Способ получения амидиновых производных Советский патент 1985 года по МПК C07C123/00 

где Z, R,, R, имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с 6-амиди но-2-нафтолом формулы III 32 при температуре от -10 до 60°С, в среде растворителя в присутствии ос- нования,°и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 16.09.80при R, -NH-C-NH, R Н, Z -(СНра, а О, 28.04.81установлен согласно другим значениям радикалов, указанных в формуле изобретения.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы I 7.-СОО R. R,j-метил, этил, - а 0,1-3; / b О, 1, 2; R водород, этил; . R водород, хлор, метил, метоксигруппа; R, водород, метил, изобутш1, Т per-бутил, -0-R,f, -COOR, -s-R, сосНа, СОН, -0-Сосн,, / ( ШСОСН 3 3 с о V., 1, 2; R водород, метил , бензилокси.INH карбонил, SONH,, -N-f i I т В 2 N0, CN, атом галогена, мети- лендиоксигруппа, CF,« j Ку .ллкил , водород, .бензйт, ; 6 7 8 метил, . Ла. - водород, диметил, CFj , отличающийся тем,что. карбоновую кислоту или ее галоидангидрид формулы II где 2 -(СНр-, -(СН2),,-СН-, -О-СН -; ZCOOH

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, а именно к синтезу амидиновых производных общей формулы I

г-соо

Z . -(сн,ь, -(сн.),-СН - ,

.где

Rj

R,

, -0-CHJ; R} - метил, этил,

а - О.НЗ;

в - 0,1,2;

R водород, этил;

R водород, хлор, метил, метокси- группа;

R, водород, метил, изобутил, , трет-бутил, 0-Ry, -COORj-3-R, COCHj, СОН, 0-СОСНз, NHCOCH,,

Ш

If- Шг, CN ,

Kg

атом галогена, метилендиоксигруппа, CF |JH

R , алкил С.-С.,

водород зил;

R, Ry, Rg 5 водород, метил;

R, водород, диметил, CFg, 15 проявляющих антитрипсиновую, антиплазминовую, антикалликреиновую, антитромбиновую и антикомплементную активность.

Известен 6-амидино-2-нафтол, ин20 гибнрующий трипсин, плазмин, и тромбин l .

Известен также лаупетин, обладающий антикомплементной активностью 2

Цель изобретения - синтез соединений, обладающих более высокой антитрипсиновой, антиплазминовой, антитромбиновой и антикомплементной активностью.

Поставленная цель достигается спо .30 собом, заключанмцимся в том, что карбоновую кислоту или ее гапоидангид- рид формулы II

-(CHz)cN

N

С . О, 1, 2;

R « водород, метил, бензилоксикарбонил, SONH ,

40 где Z, R,, R имеют указанные значения, 3 подвергают взаимодействию с 6-амиди- но 2-нафтолом формулы III при температуре от -10 до в среде растворителя в присутствии ос- нования с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Способ основан на известной реакции кислот со спиртом sj. Соединение формулы I может быть получено растворением или суспенди- рованием карбокислотного соединения II в таком органическом растворителе , как диметилформамид, пиридин и т.п. с последующим введением соединения II в реакцию с активатором карбоновой кислоты, например дицикло гексилкарбодиимидом (ДЦК) , дифенилфосфорилазидом (ДФФА)и т.п., обычно применяемыми в качестве агентов дегидратации-конденсации, и прибавлением 6-амидино-2-нафтола (соединение III) или предпочтительно его соли, образованной присоединением кислоты к реакционному продукту. Например, при использовании ДЦК в качестве агента дегидратации-конденсации производное карбоновой кислоты II прибавляют к растворителю - пиридину, после чего смесь перемешивают при охлаждении льдом или при комнатной температуре в течение 10 мин2 ч, и затем прибавляют 6-амидин-2- -нафтол формулы III, затем смесь про должают перемешивать при температуре от -30 до 80 С, предпочтительно при комнатной температуре, 3-5 ч для завершения реакции. Из реакционной сме си осаждается дициклогексилмочевина (ДЦМ), при этом соединение I либо осаждается вместе с ДЦМ, либо остается растворенным в растворителе. В первом случае оба осадка собирают фильтрованием, после чего суспендируют в подходяш;ем растворителе (ди метилформамид и т.п.) и смесь отфиль тровывают для удаления нерастворимой ДЦМ, После добавления к фильтрату растворителя (этиловый эфир, этилаце тат, ацетон и т.п.) осадок собирают фильтрованием и получают соединение It Кроме того, объединенные осадки ДЦМ и соединения I можно собрать 2« фильтрованием, добавить затем в подходящий растворитель (диметил- формамид, вода и т.п.) для удаления нерастворимой ДЦМ фильтрованием, фильтрат добавить в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и получить соединение I в форме карбоната. Во втором случае, когда соединение I остается растворенным в реакционной смеси, ДЦМ удаляют фильтрованием, фильтрат смешивают с растворителем (этилрвьш эфир, ацетон, этилацётат и т.п.) и получают соединение I. По другому способу, когда в качестве промежуточного реакционноспособного производного карбоновой кислоты II используют галоидангидрид кислоты, соединение II вводят в реакцию с таким кислотгалогенирующим агентом как , 50ВГ2, т.п. для получения галоидангидрида кислоты формулы IV где R д и Rg определены вьш1е, а X представляет собой атом галогена, Галоидангидрид добавляют в раствор 6-амидино-2-нафтола формулы III, предпочтительно в форме соли, образованной присоединением кислоты, растворённогов диметилформамиде, пиридине, диметилсульфоксиде и т,п. и вводят в реакцию в присутствии де- гидрогалогенирующего агента. При- годные для использования дегидро- . галогенирующие агенты включают в себя неорганические основания каргбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия и т.п. и органические основания (триэтиламин, пиридин, диметил анилин и т.п.) . Среди этик ос- |Нований предпочтителен пиридин. Хотя реакция легко протекает в интервале температур от -30 до , однако для того, чтобы избежать побочных реакций, предпочтительно на ранней стадии проводить реакцию при охлажгдении льдом, а затем при комнатной температуре. Реакция завершается в течение 2-5 чj цосле чего реакционную смесь.обрабатывают обычным образом. Например, при использовании пиридина в качестве реакционной среды в нее добавляют растворитель (серный эфир или этилацетат) для осаждения твердого продукта реакции, который затем перекристаллизовывают из подходящего растворителя (смесь метанола и этилового эфира), получая при этом соединение I, Соединение Г может быть получено в восстановленной форме путем вос становления подходящего соединения формулы I подходящим восстанавливающим агентом. Например, соединение формулы I, имеющее нитрогруппу, вос становлением превращают в соединение формулы I, имеющее аминогруппу. Можно также превратить эфирное производное коричной кислоты, имеющее двойную связь,.в производное фенил- пропионовой кислоты. Кроме того, соединение I может быть получено удалением группы, защищакщей аминогруппу, оксигруппу и карбоксильную группу. Защитные группы включают в себя обычно используемые защитные группы, например бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбоннл бензил и Трет-бутил. Например, соеди нение, имеющее аминометильную группу, получают удалением защитной груп пы из соединения, имеющего бензилокс карбониламинометильную группу, а соединение, имеющее оксигруппу, получают из соединения, содержащего бензилоксигруппу. Соли кислотного присоединения соединения 1 могут быть получены обычным образом. Например, карбонатную соль соединения I растворяют или су пендируют в метаноле, ДМФ и т.п. и оставляют растворяться с добавлением метансульфокислоты хлористоводоро ной кислоты и т,п. К раствору приба ляют растворитель (этиловый эфир, . этилацетат и т.п.1 и получают соответствующую соль кислотного присоеди нения. Можно использовать фармацевтически приемлемые кислоты, включая такие неорганические кислоты, как хлористоводородная, серная и фосфор ная, и такие органические кислоты, как уксусная, молочная, лимонная, метансульфоновая, янтарная, фумаров и малеиновая. Соединение I и его фармацевтиче ки приемлемые соли кислотного присоединения обладают мощной ингибируюгщей активностью против протеза, т.е трипсина, плазмина, калликреина и тромбина, и эффективны в качестве антитрипсинового агента при лечении панкреатитов, антиплазминового и ан- тикалли еинового агента при лечении гемморагических заболеваний, анти- тромбинового агента при тромбозе. Трипсин представляет собой протеазу, первоначально существующую в форме прознзима трипсиногена в поджелудочной железе, который секретируется в тонкую кишку, где трипсиноген превращается в трипсин активацией с помощью присутствующей в тонкой кишке энтерокиназы. Трипсин выступает в роли фермента пищеварения. Если трипсиноген каким-либо образом активируется в поджелудочной железе с образованием трипсина, то ткань поджелудочной железы повреждается и появляются клинические симптомы панкреатита. В экспериментах на крысах при обратном введении трипсина в поджелудочную железу можно получить набор интенсивных панкреатитов, причем. заболевание вылечивается при назначении ингибитора трипсина. Следовательно, рассматриваемое соединение, имеющее сильную ингибирующую активность по отношению к трипсину, пригодно в качестве антитрипсинового агента, клинически эффективного при лечении панкреатита. Плазмин является ферментом, присутствующим в крови, обычно в форме проэнзима плазминогена, который превращается в плазмин активацией тканевым активатором плазминогена, таким как укрокиназа. Действие этого фермента противоположно действию тромбина, т.е. оно заключается в растворении фибрина. Таким образом плазмин играет важную роль в сохранении тока крови через капилляры. Однако когда этот фермент чрезмерно активируется, он вызывает геморрагические заболевания. Фермент участвует также в воспалительном процессе, повьшая проницаемость сосудов и вызывая эдему и т.п. Следовательно, ингибитор этого фермента пригоден в качестве лекарства при лечении геморрагических заболеваний и воспалений. Калликреин представляет собой фермент, присутствующий в крови и других органах и железах, обычно в форме своего предшественника, прекапликре- ина, активизируемого фактором Хаге7мана или другой протеазой. Этот Э1Гзим участвует в гипотензивной капли- креин-кининовой системе, действующей против гипертензивной ренин ангиотен зиновой системы, и играет важную рол в регулировании кровяного давления. Этот фермент участвует также в экзо генной системе коагуляции. Кроме того, калликреин, вырабатываемый в органах и железах, играет важную роль в улучшении локальной циркуляции. Од нако чрезмерная активация этого фермента, особенно чрезмерная локальная активация, вызывает недостаточность локальной циркуляции, обусловленную чрезмерной активностью и системы коагуляции, и приводит к воспалению, язве и т.п. Следовательно, ингибитор калликреина пригоден для контроля над кровяным давлением и в качест ве лекарства для лечения воспаления или язвы. Тромбин известен как фермент, обладающий кровосвертывающей активностью. В нормальном состоянии тромбин образуется при активации в крови протромбина, имеющей место при повреждении сосудистой стенки. Действие тромбина заключается в разложении фибриногена в крови до фибрина. Результирующий фибрин закрепляется на поврежденной части сосудистой стенки, препятствуя вытеканию компонентов плазмы крови и одновременно уско ряя заживление ткани. Однако если си тема коагуляции чрезмерно активирована, то в расположенных внутри тела капиллярах образуется большое число небольших тромбов. Следовательно, предлагаемое соединение пригодно в качестве лекарства при лечении таких заболеваний, Предлагаемое соединение и его фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения обладают сильной ингибирующей активностью по отношению к экстеразе 01 (01г, Ols), способностью ингибировать вызываемый комплементом гемолиз и терапевтической активностью против шока Форссма- на, при котором активация комплементной системы, вызываемая иммунным комплексом, играет значительную роль. Это указывает на то, что предпагаемое соединение пригодно в качестве антикомплементного агента и эффективно при лечении аллергических заболе32ваний, таких как нефриты, связанные с комплементом. Комплемент является системой белков сыворотки и включает 9 компонен - тов от 01 до 09, Компонент 01 подразделяется на 3 кодкомпонента Olq, Olr и ens. Под 01s и Olr подразумеваются соответственно активированные 01s и Olr, Комплемент рассматривался сначала как часть защиты живого организма от инфекции, так как он проявляет бактериолитические свойства, однако недавно были получены доказательства его более тесной взаимосвязи с иммунной системой. Было показано, что комплемент последовательно активируется иммунным комплексом от 01 до 09 и на конечной стадии проявляет цитолитические и немолитические свойства (активация 09). Было такяе показано, что фрагменты например, ОЗа, 05а, освобождающиеся в ходе активации комплемент ной системы, усиливают сосудистую проницаемость и промотируют хемотак-, сие полиморфоядерных лейкоцит.ов или иммунную адгезию. В последнее время интенсивно изучалось взаимоотношение между чрезмерной активацией комплемента и различными заболеваниями, особенно иммунными заболеваниями, в результате начали описывать тесную связь аутоиммунных заболеваний с комплементом, Примерами аутоиммунных заболеваний, вызываемых чрезмерной активацией комплемента, являются аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, лейкопения, гломерулонефриты, системный люпус-эритематоз, заболевания сыворотки и периартериитная узловатость. Вероятно, можно лечить такие заболевания ингибированием активации комплемента или ингибированием активированного комплемен- та на ранних стадиях. Был проведен ингибирующий эффект оединений I по отношению к 01стеразе с использованием 01-эстеазы в качестве тестируемого фермена и влияние соединений I на комлементную систему для оценки пригодости рассматриваемого соединения в ачестве лекарства против аутоиммун ых заболеваний. Вызываемый комплементом гемолиз ироко применяется для определения итра комплемента. Этот способ

9

основан на том, что гемолиз вызывается активацией комплемента при добавлении последнего в комплекс (имунный комплекс) эритроцитов и их антител, Степень гемолиза изменяется Б зависимости от количества добавленного комплемента. Следовательно, если используют известное количество комплемента, смешанного с ингибитором эстеразы 01, то гемолиз подавляется пропорционально ингибиторной активности. Предлагаемое соединение обладая ингибирующей 01-эстеразу активностью проявляет, как будет по казано ниже сильную ингибирующую активность по отношению к вызываемому комгшементом гемолизу,

Преддтагаемое соединение испытывали при шоке Форссмана, Весьма отличаясь от других животных , морская свинка имеет на поверхности своих органов специфический антиген, называемый антигеном Форссмана, который специфически взаимодействует с антителом эритроцита овцы. Шок Форссмана вызывается введением антител эритроцитов овцы морской свинки.

Известно, что при этом шоке комплемент играет принципиальную роль и комплементная система последовательно активируется, начиная с 01, Так как установлено участие комплемента в аутоиммунных заболеваниях, то лекарство, эффективное при лечении шока Форссмана, пригодно в качестве лекарства от аутоиммунных заболеваний,

Антитрипсиновую, антиплазминовую, антикалликреиновую и антитромбиновую активности определяли по способу Мурамасу 4 . Результаты представлены в табл. 1, Данные табл. 1 представляют собой молярные концентрации (IDj.) испытуемого соединения, ингибирующие 50%-ную активность каждого фермента при гидролизе тозиларгининметилового эфира (ТАЮ), Цифры в скобках показываю процент ингибирования при концентрации соединения I X ,

Активность против эстеразы 01 определяли по методу Окамуры 5 . Инги бирование вызываемого комгшементом гемолиза определяли ло способу Бакера б . Полученные результаты представлены в табл, 2,

Сокращения в табл, 2 означают следующее:

7683210

01 г - молярная концентрация испытуемого соединения, инги бирующая способность 01г гидролизовать ацетиларгининметиловый эфир (ЛАЮ) на 50%

: (JD,o)i 01s - молярная концентрация испытуемого соединения, ингибирующая способность 01s гид0 ролизовать ацетилтирозинэтиловый эфир (АТЭЭ) на 50%. Цифры в скобках обозначают процент ингибирования при концентрации соединения 1X 1 О М.

5 Ингибирующая активность указана как процент ингибирования при различных концентрациях соединения.

Шок Форссмана.

Используют Хартлеевских морских

0 свинок с весом тела около 300 г. Каждой морской свинке из контрольной группы внутривенно вводят 0,5 мл (минимальная доза, вызывающая шок), немолизина (коммерческий гемолизин,

5 5000 ед. в соответствии с оценкой, данной по способу Огата), при этом отмечают время до наступления смерти. В испытуемой группе каждой морской свинке внутривенно вводили испытуемое соединение за 5 мин до введения немолизина и отмечали время до смерти. Полученные результаты представлены в табл. 3. По сравнению с контрольной группой время жизни свинок, обработанных предлагаемым соединением, существенно увеличилось.

Предлагаемое соединение назначают орально или в виде инъекций. Его используют также в комбинации с други- ми лекарствами. Соединение можно вводить в чистом виде либо с добавками в таблетках, порошках, капсулах сиропах и растворах.. Оральные композиции могут содержать обычные добавки, такие как связующие, разбавители, диспергаторы и инертные медицинские .носители. Оральные растворы . могут быть в форме водной или масляной суспензии, раствора, эмульсии, сиропа или эликсира, а также в форме сухого сиропа, который перед использованием разбавляют водой или другим ПОДХОДЯЩИМ растворителем. Растворы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, душистые соединения, разбавители или эмульгаторы. Для инъекций можно использовать водные или масляные суспензии. Дозирование, Данное соединение можно назначать орально в дозе 10-200 мг в день или внутривенной инъекцией в дозе 1-20 мг в день. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от возраста, веса тела пациента и в зависимости от призна-. сов заболевания. Примеры рецептур содержание компонентов приводится в миллиграммах). Капсулы: Предлагаемое соединение100,0 Лактоза59,0 Кристаллическая целлю« лоза33,4 Кальциевая карбоксиматилцеллкшоза3,6 Стеарат магния. Общий вес200,0 Мелкие гранулы: Предлагаемое соединение50,0 Лактоза249,0 Маннитол75,0 Кукурузный крахмал. 110,0 Гидроксипропилцеллкглоза16,0 Общий вес500,0 Инъекция: Предлагаемое соединение, мг5,0 Вода для инъекции, мл2,0 Токсичность. Дозы 50%-ной смертности (LDj- мг/кг рассматриваемого соединения представлены ниже: Соединение Внутривенно Орально 222002500 272002500 Физические свойства соедаснений представлены в табл, 4. Пример 1 соединение 1). Синтез 6-амидино-2-нафтилбензоата 322 образования осадка, который собиралот фильтрованием. Осадок растворяют в метаноле и результирующий раствор до-, бавляют в насьпценный водный раствор бикарбоната натрия. При этом образуется осадок, который собирают фильтрованием и получают карбонат 6-амидино-2-нафтилбензоата, К суспендированному в метаноле карбонату добавляют метансульфоновую кислоту, а затем этиловьй эфир и получают 2,4 г бесцветного порошка, представляющего собой метансульфонат 6-амидино-2-нафтйлбензоата, Пример 2. (соединение 2). Синтез 6-амидино-2-нафтил-2-метил- бензоата. 1Ш К 50 мл безводного пиридина добавляют 2,4 г 2-метш1бензойной кислоты, а затем при охлаждении льдом 4,4 .г ДЦК, После перемешивания в течение 30 мин и добавления 5,0 г 6-амидино-2-нафтолметансулЬ|фоната смесь пере мешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, пpo ывaют сначала небольшим объемом пиридина, а затем последовательно диэтиловым эфиром и ацетоном. Осадок растворяют в ДМФ и нерастворимый остаток удаляют фильтрованием, В фильтрат добавляют диэтиловый эфир, выпавшие кристаллы. перекристаллизовьшают из этанола и , получают 1,4 г пластинчатых бесцветных кристаллов метансульфоната 6 -амидино-2-нафтил-2-метилбензоата. Пример 3 (соединение з)., Синтез 6-амидино -2-нафтил-2-метилбензоата

В 50 мл пиридина суспендируют .

2,8 г 6-амино-2-нафтолметансульфоната, В суспензию при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 14,1 г бен- зоилхлорида. Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом и в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции в реакционную смесь добавляют этиловый эфир для

соо

NH

к раствору 2,3 г мета-метилбензойной кислоты в 30 мл безводного пиридина добавляют 4,4 г ДЦК, В пере мешиваемую смесь при охлаждении льдом прибавляют 5 г 6 амидино-2-наф тол-метансульфоната. После перемешивания в течение 24 ч нерастворим 1й остаток удаляют фильтрованием и в фильтрат добавляют диэтиловьй эфир. После отделения результирующего мас лянистого соединения декантацией оно закристаллизовывается. Кристаллы перекристаллизовьгоают из смеси метанол - эфир и получают 2,2 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтил-3-метилбензоата. Пример 4. Следующие соединения получены аналогично примерам 1-3: 2 CHjCHzCHjjCHzO Х «к сн,% г Пример 5 (соединение 11). Синтез 6-амидино-2-нафтил 4-оксибензоатаNH 1«Н, К 50 мл безводного ДМФ добавляют 4,0 г 6-амидино-2-нафтил-4-бензилоксибензоата метансульфоната и 0,4 г 10%-ного палладия на угле. Смесь подвергают каталитическому гидрогенизированию. После поглощения стехиометрического количества водорода из реакционной смеси фильтрованием удаляют нанесенный на уголь палладий, После добавления в перемешиваемый фильтрат диэтилового эфира осадок собирают фильтрованием, перекристал- лизовывают из смеси ДМФ - диэтиловый зфир и получают 2,4 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-. -2-нафтил-4-оксибензоата. Пример 6. Следующие соединения получают аналогично примерам 1-3: СООнОЬ. NH CHjCOO vW/ СНзООСF С1 NC Пример 7 (соединение 20). Синтез 6-амилино-2-нафтил 4 аминобензоатаСмесь 3,0 г метансульфоната 6-амидино-2 нафтил-4-нитробензоата, 0,88 г метансульфоновой кислоты, 0,3 г 10%-ного палладия на угле и без водного ДМФ подвергают каталитической гидрогенизации. После поглощения стехиометрического количества водорода из реакционной смеси удаляют палладий с углем с помощью фильтрования. Пос- ле прибавления при перемешивании диэтилового эфира к фильтрату осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ДМФ - днэти ловьм эфир, получая при этом 3,5 г диметансульфоната 6-амидино-2-нафгтил 4-аминобензоата в виде белого порошка. Пример 8 (соединение 21). Синтез 6 амидино-2-нафтил-4-бен- зилоксикарбониламинометилбензоата

СН20С01ЯНСН

соо

к 50 мл сухого пиридина прибавляют 5,1 г 4-бензилоксикарбонилами- нометипбензойной кислоты и 4,4 г ДПК. Смесь перемешивают при охлаждении льдом 30 мин, смешивают с 5,0 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола и перемешивают сначала I ч при охлаждении льдом, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат смешивают с диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, перекристаплизовывают из смеси ДМФ - этанол и получают 3,8 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2- -нафтш1-4-бензилоксикарбониламинометилбензоата.

Оставшийся на фильтре осадок растворяют в даФ при нагревании, нера створившуюся часть отфильтровывают и из фильтрата получают еще 3,5 г белого порошкообразного целевого продукта добавлением диэтилового эфира и последующим фильтрованием и собиранием осадка.

Пример 9 (соединение 22). 25 Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-аминометилбензоата

СОО

:т.

н-ксн.

к смеси растворителей, состоящей из 100 мл метанола и 20 мл ДМФ, прибавляют 5,0 г метансульфоната 6-ами- дино-2-нафтил-4-бензилоксикарбонш1-

аминометилбенз.оата, 1,0 г 10%-ноге палладия на угле и 1,1 г метансульфоновой кислоты., Водород при интенсив- ном перемешивании пропускают в смесь в течение 3 ч. После завершения ре-акции реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют до половины объема. В концентрат добавляют диэтиловый эфир, осевшие кристаллы собирают фильтрованием и .

получают 3,0 г белого порошкообразного 6-амидино-2-нафтил-4-аминометилбензоата диметансульфоната.

Пример 10. Следующие соединения получают аналогично примеру 8 или 9: /117 Пример И (соединение 23). Синтез 6-амидино-2-нафтил-3-диме- тиламинобензоата К 70 МП сухого пиридина прибавляют 2,9 г-З-диметиламинобензойной кис лоты и 4j 4 г ДПК, Смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После добавления 5,0 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола смесь еще перемешивают 1 ч при охлаждении льдом и за тем в течение ночи при комнатной тем пературе. Реакционную смесь отфильтр вывают и фильтрат смешивают с диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, растворяют в небольшом количестве метанола и при перемешивании прибавляют к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия, Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и получают 3,8 г 6-амидино-2-нафтш1-3-диметиламинобензоата карбоната, плавящегося выше 120 С с разложением. Кристаллы суспендируют в этаноле, смешивают с 1,4 г уксусной кислоты и перемешивают до образования прозрачного раствора, из которого через некоторое время осаждаются кристаллы. Кристаллы собирают фильтрованием, перекристаплизовывают из этанола и получают 2,5 белого порошкообразного ацетата 6- -амидино-2-нафтил-З-диметиламинобензоата. Пример 12.(соединение 24), Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-диметиламинобензоата, К 50 МП сухого пиридина добавляют 2,9 г 4-диметиламинобензойной кислоты и 4,4 г ДПК, Смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После добавления 5,0 г метансульфоната 6-амино-нафтола смесь перемешивают еще 1 ч при охлаждении льдом, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, собранный осадок промывают пиридином, диэтиловым эфиром и нагревают в ДМФ, Нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат смешивают с диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира и получают 1,2 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2-нафтил-4-диметиламинобензоата. Пример 13 (соединение 25), Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-ацетштаминобензоатаCH,CONHСинтез проводят так же, как в примере 2, Пример 14 (соединение 26), Синтез 6-амидино-2-нафтил-3-гуанидинбензоатав 200 мл этанола суспендируют 32 г гидрохлорида метс( -аминобензойной кислоты. После добавления 15,5 г цианамида (NCNH-) смесь перемешивают о 24 ч на масляной бане при 55 С, Осадок собирают фильтрованием, смешивают с насьш1енным водным раствором гидрокарбоната натрия и осевшие кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы суспендируют в этаноле, смешивают с метансульфоновой кислотой, результирующий раствор смешивают с диэтиловым эфиром, получая маслянистое соединение, которое отделяют декантацией, и получают 27 г метансульфоната /мета -гуанидинбензойной кислоты, К раствору 4,7 г метансульфоната мето-гуанидинбензойной кислоты в 50 МП безводного пиридина добавляют 4,.4 г ДПК. К этой смеси при охлаждении льдом и перемешивании прибавляют 5,0 г метансульфоната 6-амйдино-2-нафтола, После перемешивания в течение 24 ч из реакционной смеси фильтрованием удаляют нерастворимый

191

остаток и фильтрат смешивают с эфиром. Образуется маслянистое соединение, которое кристаллизуется при добавлении этилацетата. Перекристаллизацией из .смеси метанола и эфира получают 3,2 г диметансульфоната 6-амидино-2-нафтил-3-гуанидинбензоа- та.

Пример 15 (соединение 27) , Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинбензоата

соо-С

HN

1Ш Н,1Г

Способ А,

К 100 мл тионилхлорида прибавля-. ют 21,6 г гидрохлорида 4-гуанидин- бензойной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании 1ч, В реакционную .смесьЛ прибавляют и -гексан и получают бледно-желтые кристаллы гидрохлорида Г 5-гуанидинбензохлорида4 В 200 мл пиридина растворяют 28,2 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола, В резуль- . тирующ -ю смесь при охлаждении льдом добавляют полученньй гидрохлорид 4- нуанидинбензоилхлорида. Смесь перемешивают при охлаждении льдом 1 ч и затем ночь при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь смешивают приблизительно с 300 мл диэтилового эфира. Выделенное маслянистое соединение растворяют в 300 мл воды и нерастворимый остаток удаляют фильтрованием, К фильтрату добавляют насыщенньм водный раствор гидрокарбоната натрия, при этом осаждаются бледно-желтые кристаллы. Их собирают фильтрованием промывают водой и ацетоном и получают 30 г (выход 63,7%) карбоната 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинбензоата,Карбонат суспендируют в 100 мл метанола. После прибавления 17 г метансульфоновой кислоты в суспензию образуется прозрачный раствор, что сопровождается бурным вьщелением газа, В раствор добавляют приблизительно 200 мл диэтилового эфира, при этом осаждаются белые кристаллы, которые собирают фильтрованием, и получают диметансуль фонат 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинбензоата.

683220

Ди- пара-толуолсуЛьфонат 6-амиди- но-2-нафтил-4-гуанидинбензоата получают аналогичным образом, Дигидрохлорид 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидин- 5 бензоата получают добавлением смеси ДМФ - хлористый водород к полученному ранее карбонату.

Способ В,

К 100 мл пиридина добавляют 8,6 г гидрохлорида 4-гуанидинбензойной кис-

10 лоты и 9,0 г ДПК, Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом (реакционная смесь А, К 100 мл пиридина прибавляют 113 г метансульфоната 6-амидино-2- -нафтола, В эту смесь при перемешивании и охлаждении льдом порционно прибавляют реакционную смесь А в течение 1 ч. После окончания прибавления результирукмцую смесь перемешивают еще 1 ч и затем ночь при комнатной тем20пературе. Осевшие кристаллы собирают фильтрованием, промывают пиридином и ацетоном. Затем кристаллы растворяют приблизительно в 200 мп воды и нерастворимую ДПМ удаляют фильтрованием, В фильтрат добавляют насьш(енный водный раствор бикарбоната .натрияj при этом осаждаются бледно-желтые кристаллы. Их промывают водой, ацетоном и получают 15 г (выход 79,8%) карбоната 6-амидино-2-нафтил-4-гуа- нидинбензоата. Из этого карбоната могут быть ползгчены другие соли кислотного присоединения ан-алогично способу А, ,

Пример 16 (соединение 28), Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-(К метил)гуанидинбензоата

NH

15

в 150 мл метанола суспендируют 19 г гидрохлорида nqpq-метиламинобензойной кислоты. После добавления 8,4 г цианамида смесь перемешивают

в течение ночи при 50 С, Из реакционной смеси перегонкой под понижен - ным давлением удаляют растворитель,

остаток смешивают с 20 мл этанола тщательно перемешивают. Затем до-

бавляют еще 200 мл этилацетата и

смесь продолжают перемешивать до образования коричневого твердого соединения, которое собирают фильтрова- 251 Осадок растворяют в ДМФ и нераствори мые частицы отфильтровывают. Фильтрат, содержащий растворимое в ДМФ соединение, смешивают с диэтиловым эфиром, результирующий осадок србирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ДМФ и диэтилового эфира, получая при этом 3,0 белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2-нафтилфенилацетата, Пример 26 (соединение 41), Синтез 6-амидино-2-нафтшг-(и-метилфенилацетатак 50 мл сухого пиридина прибав.ляют 3,0 г oi -метилфенилуксусной кислоты и 4,9 г ДЦК. Смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После прибавления 5,6 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола при охлаждении льдом смесь перемешивают 1 ч а затем в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и собирают осадок. Осадок проьывают пиридином и диэтиловым эфиром, прибавляют в ДМФ и нагревают. Нерастворимые частицы отфильтровывают, в фильтрат прибавляют диэтиловый эфир и осадок собирают фильтрованием. Осадок перекристаплизовывают из смешанного растворителя, включающего этанол и диэтиловый эфир, и получают 1,8 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2-нафтил-И-метилфенилацетата. Пример 26, Следующие соединения получены так же, как в примерах 1-3 или в примерах 24 и 25:

СОО

, Пример 27 (соединение 47). Синтез 6-амидино-2-нафтил-3-фенилпропионата

СОО

в 30 мл ДМФ суспендируют 1,2 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтилциннамата. После прибавления 0,4 г 10%-ного палладия на угле смесь подвергают каталитической гидрогенизации. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат смешивают с диэтилойы эфиром. Результирующий осадок собирают фильтрованием и перекристалли- зовывают из смеси метанол - диэтило вый эфир с получением 0,91 г метан сульфоната 6-амидино 2-нафтил-3-фенилпропионата, .Пример 28. Следующие соед нения получают по методике, описанной в примере27: соо-0 гПример 29 (соединение 51). Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-аминофенилпропионатасоонО Синтез проводят аналогично пример 27 с использованием в качестве исходн го соединения «.й/)а-толуолсульфоната 6-амидино-2-нафтил-4-нитроциннамата Пример 30, Следующие соединения синтезируют по методике, опи санной в примере 27: соо-ОЬ, ш Пример 31 (соединение 54)Синтез 6-аМидино-2-нафтШ1-4-фенил- бутирата CHjCHjCHiCOO- b №1 . К раствору 2,9 г 4-фенш1масляной кислоты в 50 мл безводного пиридина при охлаждении льдом при перемешивании прибавляют 4,4 г ДЦК. Через 30 мин прибавляют 5,0 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола и смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, после чего из нее удаляют нерастворимые частицы. В фильтрат прибавляют диэтиловьй эфир и осадок собирают фильтрованием. Осадок пере- . кристаллизовывают из смеси ДМФ - диэтиловый эфир и получают 2,3 г белого порошкообразного метансульфоната 6--амидино-2-нафтил-4-фенилбутирата. Пример 32. Следующие соединения получают аналогично примерам 7 или 31: соо-Ои ж Шг Ш Пример 33 (соединение 57). Синтез 6-амидино-2-нафтилциннама- сн сн--соо В раствор 9,9 г йетансульфоната 6 амидино-2-нафтола в 100 мл сухого Ш1ридина при перемешивании и охлажд нии льдом прибавляют 5,8 г циннамоилхлорида. После перемешивания в те чение ночи, при комнатной температур к смеси прибавляют этилацетат и результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в метаноле, смешивают при перемешивании с насыщенным водным раствором бикар боната натрия и осадок собирают фил трованием. После промывания водой и ацетоном осадок суспендируют в ме таноле и смешивают с метансульфоно- вой кислотой. После перемешивания в течение такого же промежутка времен смесь смешивают с диэтиловым эфиром осадок собирают фильтрованием, пере кристаллизовывают из смеси метанол диэтиловый эфир и получают 7,1 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтилциннамата. Пример 34. Следукицие соединения получают аналогично примерам 1-3 или 33: .сн-снсоо- О сн-снсоо- ОЬ. -кн , ,сн-снсво- Пн - . сн,соо . сн-сн-соо-ОЬ ш С1 т. сн-шсооfSy.«H . 0{М - un. Пример 35 (соединение 63). Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-амин циннамата сн-сн-соо-О В 60 мл уксусной кислоты суспендируют 3 г 6-амидино-2-нафтил-4- -нитроциннаматозилсульфоната и добавляют к полученной суспензии при охлаждении льдом и перемешивании 1,8 г цинковой . Реакционную смесь перемешивают 24 ч и отделяют не- растворившиеся продукты фильтрованием. Фильтрат нейтрализуют, смешивают с насьш;енным водным раствором кислого карбоната натрия и суспендируют полученный осадок в метаноле, после чего смешивают суспензию с метансульфоновой кислотой для растворения осадка, К раствору добавляют этиловый эфир и получающееся при этом масло- образное вещество оставляют при комнатной температуре до отверждения, После перекристаллизации из смеси метанола и этилового эфира получают 0,14 г 6-амидино-2-нафт1-ш-4-аминоциннаматдиметансульфоната. Пример 36 (соединение 64). Синтез 6-амидино-2-нафтШ1-4-гуанидинциннаматаСН СН-СООнО Ч .Ш1 23,4 г солянокислой соли П -амино- циннамовой кислоты суспендируют в 200 мл этанола, после добавления 9,8 г цианамида реакционную смесь перемешивают 24 ч на масляной бане при 50 С. Полученный при этом раствор концентрируют при пониженном давлении и медленно добавляют к насыщенному водному раствору кислого карбоната натрия. Осадок собирают в результате фильтрования последовательно промывают водой и ацетоном, и суспендируют в метаноле. Получающийся осадок растворяют в результате добавления метансульфоновой кислоты и удаляют нерастворившиеся вещества фильтрованием. К фильтрату добавляют этиловый эфир, получающееся при этом маслообразное вещество стоит при ком натной температуре до кристаллизации. После перекристаллизации из смеси метанола с этиловым эфиром указанным способом получают 4,8 г диметансуль- фоната 4- гуанидинциннамовой кислоты. К раствору 3,0 г метансульфонааа 4-гуанидинциннамовой кислоты в 30 мл безводного пиридина добавляют 2,4 г дициклогексилкарбодиимида. К реакционной смеси добавляют при охлаждении

льдом и перемешивании 2,5 г 6-амидино-2-нафтолметансульфоната. После перемешивания реакционной смеси в течение 24 ч ее фильтруют, удаляя нерастворимые продукты, а фильтрат смешивают с этиловым эфиром, отделяя маслообразное вещество, которое оставляют при комнатной температуре до кристаллизации. После перекристаллизации из смеси метанола с этиловым эфиром получают 2,4 г 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинциннаматдиметансульфоната.

Пример 37 (соединение 65).

Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидин-об-зтилциннамата

с-соо

CjHs

Синтез

согласно

осуществляют .способу, в примере описанному 36.

Пример 38. Согласно способу, описанному в примерах 1-3 или 33, синтезированыследующие соединени

NH

CH CR-COO- O

СН СН-СОО- СНз

.j СН« СНСОО-О

Пример 39 (соединение 67 , Синтез 6-амидино-2-нафтилфеноксиацетата

сн с-соош

сн,

сн-сн-соо-о

сн сн-соо-(О

сн - сн- соо-ОЬл ин

CHjCOSH- У ИН 2

к раствору 1,1 г феноксиуксусной кислоты в 50 мл пиридина добавляют 2 j2 г дициклогексилкарбодиимида.Реак1 онную смесь перемешивают при ком- натной температуре 30 мин, после

чего смешивают ее с 2,0 г 6-амидино- -2-нафтолметаисульфоната, затем опять перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые продукты отделяют фильтрованием, к маточному раствору добавляют 500 мл этилового эфира и тщательно перемешивают его, в результате чего осаждается твердое вещество, которое собирают фильтрованием и трижды перекристаплизовывают из метанола, получая 0,3 г 6-амидино-2-нафтилфенок- сиацетатметансульфоната.

Пример 40, Согласно способам, описанным в примерах 1-3, 7 или 39, синтезированы следующие соединения:

0№

С1

НОг

Д о- сронПЬч ж ж

Пример 41. Следующие соединения получены согласно способам, оНйсанным в примерах 1, 2 или

з:

н,с сн

Таблица 1

37

г6

2x10

.-6

6x10

-S

10

,-Э

о

38

1 176832 Продолжение табл.1

4x10 ,-

. (21)

10

5

-5 1x10

Ю

-3

.-3

ю

10

39

40

1 176832 Продолжение табл.2