Способ получения производных пенициллинов или цефалоспоринов, или их солей или их эфиров Советский патент 1977 года по МПК C07D499/10 A61K31/43 A61K31/545 A61P31/04 C07D499/46 C07D501/04 C07D501/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

ИЛИ ЦЕФАЛсклютнов или их СОЛЕЙ или их зФдаов ствии триметилсшшламида с последующей обработк(й полученного диацильного производного низшим спиртом и выделением продуктов в свободком виде или в виде соли. Недостатком | известных способов получения пенишишинов и цефалоспоринов является многостадийность, необходимость каталитического гидрирования, что связано с большими затратами и большой потерей времени. Целью изобретения является упрощение процесса, т.е. сокращение ряда стадий (переацилирование), либо исключение из производства процесса каталитического гидрирования. Это достигается новым способом получения производных пеннциллинов шш цефалоспоринов или их солей, или эфиров общей формулы RaiiCo:wi-H-- где R - фенил, или 2 - тиснил; М - натрий, калий, водород, бензил, бензгидрил; -ХсНзиили -С-СЯЧА где А - водород, низший алкилкарбамоилоксиилиjcapбaмoилoкcигpyппa. CnocoQ заключается в том, что соединение фор на и rhC -TI-|-t Ч V..rf где Hal - бром, хлор; М - бензгидрил, бензил; Ph - фенил, обрабатывают метанолом я окисью серебра в присутствии инертного полярного органического растворителя,при температуре от 18 до 30° С и полученное прт этом иминосоединение формулы осйз S PhCR-n4 V Х , о соом где Ph и М имеют указанные значения, подверга|от адалированию ацетилхлоридом общей формулы RCHCbci (IV), где R имеет указанные значения, в полярном инертном растворителе в присутствии катализатора - PdClj или основания, такого как пиридин, и воды при температуре 0-15 С с последующим выделением продуктов в виде эфира, или в свободном виде, или в виде соли. Процесс по предлагаемому способу протекает лучше, когда он проводится в две стадии. Первая стадия использует катализатор в растворителе. Основание Шиффа растворяют в инертном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметилформамид, метаНОЛ, этанол, метиленхлорид или хлороформ. Затем добавляют небольшое дополнительное количество воды, чтобы объемное соотношенне растворителя и воды было около 5-6:1. Затем добавляют металлический катализатор - PdClj. Необходимое количество катализатора составляет от 1/2 до 1 молярного эквивалента количества Шиффова основания в реакции, хотя может также использоваться небольшой избыток. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1-5 час. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. После растирания с петролейным эфиром или похожим инертным растворителем выделяют кристаллизуемый остаток, который представляет собой комплекс металла и аминосодержащего цефалоспорина (или пенициллина). Этот остаток затем растворяют в полярном растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ, зтиладетат или диэтиловый эфир, и охлаждают до О-15° С. Затем добавляют избыток органического основания, такого как пиридин, с последующим добавлением приблизительно эквнмолярного количества требуемого ацилгалогенида. Реакционную смесь перемешивают прт низкой температуре в течение следующих 10-20 мин, затем ей дают нагреться до температуры окружающей среды. Реакционный продукт затем вьщеляют с помощью очистки, используя вьццеописанные технологические приемы. Указанную реакцию можно также пройодить в одну стадию, если необходимо. Вместо, удаления растворителя из первой стадии смесь охлаждают и добавляют ос;нование и ацилгалогенид. Однако реакция про-Акает с лучшим выходом, и конечный продукт легче очистть, когда реакцию проводят в две стадии. Пример. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилокси метил - 7 - бензилиденамино - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты. А. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бром - 7 - бензшшденаминоцефалоспорановой кислоты. 527 мг бензгидрилового эфира 7 - (бензилиденамино) - 3 карбамоилоксиметилцефалоспорановой кислоты растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана. При -78°С в атмосфере азота добавляют 0,435 мл 2,3 М фешишития. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин. Затем добавляют 0,2 г N - бромсукданиглида в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Охлаждающая баня удаляется, и реакционной смеси дают подняться до температуры 0°С. Растворитель удаляется при ПОНИЖЕННОМ давлении, и остаток переносят в метиленхлорид (30 мл) и промывают фосфатным буфером с рН 7, а затем водой, сушат и упаривают до объема около 12 мл. Данный раствор бензгидрилового эфира 3 карбамоилоксиметил 7 - бром - 7 бензилиденаминоцефалоспорановой кислоты далее не характеризуется, а используется непосредственно на следующей стадии. Б. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензияиденамино - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты. 0,200 г окиси серебра суспендируется в 20 мл метанола. Раствор 7 - бром - 7 - бензилиденаминопроизводного, полученный на стадии А, добавляется по каплям на протяжении 10 мин в суспензии окиш серебра. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Серебряные соли удаляют фильтрованием, фильтрат упаривается, остаток переносят в бензол и промывают трижды фосфатным буфером с рН 7, затем сушат и упарктюг. Получают бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензилиденамино - 7 метоксицефалоспорановой кислоты в виде масла. Пример 2. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил 7 - (2 - тиенилацетамидо) - 7 метоксицефалоспорановой кислоты. 50 мг бензгидрилового эфира 3 карбамоилоксиметил - 7 - бензилйденамидо - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты-растворяют в 4 мл метиленхлорида, охлаждают до 0°С и добавляют 0,08 мл тиешшацетилхлорида. К смеси добавляется 0,4 мл 1%-ного раствора воды в тетрагидрофуране и смесь перемешивается при 0°С в течение 2 мин. Затем по каплям на протяжении 30 мин добавляют 0,2 мл пиридина. Реакционную смесь затем промывают фосфатным буфером с рН 2 с последующей промьюкой буфером с рН7, затем сушат, упаривают и получают целевой продукт. После очистки при использовании препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - 2 - ный метанолхлороформ) получают бензгидриловый эфир 3 карбамоилоксиметил - 7 - (2 - тиенилацетамидо) 7-метоксицрфалоспорановой кислоты. Пример 3. Натриевая соль 3 - карбамоилокси метал - 7 - метокси - 7 ( - 2 - тиенилацетамидо) ((ефалоспорановой кислоты. Используя 3 - карбамоилоксиметил 7 - метокси - 7 - (2 - тиенилацетамидо) - цефалоспорановую кислоту, получают натриевую соль 3 - карбамоилоксиметил - 7 метокси - 7 - (2 - тиенилацетамидо) -цефалошорановой кислоты. Пример 4. Бензпадрнловый эфир 7 - бензилиденамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 0,687 г беизгидрилового эфира 7 - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты растворяют в 50 мл бензола, 0,250 г беизальдегида добавляют к этому раствору и смесь оставляют над сульфатом магния на 1-1/2 ч. Сульфат магния отфильтровывают и фильтрат упаривается. Оставшееся масло растирается с тетролейным эфиром и петролейный эфир удаляется. Остаток переносится в небольшое количество эфира и упаривается, давая 0,865 г бензгидрилового эфира 7 - бензилиденамино дезацетоксицефалоспорановой кислоты, имеющей ИК-спектр, мкм: 5,62 ((-лактам); 5,79 (эфир); 6,1 (C-N). Пример 5. Бензгидриловый эфир 7 а метокси7 - бензилиденамино - дезацетоксицефалоспорановой кислоты 0,234 г бензгидрилового эфира 7 - бенчилиденамино - дезацетоксицефалоспорайовой кислоты растворяют в 6 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -78°С и к нему прибавляют 0,310 мл 2,3 М раствора фениллития в смеси бензол - диэтиловый эфир по каплям на протяжении 0,5 мин. Смесь перемешивает п течение 1 мин и обрабатывают N - бромсукцинимидом в 4 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь пе1 емешивают при - в течение 2 мин, затем температура смеси повышается до комнатной. Растворитель удаляется без подогревания до тех пор, пока объем не станет 3 мл. Остаток переносят в метилен хлорид (25 мл) и промывают дважды буфером с рН 7. Орг-аническую фазу сушат и упаривают до 5 мл и используют непосредственно на следующей стадии. К 0,250 г окиси серебра, суспендированной в 10 мл метанола, добавляют около 5 мл метиленхлоридного раствора брома и Шиффова основания на протяжении 10 мин. Реакционную смесь переме1Ш1вают в течение последующих 40 мин. Соли серебра отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в хлористый метилен и промьтают дважды буфером с рН 7. Органическую фазу сушат и упаривают, получают остаток, из которого методом препаративной тонкослойной хроматографии получают 0,142 г бензпщрилового эфира 7а - метокси - 7/3 - бензилиденамино дезацетоксицефалоспорановой кислоты, ИК-спектр, мкм: 5.65 ()3-лактам); 5,79 (сложный эфир); 5,1 (C-N). Пример 6. Бензгидриловый эфир 7 а метокси7 - фенилацетамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 0,140 г бензгидрилового эфира 7а - метокси - 7- бензилиденамнно - дезацетоксицефалоспорановой кислоты растворяются в 6 мл тетрагидрофурана, добавляют 1 мл воды, а затем 0,025 г PdClj Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляется при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Остаток растирают с петролейным эфиром, и растворимое вещество удаляется. Остаток переносят в 25 мл метиленхлорида, сущат над MgS04 и упаривают, получают 0,152 г остатка. Остаток переносят в 4 мл метиленхлорида, охлаждают до 0°С в течение 15 мин, а затем в следующие 15 мин ей дают подогреться. Реакционная смесь разбавляется мегиленхлоридом и промывается один раз буферным раствором с рН 2, а затем буферным раствором с рН 7. Органическую фазу сушат и упаривают, получают 0,210 г неочищенного продукта, из которого с

ПОМОП1ЫО тонкослойной хроматографии получают 0,057 г бензгндрилового эфира 7 - метокси - 7 фенилацетамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

ИК-спекгр, мкм: 3,02 (WH); 5,65 ()3-лактам); 5,79 (эфир), 5,95 (амид).

Пример. Бензноловый эфир 6 - бром - 6 -бензнлиденаминопетщиллановой кислоты.

А. Бензиловьш эфир 6 - бeнз fflидeнa iинoпeнициллановой кислоты.

3 г (0,01 моль) 6eii3 inoBoro эфира б аминопе шшшлановой кислоты растворяют в 200 мл бензола, добавляют 1,06 г (0,01 мопь) бензальдегида ибензол медленно отгогшют до тех пор, пока объе раствора не станет 50 мл. Оставшийся растворите удаляется при пониженном давлении. Остаток перкосят в 30 мл и раствор остав.пяют стоят в холошшьшке в теченне ночи. Отделяется небольш количество нерастворимых примесей, которые отфильтровьшают. Фильтрат ртзривают и получают 3,5 г бензилового эфира 6 бензилидепамилопеш циллановой кнслотьь

Б. БеНЗйЛОВЬи Зфигр б - брОЛг 6 - бс 13 ЛИДеНалданопеницилланоной К1шлоты.

0,394 г беизилового зфира 6 - бензилкденаминопенициллановой кислоты растворяют в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют 0,5 мл 2,3 М раствора )1ития. Резкциошшя смесь перемешивается при -78° С 3 течение 5 мин. Затем добавляют 0,2 г N - бромсукш1Ш мпда с 3 мл безвощюго ТГФ„ Охлаждающая баня удаляется, и реакционная смесь нагревается до 0°С. Растворитель удаляется при потуженном давлен.тш, и остаток переносят в 3,0 мл метиле Ехлорида и промывают 1 раз фосфат1 ым буфером с рН 7, а затем водой, сушат и упаривают до объема около 10 мл.

Пример 8. Беиз шовьш эфир б метокси - 6 бензилиденар/цтопешщнллановой кислоть.

0,200 г окиси серебра суспендируется в 20 мл метанола. По в теченне 10 ш-ш к суспензии окиси серебра добавляют раствор бромбензияиденаминосоедянения, полу сенного в примере. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин. Соли серебра отфильтровьшаются, а фильтрат упаривается и остаток берется в бензол и промывается дважды фосфатным с рН 7, а затем сушится и упаривается, давая 0,4i2 г бе1 зилового эфира 6

метокси - 6 бепзилиденамлнопеикшллановой кислоты в виде коричневато-красного масла.

ИК-5,б1 спектр, мкм: ОЗ-лактам), 5,72 (эфир), 6,09 (С-М)„

Пример 9. Бензиловьш зфир б - метокси - 6 -фенилацетамвдопенищшлановой кислоты.

0,059 г бензилового эфира 6 - метокси - 6 -бе)1зи1шденаминопенициллановой кислоты растворяют в 4 мл метиленхлорида и охлаждают до О С и добавляют 0,066 мл фешшацетилхлорнда. К смеси добавляют 0,36 мл 1%-ного раствора воды в тетрагадрофуране и смесь перемешивают при в

течение 2 мин, затем по каплям на протяжении 30 с добавляют 0,2 мл пиридина и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем промывают буфером с рН 2, а затем буфером с рН 7, затем сушат и упаривают.

Получают 0,101 г неочише О10го продукта, который очишают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент 2%-ный метанол хлороформ), давая бензиловый эфир 6 - метокси - 6 - фенилацетамидопенициллановой кислоты.

Примерю. Бензиловый эфир 6а - метокси - 6 -фенилацетамидопенициллановой кислоты.

0,165 г бензилового эфира 6а метокси - 6 бензилиденаминопенициллановой кислоты растворяют в 6 мл тетрагидрофурана, добавляется 1 мл воды, а затем 0,035 г PdClj. Смесь перемешивается гфи комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляется при пониженном давлении без нагревания выше комнатной температуры. Красноватокоричневый остаток растирается с петролейным эфиром, и вещества, растворимые в петролейном эфире, удаляются. Остаток переносят в 25 мл метиленхлорида, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток переносят в 4мл метиленхлорида, охлаждают до 0°С и обрабатывают 0,175 г пирид1ша, а затем 0,058 г фенилацетилхлорида. Смеси дают перемешиваться при в течение 15 ivnm, а затем ей дают подняться до комнатной температуры в следуюише 15 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, прюмьтают 1 раз фосфатным буфером с рН 2, а затем фосфатным буфером с рН 7. Органическая фаза сушится и упаривается, давая 0,267 г неочищенного материала, из которых с помощью препаративной тонкослойной хроматографии получается 0,067г бензилового эфира 6а - метокси - 6 - фенилацетамидопенициллановой кислоты.

ИК-спектр, мкм: 3,06 (NH), 5,64 (/З-лактам), 5,72 (эфир).

Формула изобретения

1. Способ получения производных пениципяинов и цефалоспоринов, или их солей, или их эфиров общей формулы I

ОСНз

BCKjCOWl

о

где R - фенил или 2 - тиенил;

М - натрий, калий, атом водорода, бензил, бензгадрильный остаток; г-и:(СНз)г или -CHj-C-CHjA

i

где А - водород, 1шзщий алкилкарбамоилоксиили карбамоилоксигругша, отличающийся

тем, чтО|С целью упрощения процесса, соединение обшей формулы П Hal Tbm-fl-l- Ч oW, соо« где Ph - фенил; Hal - атом брома, хлора; М - бенэгидрильный остаток, бензил, подвергают обработке метанолом и окисью серебра в присутствии инертного полярного органического pa

ворителя при температуре от 18доЗО°С и полученнЬе кмнносоединение обшей формулы III OCHj g PhCR О doorr где Ph, М имеют указанные значения, подвергают ациш{рованиюацетнлхлоридом обшей формулы IV. RCHCOCI где R имеет указанные значения, в полярном инертном, растворителе в присутствии ка тализатора PdCI или основания, такого как пиридан, иводы при температуре 0-15°С с последующим выделением продуктов в виде эфира, или в свободном виде, или в виде соли.