СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ДЕЗАЦЕТИЛИЗОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ1Изобретение относится к новому способу получения дезацетилизоцефалоспорановой кислоты, которая является исходным продуктом для получения З-дезацетил-З-формил-7- аминоцефалоспорановой кислоты и ее 7-ацил- производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Советский патент 1973 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/60 C12P35/00 

ной кислоты, например грег-бутилоксикарбонил. X предпочтительно представляет собой ацилостаток 7-ациламиноцефалоспораковых кислот формулы К.(СН.)„СОгде п - целое число от О до 4, предпочтительно 1, « одна из СНа-групп замещена в соответствующем случае амино-, циано-, свободной или этерифицированной в сложный эфир карбоксильной группой, этерифицированной в сложный эфир оксигруппой или карбамоилгруппой;Ra представляет собой незамещенный или замещенный арил-, арилокси-, арилтио-, циклоалкил-, циклоалкокси-, гетероциклил-, гетероцйклилокси- или гетероциклилтиоостаток, например 2,6-диметоксибензоил, тетрагидронафтоил, 2-метокскнафтоил, 2-этоксинафтоил, фенилацетил, феноксиацетил, S-фенилтиоацетил, а-бромфенилтиоацетил, а-феноксипропиоНИЛ, сс-феноксифенокси ацетил, а-метоксифеНИЛ ацетил, а-метокои-3,4-дихлорфенилацетил, сс-цианофенилацетил, бензилоксикарбонил, Sбензилтиоацетил, S-бензилтиопропионил, гексагидробензилоксикарбонил, циклопентаноил, 2-тиенилацетил, а-циано-2-тиенилацетил, 3-тиенилацетил, 2-фурилацетил, 2-фенил-5-метилизоксазолилкарбонил, 2- (2-хлорфенил) -5-метилизоксазолилкарбоннл или остаток формулыС„Н2п+1 СО - или С„ Н2П-1 со где п - целое число от 1 до 7 и углеродная цепь - прямая или разветвленная и прервана в соответствующем случае атомом кислорода или серы или замещена галоидом, трифторметилом, цианом, амино-, нитрогруппами, карбоксилом, например пропионил, бутирил, гексаноил, октаноил, бутилтиоацетил, акрилил, кротонил, 2-пентеноил, аллилтиоацетил, хлорацетил, р-бромпропионил, аминоацетил, а-карбоксипропионил, дианоацетил, а-циано- -диметилакрил, или остаток формулы RNHCO - где R - замещенный в соответствующем случае ароматический или алифатический углеводородный остаток, в особенности замещенный низщ.-алкилгруппами и/или атомами галоида низщ.-алкилостаток. В тонкослойной хроматографии на силикагеле используют следующие системы растворителей: к-бутанол-ледяная уксусная кислотавода (75:7,5:21), н-бутанол-этанол-вода (40:10:50), н-бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (40:10:40), уксусный эфир-пиридин-ледяная уксусная кислота-вода (62 : 21 : :6:11), уксусный эфир-н-бутанол-пиридин-ледяная уксусная ккслота-вода (42:21:21:6:10). Пример 1. 3,40 г (8,7 ммоль) 3-ацетоксиметил-7-фенилацетиламиноцеф-2-ем-4 - карбоновой кислоты взмучивают в 70 мл дистиллированной воды, после чего при перемешивании вибрационным смесителем доводят рН до 7,3 добавлением 1 н. раствора едкого натра. .Затем раствор нагревают в ванне с термостатом до 35°С и добавляют 400 мл целл-лиофилизата из Bacillus subtilis АТСС 6633 ъ 3 мл воды. С помощью 1 н. раствора едкого натра постоянно поддерживают рН 7,4; расход щелочи периодически подсчитывают. После 2,5 час израсходована половина теоретического расхода щелочи. Реакцию заканчивают тогда, когда израсходуют больщее количество щелочи и рН реакционного раствора не изменяется, даже при стоянии раствора при комнатной температуре в течение нескольких часов. Для разделения расслаивают 300 мл охлажденного сложного уксусного эфира и подкисляют до рН 2,0 при хорошем перемешивании. Водную фазу насыщают поваренной солью и экстрагируют, используя еще две порции по 250 мл холодного уксусного эфира. Органические фазы промывают пять раз, используя по 60 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя. Остаток (2,974 г) однородного ,по тонкослойной хроматограмме сырого продукта соответствует выходу 98,3%. В результате неоднократной перекристаллизации из смеси сложный уксусный эфир -- циклогексан получают 2,884 г белых иглообразных кристаллов З-оксиметил-7-фенилацетиламино-цеф-2-ем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 156-156,5°С. Пример 2. 4,46 г З-ацетоксиметил-7 N- (2,2,2-трихлорэтокси) -карбонил-D - (а) -фенилглициламино -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного пиридина и добавляют в 1,7 мл ацетатгидрида, после чего выдерживают в среде азота 18 час в холодильнике. Коричневый реакционный раствор выпаривают досуха при многократном добавлении абсолютного толуола и сушат в высоком вакууме. Остаток (4,64 г) по данным тонкослойной хроматографии на силикагельных пластинах состоит из смеси 3-ацетоксиметил-7- Ы(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил-D - (а)-фенилглициламино -цеф-2-ем-4-карбоновой кислоты и соответствующего соединения цеф-З-ем, причем преобладает в остатке первая кислота. 4,45 г этого продукта взмучивают в 7Q мл дистиллированной воды и приливанием 0,5 н. едкого натра повышают рН полученной суспензии с 4 до 7,3; при этом достигается полное растворение продукта. Затем добавляют 0,15 г Bacillus sublilis и поддерживают значение рН 7,3 добавлением 0,5 н. натрового щелока и при помощи рН-стата с электромагнитным клапаном. После 10 час реакции при 35°С расход натрового щелока прекращается. Мутный реакционный раствор после осветения активированным углем разделяют 200лгл тилацетата и подкисляют концентрированной осфорной кислотой до рН 2,0. Водную фазу тделяют, насыщают поваренной солью, затем важды экстрагируют чтилацетатом (2Х