесь фильтруют и удаляют растворитель. Осадок растворяют в эфире и обрабатывают эфирной НС1. Полученный осадок промывают безводным эфиром и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и

метанола, а также из изопропилового спирта, получают целевой продукт с температурой плавления 236-237°С.

Пример 6. Получение хлоргидрата 47рег-бутил-4- 4-(tx-OKCH-a - фенилбензил)-пиперидии -бутирофенона.

Смесь 107 г (0,4 моль) сх,а-дифенил-4-пип;ридииметанола, 105 г (0,44 моль) 4-трет-б тил-4-хло бутирофенона, 70 г (0,7 моль) бикарбоната калия и небольшого количества йодистого калия в 600 мл толуола нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 2,5 дней, а затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают древесным углем, фильтруют через целит и обрабатывают эфирной НС1. Полученное твердое веш,ество перекристаллизовывают из метанола и пронилового спирта и получают целевой продукт с температурой плавления 234-235°С.

Пример 7. Получение хлоргидрата 4бром - (а-окси-а - фенилбензил)-пиперидин -бутирофенона.

Смесь 45,4 г (0,17 моль) а,сс-дифенил-4-пиперидин-метанола, 49,99 г (0,19 моль) 4-бром4-хлорбутирофенона, 30 г (0,3 моль) бикарбоната калия в 700 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, фильтрат охлаждают и обрабатывают эфирным НС1, а затем эфиром. Полученное твердое веш,ество промывают эфиром, высушивают и растворяют в 2 л метанола. Этот раствор обрабатывают углем, фильтруют и концентрируют до объема 500 мл. К концентрату добавляют изопропиловый спирт и нагревают до температуры 73°С. Затем концентрат охлаждают до комнатной температуры, и полученный кристаллический продукт промывают изопрониловым спиртом, а затем эфиром и перекристаллизовывают из водного изопропилового спирта и безводного изопропилового спирта; получают целевой продукт с температурой плавления 251-252,.

Пример 8. Получение водного хлоргидрата 4- фтор-2- 4-(а-окси-а - фенилбензил)пиперидин -ацетофенона.

К 40 г (0,15 моль) а,а-дифенил-4-пиперидинметанола в 800 мл бензола добавляют 16,8 г (0,2 моль) бикарбоната натрия, а затем 2-хлор-4-фторацетофенон - 27,6 г (0,16 моль) в 25 мл бензола. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 53 час, фильтруют, и фильтрат концентрируют до образования масла. Это масло растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и обрабатывают эфирным раствором НС1. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с водой и смеси этанола с гексаном и получают целевой продукт с температурой плавления 171 - 174°С (безводный 231-233Х).

Пример 9. Получение (а-окси-а-фенилбензил)-пиперидин -4- пиперидин - бутирофенона.

Смесь 15 г (0,035 моль) 4-фтор-4- 4-(а-окси-а-фенилбензил)-пиперидин - бутирофенопа, свободного основания соединения по примеру 1 и небольшого количества йодистого

калия в 100 мл пиперидина нагревают с обратным холодильником в течение 22 час. После удаления под вакуумом ненрореагировавшего пиперидина остаток растирают в порошок в воде, воду сливают, остаток растворяют в метаноле и раствор разбавляют большим количеством воды. Полученный осадок растворяют в объеме эфира, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 50 мл, охлаждают и получают после перекристаллизации из эфира целевой продукт с температурой плавления 137,6- .

Пример 10. Получение хлоргидрата 4 4-дифеннлметилпнперндин -бутирофенона.

Смесь 175,5 г (0,9 моль) 4-дифенилметилпнперидина, 63,6 г (0,35 моль) 4-хлорбутирофепона, 600 мл толуола и небольшого количества йодистого калия нагревают с обратным холодильником 3 дня, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 1 дня. После удалення растворителя прп пониженном давлении добавляют 1 л безводного эфира и

смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток растворяют в петролейном эфире (т. кип. 75-90°С), обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, фильтрованием отделяют

образовавшийся осадок, который растворяют в эфире и обрабатывают эфирным раствором НС1. Полученный осадок нерекристаллизовывают из смеси метанола н бутанона и получают целевой продукт с температурой плавлепня 163,5-164,5°С.

Пример 11. Получение хлоргндрата 4(4-дифенилметилпиперидин)-4 - фторбутирофенона. Смесь 125,5 г (0,5 моль) 4-дифенилметилпиперидина, ПО г (0,55 моль) 4-фтор-4-хлорбутирофенона, ПО г (0,8 моль) карбоната калия, небольшого количества йодистого калия н 600 мл метилизобутилкетона нагревают нрн перемешнвании с обратным холодильннко.м в

течение 2,5 дней, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при поннл енном давлении. Остаток растворяют в эфире и обрабатывают эфирным раствором НС1. Смолистый остаток растворяют в этилацетате и небольшом количестве воды, нагревают на паровой бане до температуры пара 77°С и охлаждают. Остаток промывают эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата, толуола и изопропилового спирта; получают целевой продукт

с температурой плавлеипя 194-195,5°С.

Пример 12. Получение 4-диметиламии4- 4-(а-окси - а-фенилбензил)-пиперидин -бутирофеиона. Через раствор 18 г (0,041 моль) 4-фтор-4 4-(а-окси-а - фенилбензил)-ннперидин -бутирофенона в 150 мл диметнлсульфоксида сильно барботируют диметиламин в течение 6 час при . Затем большую часть диметилсульфоксида удаляют при понпженном давлении и температуре 120°С. Остальную смесь