Изобретение относится к способу попу- 1 ;чення новых тиоловых эфиров гуанидинорганических кислот общей формулы/
где А - алкипен нормального или иэ( строения а - равно О или 1; В- -фениленовая, ft-бензиленовая или двухвалентная алициклическая группа; ; Ь равно О или 1; I а + b 1 или 2; 1 R - алкильная или карбэтоксиалкильная {группа нормального или изостроения С ,, аралкильная группа, алициклическая | ипи ароматическая Группа, причем две .. последние группы могут быть замещены галоидом, алкильной, карбэтоксильной, карбэтокси низшей алкильной, карбоксиал кильной, ациламидной, алкилсульфоннльной,| меркаптокарбонильной или карбамоилыюй , группой, алкокс№-,карбокси-, тиокарбоксиили нитрогруппой,1 которые могут найти применение в качестве биологически активньпс соединений. Предлагаемый способ заключается в j том, что соединение обшей формулы
NHj-C-NH-ЩаИ NH где А, а, В и b имеют указаишле значения;. X - галоид, подвергают взаимодействию с тиопом . обшей формулы HS-B где R имеет указанные значения. Получение эфиров формулы 1 основано на известной реакции конденсации. Вза1 модействие соответствуюп1ей гуанидинорга нической кислоты с тиолом согфовождаетс образованием галовдоводорода, поэтому для промотирования реакции целесообразн иснользоватьдегидрогалоидирующий агент В качестве последнего можно применять неорганические основания, например бика1 бонат, карбонат или гидроокись натрия, а также третичные органические амины алифатического и ароматического р51да, например триэтилами, трибутиламин, диметиланилин или пиридин. Процесс предпочтительно проводить в присутствии органического растворителя, например бензола, толуола, тетрагидрофурана или пиридина. Использование после него более предпочтительно, так как он одновременно выполняет роль дегидрогало- идирующего агента. Процесс целесообразно проводить при комнатной температуре или при небольшом охлаждении, например при 4-20 °С в течение 0,5-4 час.
В j- СХ
г () В зависимости от температуры последнее составляет, обычно 1,5-2,5 часа. , Осуществление способа ведут следую- ,, щим образом. Исходный продукт растворявэт в растворителе, например тетрагидрофуране, pacivвор прибавляют к соединению формулы Д1 и при перемешивании добавляют дегидрогалоидируюпшй агент (порядок взаимоде) ствия не имеет значения). Когда в качест ве растворителя используют пиридин, а. соединение нерастворимо в нем, реакционная смесь является гетерогенной. Однако, когда целевой продукт формулы 1 растворим в пиридине, то реакционная смесь становится гтюгенной IB процессе реакции. В том случае, когда используют любой другой растворитель, кроме пиридина, реакционная смесь не всегда является гомогенной, но это не влияеа на осуществление процесса. Выделение целевого продукта из реакционной CNiecH и его очистку осуществляют известными способами. Целевой продукт может быть превращен в соль неорганической кислоты, например соляной, серной, азотной, фосфорной или борной, или в соль органической кислоты, например щавелевой, винной, уксусной, пропионовой, янтарной, яблочной, адип№новой, толуолсульфокислоты ипи метансу льфокислоты, . Соединения, полученные по предлагаемому способу, представлены в таблице.
см
I О
Ф
со
ю
ю
Ю
ч
CM
см
Е О
а: о
со
со
Ю
Ю
.
см
см
а и
о
СМ
I 05
Г- гЧ
Ю С| dcT н и
W.W :
Ю О)
:СМ h
z z
CD Ю
CD со
XK
o о
о
« ..
ё g g I
cO к
05 hо о
о
и о
сГ
ie
0) о
1
g S
8 И
:S
. О
I
Ь
О)
о см
I
о
Н
:СМ СМ
СО см
см
CM
ж о
t
со
CM
о
0) CJ
CO
X
/с
cJ
03
з: с
О од
1 и
rj
СР сч.
-ЗГ-
о
I
см
со
со со
ю со
со
о
S
о.
8 4i
:Х О
О
Н
6
со
СО
со
19 , Предлагаемый спЬсоб позволяет полу чить новые производные гуанидина, обладающие ценными свойствами, . Пример 1. Синтез фосфата эфира - гуанидинкапроновой кислоты1 и пара (сарбэтокситиофенола. 14 г -гуанидиршапронрвой кислоты (Трибавляют к 90 г тионилхлорвда при перемешивании, смесь перемешивают при комнатной текгаературе в течение 30 ми Затем к смеси прибавл5пот петролейный эфир и отфильтровывают вьшавшие криста лы. Их прибавляют к раствору 12 г этил парамеркаптобензоата в 25 мл/ пиридина Перемешивают в течение 2 час, переводят в карбонат раствором бикарбоната натрия а затем в фосфонат, устанавливая рН 3 . фосфорной кислотой. После охлаждения отфильтровывают образовавшиеся крксталлы и перекристаллизовыщают из воды, получают белые чешуйчатые кристаллы. Выход продукта 12 г (34,1% от теор тического); т.пл. 133-135°С. Вычислено, %: С 44,14; Н 5,98; N9.66; S7,36 Найдено,%: С 44,38; Н 6,17;М9,70; 87,77 П р и м е р 2. Синтез бикарбоната эфира -гуанидинкапроновой кислоты и Т тиофенола. Проводят реакцию между -гуанидиикахфоновой кислотой и тиофенолом по м«э-« тодике приме1ра 1 для получения карбоната Т.пл. 86-87°С. Вычислено,%: С 51,36; Н 6,47; N12;83; S 9,79 Найдено, %: С 51,55; Н 6,50; N12,60; 39,58 П р и м е р 3. Синтез tt -толуолсульгфоната эфира 5 -гуанидиновалериановой кислоты и карбэтоксифенилтиола 9,1 г тозилата -гуанидиновалериановой кислоты и 27 г тионилхлорида вводят во взаимодействие при комнатной температуре в течение 35 мин. Реакцио ную смесь трижды промьтают 10О мл эфира для получения маслянистого остатка Затем прибавляют 5 г этил -ft- меркапто-бензоата в 25 мл тетрагидрофурана к описанному маслянистому остатку и при перемешивании постепенно прибавляют 12 мл пиридина. Смесь оставляют на ночь, затем прибавляют воду для кристаллизации Кристаллы отфильтровывают и перекристал лидовываютиз воды. Выход продукта 84,5%; Реакция сакан гуши положитЬльная. Т.пл.121-125°С, Вычислено, %г С 53,22; Н 5,84; N8,46; S 12,90 15 1 з9з5- 7 8°зЭ. Найдено,% : С 55,25;Н 6, 8,34; 813,03 П р и м е р 4. Синтез фосфата эфира -гуанидинкапроновой кислоты и н-амил меркаптана..; 4,10 гуанидинкапроновой кислоты и 18,9 г тионилхлорида вводят в реакцию) при комнатной температуре в течение ЗО мин. Петролейный эфир добавляют к , реакционной смеси и выпавшие кристаллы . хлорангидрида отфильтровывают. Кристал „b| прибавляют к 2,46 г - ;амилмерка№тана в 6,51 г пйрвдина, охлажденного льдом, и проводят реакцию при комнатной температуре в течение 2 час при перемешивании, затем прибавляют насышенный водный раствор бикарбоната натрия, для осаждения кристаллов карбоната. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой и ацетоном. Выход продукта 5,05 г., т.пл. 112-116 С. Этот продукт суспендируют в 30 мл этанола и прибавляют вычисленное количество (1,86 г) фосфорной кислоты при слабом подогреве, раствор фильтруют и охлаждают фильтрат для получения кристаллов фосфата. Выход продукта 4,34 г (51,1% от теоретического), т.пл. 68-71 С. Реакция сакагуши положительная. Вычислено,%: .С 40,34; Н 7,84; 11.76; 88,96 На йдено,%: С 40,52; Н 7,91; N11,65; S8;68 П р и м е р 5., Синтез карбоната эфира -гуанидинкапроновой кислоты и м-карбэтокситиофенола. Хлорангидрид, полученный по методике примера 1, вводят в реакцию с этил -Ммеркаптобензоатом в пиридине и затем получают карбонат, Выход продукта45,2%. Т.пл.82-84°С. Вы:числено,%: ,е 51,13; Н 6,27; N10.53; S8.O2 3 2 3 i lvНайдено, %: С 51,О5; Н;6,03; lgiO,88;S7.72J Примере. Синтез фосфата эфирд Cf -гуанвиино- п. -топуиловой кислоты и .. П -этоксикарбонилтиофвнола. 12 г тионилхлорвда прибавляют к 1,44 П, -гуанидинометилбензойной киблоты, и аГ течение 50 мин выдерживают при 55-65 для получения хлорангвдрида. Избыток тионилхлорада отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, сушат при пониженном давлении для nony-yi чения порошка. Этот соляно-кислый nopo-i. шкообразный хлорангидрид прибавляют к 1,91 г эти1ь./2,меркайтобензоата в 5 мл охлажденного пиридина и перемешивают при комнатной температуре 3 час. Затем прибавляют водный раствор бикарбоната натрия и отфильтровывают образовавшийся карбонат. Т.пл.- 19-121°С. Кристаллы этого карбоната суспендируют в воде и устанавливают рН 2 фосфорной кислотой. Образовавшиеся кристаллы фосфоната от фильтровывают и перекристаллизовывают из воды для получения чешуйчатых белых кристаллов. Выход продукта 1,5 О г (43% от теоретического). Т.пл, 151-153°С.: Пример. Синтез фосфата эфира 4-гуанидинометилцик лог екса -1-карбоновой кислоты и ft -этокс 1карбонилтиофе- ) нола.I 6 г тионилклорида прибавл5пот k 1,5О: Г 4;-гуанидинометилциклогексан-1-карбо-: новой кислоты при комнатной температу-: ре и выдерживают при ЗО-40°С в тече i кие ЗО мин для получения хлорангидрида. Избыток тионилхлорида удаляют добавл&нием петролейного эфира, оставшийся тио« нилхлорид полностью . удаляют при пониженном давлении. Затем прибавляют 5,231 пиридина, охлажденного до 0°С, прибав- ; ляют 1,37 г /1 -меркаптобензоата и смесь оставляют на 2,5 часа при комнат ной температуре при перемешивании. Затем П иридии отгоняют при низкой температуре под вакуумом. Водный раствор бикарбоната натрия прибавляют к остатку для полу чения кристаллов карбоната. Выход продукта 1,052 г. Т.ши410115°С.. Часть кристаллов суспендируют в водё, подкисляют фосфорной кислотой, затем получают кристаллы фосфата (т.пл.161164°С), Когда вместо фосфорной кислоты исп0л syioT t -толуолсульфокислоту, получают fi-толуолсульфонат с т.пп. 198-2О1°С; пр и м е р 8. Синтез фосфата эфира tl -гуанидинбенаойной кислоты и П-карбо кситиофенола. 39 г тионилхлорида прибавляют к 5,88 г fi -гуанидинбензойной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затедл прибавл5пот петро дайный ЭФИР. Соляно-кислую соль хлорангидрида получают в виде кристаллов и отфильтровывают. Эти кристаллы прибавляют к 5,9 8 г П -меркаптобензоата в 13,6 г пиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем прибавляют водный раствор бикарбоната натрия для получения кристаллов карбоната (т.пл. 117-12О°С). Эти кристаллы суспендируют в воде, устанавливают рН около 3 фосфорной кислотой, затем прибавляют такое же количество этанола и нагревают для раст, ворения. Раствор затем охлаждают для получения кристаллов фосфата. Выход продукта 5,94 г (4О% от тео ретического). Т.пл. 188-190°С. П р и м е р 9. Синтез карбоната эфира v4-гуанидинциклогексан-1-карбоновой кислоты и tt- -карбэтокситиофенола. . 6 г тионилхлорида прибавляют к 897 MI; 4-гуанидинциклогексан-1-карбоновой киолоты, смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем прибавляют гексан для удаления избытка тионилхлорида, а остаток разгоняют в вакууме для удаления тионилхлорида. Затем 885 мг этил- ft -меркаптобензоата в 4,0 г пири дина прибавляют к охлажденному остатку и перемешивают 4 часа при постепенном повышении температуры до комнатной. Прибавляют водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси для получения кристаллов карбоната (т.пл. 113-3 15С). Выход 351 мГфI Примерю. Синтез эфира п -гуанидинфенилуксусной кислоты и ft -карбэтокситиофенола;. 3,25 г тионил и1орида прибавляют к 325 мг ft -гуанидинфенилуксусной кислоты и вьщерживают при 27°С в течение 10 .мин, затем удаляют избыток тионилхлорида. 325 мг Н -карбэтопсцтиофенола прибавляют в 10 мл пирвдина к хлорангид- РИДУ и постепенно повышают температуру до комнатной ггри перемешивания в течение 3 час. Прибавляют водный раствор бикар боната натрия к реакционной смеси для получения карбоната. Выход продукта 85 Mr.T.hn. 217-226 6;) Вычислено,%: С 54,4О; Н 5,05; N10,02; 87,64 Найдено,%: С 54,13; Н 5,71; VI 10,26; 7,77 Предмет изобретения Способ получения тиоповых эфиров гуанкдинорганических кислот обшей формуры. NH- lAlj,. |B|,-CSR . .NHО
где А - алкилен нормального или изо строения С -..Q
а - равно О или 1;
В - П--фениленовая, П -бензиленовая ; или двухвалентная алициклическая группа
b -равно О или 1; U + fr 1 или 2: 5 10
где А, а. В, Ё имеют указанные значения, .
X - галоид,
подвергают взаимодействию с соед нением общей формулы
. Н9 -R
где Ц имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известными способами. ц апкильная или карбэтоксйалкипьная м а.ллм-я-нл- - группа нормалыгого или изостроения „, аралкильдая группа, алициклическая или ароматическая группа, причем две последние группы могут быть замешены галоидом, алкильной, карбэтоксильной, карбэтокси низшей алкильной, карбокс аякильной, ациламидной, апкилсульфонильу« ной, меркаптокар бонильной, или карбамоильной группой, алкокс№, карёокси, тиокарбокси- или нитрогруппой, отличаю.шийся тем, соединение общей формулы . : - . . .1 NH -C-NH-lAl -lBlj. СОХ NH
