СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БУТИРОФЕНОНА Советский патент 1973 года по МПК C07D211/14 C07D401/04 C07D405/04 C07D413/04 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных бутирофенона, которые применяются в медицине.

Известен способ получения производных бутирофенона, заключающийся в том, что соответствующий ароилалкилгалогенид подвергают взаимодействию с 4-арилпиперидин4-олом в среде инертного растворителя.

Однако этот способ требует больщой затраты времени, выход целевого продукта составляет только примерно 50%, чистота целевого продукта также низкая вследствие побочных реакций, кроме того, необходима очистка продукта реакции.

Предлагается способ получения производных бутирофенона общей формулы (I)

X О ТО-СН,СН,СН.,- N

R, где А - одинарная или двойная связь; RI - атом водорода или Ci-04 алкильная25 группа; Ra - атом водорода или гидроксил, Ci-€4 алкил, или Ci-С4 алкоксигруппа и присутствует только тогда, когда А означает одинарную связь;30

Rs - атом водорода, или пиперидино, пирролидино, морфолино, фурил, тиенил, Ci-64 алкиламино, бензиламино, незамещается или замещается фенильная группа формулы

,

10

где R4 и RS водород или атом галоида, или GI-€4 алкил, Ci-€4 алкокси, или трифторметильная группа, или группа формулы

15

О

УЧ

-N N-Re R.Bp где Rs - атом водорода или Ci-€4 алкильная группа, R и Rs - водород или атом галоида, Ci-€4 ,алкил или Ci-€4 алкоксигруппа;X - водород или атом галоида, или Ci-С, алкил. алкокси или трифторметильная группа; или их кислых аддитивных солей, который заключается в том, что фенилбутанольное производное общей формулы (II) .Mh. V-C;H-CH2CH2CH2-N X , ., .. где А, RI-Кз и X имеют указанные значения, подвергают реакции с окисляющим агентом. В описываемом способе могут использоваться различные окисляющие агенты, например двуокись марганца, хромовая кислота, хроматы, кислород, озон, диметилсульфоксид, перманганат калия, окись осмия и органические пер-кислоты. Может также использоваться окисление по Оппенауэру и фотоокисление. Реакция обычно выполняется в воде или органическом растворителе при О-40С, но могут использоваться более низкие и более высокие температуры. Примеры органических растворителей, используемых в окислении, включают петролейный эфир, эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол, уксусную кислоту, ацетон, пиридин и этилацетат. В том случае, когда R2 в формуле (II) является гидроксильной группой, в молекуле фенилбутального производного содержится две гидроксильные группы. Когда такое соединение подвергают окислению по описываемому способу, одна гидроксильная группа селективно окисляется в карбонильную группу, тогда как другая, т. е. гидроксил, представленный Rs. остается целым. Такое селективное окисление является соверщенно необычной характерной реакцией. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли известным способом. Выходы целевых продуктов высокие. Пример 1. Смесь 2 г 1-(л-фторфенил)-4пиперидино-1-бутанола, освобожденного от хлоргидрата, 20 мл бензола и 4 г тщательно измельченного порощка двуокиси марганца перемешивают в течение 8 час при комнатной температуре. После фильтрации осадок промывают 20 мл бензола. Бензольные смывки и фильтрат- объединяют и концентрируют под пониженным давлением, получая маслянистый 7-пиперидино-/г-фторбутирофенон (вес. 2 г; спектр ИК-поглощения v С 0,1678 см-Ч Этот продукт растворяют в 20 мл эфира, куда затем вводят газообразный хлористый водород до насыщения. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из этанол - эфира, давая хлоргидрат, плавящийся при 180-181°С. Примеры 2-10. Таким же образом, как и в примере 1, получают соединения формулы C-CH,-CH.-CM, т приведенные в табл. 1. Пример 11. К раствору 4 г 1-(к-фторфенил)(я - хлорфенил)-4 - оксипиперидино 1-бутанола в 100 мл хлороформа добавляют 10 г двуокиси марганца (порошок тонкого помола). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 час. Реакционный продукт фильтруют и фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона, давая ( -хлорфенил)-4оксипиперидино -/г-фторбутирофенон с т. пл. 150-151°С. Примеры 12-16. Таким же образом, как в примере 11, получают соединения формулыхО-1- приведенные в табл. 2. Пример 17. 1г трехокиси хрома добавляют при перемешивании к 40 мл пиридина, охлажденного до 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем вновь охлаждают до 0°С. В смесь добавляют 1,1 г 1-(«-фторфенил)-4- окси-4(п - метилфенил) - пиперидино - 1 - бутанола и смесь перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь переливают в 300 мл холодной воды для отделения маслянистого вещества. Его экстрагируют этилацетатом и этилацетатный слой промывают 4 раза, каждый раз 60 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона, получая Y- (4-ОКСИ-4-И - метилфенилпиперидино) -п-фторбутирфенон с т. пл. 119-120°С. Пример 18. К перемешанной смеси 4 г 1-(«-фторфенил)(2-оксо-1 - бензимидазолинил)-пиперидино -1-бутанола и 100 мл ацетона прикапывают хромовую кислоту в виде раствора (получена из 2 г хромового ангидрида, 5 мл воды и 2 мл серной кислоты) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, выливают в 600 мл холодной воды и подщелачивают добавлением 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Основное отделенное вещество экстрагируют дважды, каждый раз 100 мл хлороформа и объединенные экстракты промывают водой и упаривают досуха. Перекристаллизацией твердого осадка из водного ацетона получают 7-Г4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-пиперидино - п - фторбутирофенон с т. пл. 171 -172°С.

Таблица 1

Пример 19. К перемешанному раствору 2,0 г 1-(д-фторфенил)-4-4-(2-оксо-1 - бензимидазолинил)-1,2,3,6- - тетрагидро-1-пиридил-1бутанола в 60 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют -по частям 3,2 г двуокиси марганца в виде порошка тонкого помола. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлениел и осадок перекристаллизовывают из диоксапа, содержашего воду, получая - (2-оксо-1 - бензимидазолинил)1,2,3,6-тетрагидро-1-пкридил - фторбутирофенон с т. пл. 146-147,5°С.

Пример 20. К раствору 2,0 г 1-п-фторфенил-4-(4-фенил-1,2,3,6 - тетрагидро - -пиpидил)-l-бyтaнoлa в 30 мл бензола добавляют 7 г двуокиси марганца в виде тонко измельченного порошка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и осадок перекристаллизовывают из водного этанола, получая у- (4-фенил - 1.2,3,6 - тетрагидро - 1 -пиридил)-я-фторбутирофе1юн с т. пл. 123-124°С, который обрабатывают метанольным хлористым водородом для нолучения хлоргидрата с т. пл. 187-188°С.

Таблица 2

Таблица 3

Примеры 22-31. Так же, как в примере 21, получают бутирофеноновые производные формулы

.-CH.

приведенные в табл. 3.

Предмет изобретения

А V-CO-CH,CH9CH9-N /С

-

R.

где А - одинарная или двойная связь;

RI - атом водорода или Ci-€4 алкильная группа;

R2 - присутствует только в том случае, когда А означает одинарную связь, и означает атом водорода или гидроксил Ci-C.i алкил, или Ci-С4 алкоксигруппу;

Кз - атом водорода, или пиперидино, пирРОЛИДИНО, МОрфОЛИНО, фурИЛ, ТИОНИЛ, GI-Салкиламино, бензиламино, незамещенная или замещенная фенильная группа формулы

где R4 и Rs - водород или атом или GI-G4 алкил, GI-G4 алкокси, фторметильная группа или группа

О

А

-Jv N-Ke К-о)

где Ra - атом водорода или GI-Gj алкильиая группа;

R и Rs - водород или атом галоида, Ci-€4 алкил или Cj-С4 алкоксигруппа;

X - водород или атом галоида, или Ci-€4 алкил, GI-С4 алкокси или трифторметильная группа,

или их кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повыщения выхода и чистоты целевого продукта, фенильутанольное производное общей формулы

«г Pi

СН- СВаШгШг- М у ШR.

15

где А, RI-Ra и X имею, казанные значения,

подвергают реакции с окисляющим агентом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

озон, диметилсульфоксид, перманганат калия, окись осмия или органические пер-кислоты.

Приоритет от 27.x.1969 г. заявка № 86175/69 (Япония) по признаку: А - одинарная или двойная связь;

RI - атом водорода или алкильная группа;

R2 - водород, низщий алкил, низщий алкокси;

Rs - водород, пиперидино, пирролидино, МОрфОЛИНО, фурил, тиенил, низщий алкиламино, бензиламино, оксобензимидазолинил, замещер.ный фенил;

X - водород, атом галоида, низщий алкокси, трифторметил.

Приоритет от 09.11.1972 г. заявка № 11629/70 (Япония) по признаку: X - низший алкил; Ra - галоидзамещенный фенил; Приоритет от 17.IV.1970 заявка № 33362/70 (Япония) по признаку:

Rs - незамещенный или замещенный фенил.