Способ получения диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты или их солей с первичными или вторичными аминами,или щелочными металлами,или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами Советский патент 1987 года по МПК C07C103/46 C07C103/48 C07D237/22 C07D239/36 C07D241/20 

11

Изобретение относится к способу получения новых диазинсодержап;их производных оксаминовой кислоты или их солей с первичными или вторичными . аминами, или щелочными металлами, или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - новые диа- зинсодержащие производные оксаминовой кислоты, обладающие низкой токсичностью и более высокой антиаллер- гической активностью.

Пример 1. Сложный этиловый эфир 2- (4-пиримидинил)этенилфвнил-2- оксаминовой кислоты.

1-2 г хлорангидрида этилщавелевой кислоты каплями прибавляют в суспензию 1,3 г (п-аминофенил)этенил пиримидина Б 30 мл метиленхлорида, содержащего 1,6 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение ночи при ком- натной температуре и подвергают промывке сперва водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и после этого насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над суль- фатом магния и наконец упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа и петролейного эфира. Выход 1,3 г (66,3% от теоретического) вышеуказанного соединения, имею- щего т.пл. 171-173 С.

Исходное соединение получают следующим образом.

24,2 г п-нитробензальдегида, 15,5 г 4-метил-пиримидина и 16,7 г уксусного ангидрида смешивают при комнатной температуре и смесь в течение 5 ч нагревают до 120 С. После охлаждения смесь вливают в 500 мл во ды и водную смесь теперь экстрагиру- ют хлороформом. Соединенные хлоро- формовые экстракты затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют до образования кристаллов. После добавления простого эфира получают 28 г (77% от теоретического) (п нитрофенил)этенил пиримидина с т,пл. 213-215°С.

100 мл 4 н. хлористоводородной кислоты каплями прибавляют в смесь 28 г (п-нитрофенил)этенил пиримидина, 250 мл этанола и 28 г железных опилок, Температура реакции по- вьшшется до 65 С и при этой темпераО2

туре реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют воду и затем 200 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси калия и 1 л хлороформа. Смесь фильтруют, хлороформовый слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. После добавления простого эфира получают 10,3 г (42,4% от теоретического) 4- 2-(п- аминофенил)этенил пиримидина с т.пл. 227-230°С, который без дальнейшей очистки можно использовать в качестве исходного соединения.

П р и м е р 2. 2-(4-Пиримидинил) этенилфенил-4-оксаминовая кислота и ее этаноламиновая соль.

13,5 мл раствора 1н. гидроокиси натрия каплями прибавляют В суспензию 4 г сложного этилового эфира 4- (4-пиримидинил) этенил -фенилокс- аминовой кислоты (см. пример 1) в 50 мл воды и 50.мл этанола, интенсивно перемешивая до образования прозрачного раствора. Полученный раствор подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтровальный осадок сушат и получают 2 г 2-(4-пиримидинил) этенилфенил-4-оксаминовой кислоты с т.пл. 214-216°С.

Кислоту суспендируют в смеси 50 мл Ы,К-диметилформамида и 1 г зта ноламина. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром. Получают 1.,3 г (29% от теоретического) этаноламиновой соли указанной кислоты с т.пл. 202-205°С.

П р и м е р 3. Сложный этиловый эфир 2-(2-этоксиоксалиламинопирими дин-4-ил)-этенилфенил-4-оксаминовой кислоты.

19 мл хлорангидрида этилщавелевой кислоты каплями прибавляют в раствор 13,5 г (п-aминoфeнил)этeиилJ-2- aминoпиpимидинa в 75 мл сухого пиридина. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Протекание реакции периодически контролируют путем тонкослойной хроматографии. По окончании реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду.Сырой продукт экстрагируют хлороформом, сушат и очищают на колонне с силикагелем. После перекристаллизации из хлороформа и простого эфира получают 9,0 г (34% от теоретического) сложного этилового эфира (этоксиоксалиламинопиримидин-4-ил)313

этенил фенил-4 оксаминовой кислоты с т.пл. 191 - 193°С.

Исходное соединение получают следующим образом.

Раствор г 2-амино-4-метил- пиримидина и 30,2 г п-нитробензаль- дегида в 45 мл муравьиной кислоты подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь вливают в 1 л воды и водную смесь нейтрализуют 5н, раствором гидроокиси натрия. Сырой продукт экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом натрия и сгущают его досуха. Сырой продукт очищают на колонне с силикагелем и получают 27,8 г (57% от теоретического) (п-нит- рофенил)-этенил -2-аминопиримидина с т,пл, 214-216 С, который без очистки можно подавать на следующую стадию,

100 мл 4н, хлористоводородной кислоты каплями подают в перемешиваемую смесь 21,8 г (п-нитрофенил)-зте нил -2-аминопиримидина, 250 мл этанола и 22 г железных опилок, Во врем добавления кислоты температура реакции повышается до 65 С, и при этой температуре продолжают размешивание в течение 2 ч. Прибавляют воду и затем 200 мл водного раствора гидроокиси натрия и 1 л хлороформа, Хлорофор мовый слой отделяют и сушат над сульфатом натрия,.После упаривания и прибавления простого эфира получают 13,5 г (71,7% от теоретического) 4- L2-(п-аминофенил)-этенил)-2-аминопиримидина, который без дальнейшей очистки можно использовать в качестве исходного соединения.

Приме р 4, Сложный этилов-ый эфир 2-(2-ацетамидопиримидин-4-Ш1) этенилфенил-3-оксаминовой кислоты,

К раствору 1 г (0,0034 моль) гидрохлорида 2-ацетамидо-4-(3-аминости- рил)пиримидина в 50 мл пиридина добавляют 1 г (0,007 моль) хлорангид- рида этилщавелевой кислоты, Реакдион ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырой продукт экстрагируют хлористым метиленом и очищают на колонне, содержащей силикагель. Получают 0,5 г (41% от теоретического) сложного этилового эфира 2-(2-ацетамидопиримидин- 4-ил)-этенилфенил-3-оксаминовой кислоты с т,пл, 234-236 С,

5 о 0

5

Q g

5

0

П р и м е р 5, Сложный этиловый эфир 2-(2-этоксиоксалиламинопирими- дин-4-ил)-этенилфенил-3-оксаминовой кислоты,

К раствору 3 г (0,009 моль) гидрохлорида 2-амино-4-(3-аминостирил) пиримидина в 75 мл пиридина каплями добавляют 4,1 г (0,03 моль) хлор- ангидрида этилщавелевой кислоты при 10 С, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют до объема 30 мл и вливают в 250 мл воды. Сырой продукт экстрагируют хлористым метиленом и очищают хроматографией с использованием силикагеля. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и перекристаллизовьшают из смеси хлористого метилена и простого эфира. Получают 2 г (54,5% от теоретического выхода) сложного этилового эфира 2-(2-этоксиоксалиламинопиримидин-4- ил)этенилфенил-3-оксаминовой кислоты с т,пл, 199-20l c,

Применяя соответствующие исходные соединения, аналогично примерам. 1 - 5 получают соединения, приведенные в таблице,

1

Проведены биологические испытания соединений обш;ей формулы I для оценки противоаллергической активности. Предлагаемые соединения и ди- натриевая соль кромоглициновой кислоты исследовались на крысах с помощью пассивной подкожной анафилак- ции. При этом сыворотку крыс разбавляют так, чтобы вызвались кожные реакции на участках диаметром 10- 15 мм на несенсибилизированных крысах. Опыт проводят два раза путем инъекции по обеим сторонам побритых спин крыс 0,1 мл разбавленной сыворотки. По истечении 24 ч крысам внутривенно инъецируют 0,02 мг яичного протеина в 0,5 мл 1%-ного раствора Эванс Б лю, а именно через 30 мин после оральной дачи исследуемых соединений. По истечении 30 мин после дачи альбумина крыс умерщвляют путем асфиксии.COj, и кожу откидывают. Измеряют диаметр посиневших участков (в мм) и определяют средний диаметр, Средний участок (в ) контрольной группы берут как 100%, а активность исследуемых соединений выражают как процентное изменение контрольных данных, По кривым доз/реакций определя51342410

ют дозу, уменьшающую на 50% (ЭД) размеров посиневших участков.

Противоаллергическая активность диаЗИНсодержащих производных оксами- новой кислоты следующая:

О О

NH-C-C-OFli

Предлагаемые соединения обладают лучшей противоаллергической активностью, чем известные.

Токсичность соединений формулы I того же порядка, что и токсичность известного соединения сравнения ( 1000 мг/кг; орально, мьппи) ,

Формула изобретения

Способ получения диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты общей формулы

где R, -водород или этил;

R -водород, гидроксил или группы,

-NHCOCOOC Hj, ОСН-г (CHj) ; А - радикал формулы

NрЛЛ

ъ -м

cY

TSS

или

О,

хг. N

где R, - водород, метил, этокси

-Ъ1Н-С-С-ОР 1 -шсоснх Д II 00

где R, имеет указанные значения; R - водород, этокси, аминогруппа или группа: -HN-CO-CO-OR где Rg имеет указанные значения для R,; Ry - водород, этил, хлор, или их солей с первичными или вторичными аминами, или щелочными металлами, или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами, о т л и - чающийс я тем, что производное общей формулы

6

Rj имеют указанные значе г

NH,

А-СН-СН

где А и

ния, или их кислотно-аддитивную соль вводят во взаимодействие с галоид ангидридом этилщавелевой кислоты и, в случае необходимости, полученный продукт, где R, - этил, подвергают гидролизу и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

3-OCHjCEiN(CH,).4-NHCOCOOC H5 156-15942,5

k A

N

TX

4-OCH,CHiN(CHj),j 3-NHCOCOOCjHy

сесквигидро- хлорид

13

f Z-NHCOCOOC Hy 4-NHCOCOOCjH5

N

n CiHsO-V

H

176-17840

135-13746

4-NHCOCOOCjH 156-15942

HjcJ

Продолжение таблицы

ди-трометановая соль

n

Трометан - 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол.

Редактор Н.Киштулинец

Составитель В.Волкова Техред И.Попович

Заказ 4447/58Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

|1роизводственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4

1342410

12 Продолжение таблицы

Корректор И.Муска

Изобретение касается производных оксатиновой кислоты, в частности соединений общей формулы I А - СН СН-С СН-СН(К)СН-(R), где К и R присоединены к фениль- ному кольцу в указанных положениях; K -NH-C(0)-C(0)-OR(; R,-Н, RI - Н,ОН;группы-HH-C(O)-C(O).; -0-cn -CHj-N(CHj);A- группа формулы - (,-N CRj C-; CH CH-CC1 N-N C-; , CH,, NHC(0)CH3, -NH-C(0)C(0)- OR, ; R - H, ,., NH.; -NH-C(0)C(0)- OR,; Rj - H, , хлор, или их солей с первичными или вторичными ами-. нами, со щелочными металлами, с минеральными кислотами (кислотно-аддитивные) . Соединения Т, как биологически активные, могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среды соединений указанного класса были получены новые соединения I. Их синтез ведут из соответствующего аминофенилзтинилпиримидина и галоидангидрида этилщавелевой кислоты. В случае необходимости продукт, где РЧ - этил, гидролизуют и выделяют целевой продукт I в свободном виде или в виде нужной соли. Испытания I показывают лучо1ук1 антиаллергическую активность и токсичность, аналогичную известной динатриевой соли КрОМОТЛИЦИНОВОЙ кислоты (50 1000 мг/кг живого веса). 1 табл. § О) с ы