Способ получения четвертичных аммониевых соединений Советский патент 1975 года по МПК C07C85/04 

Изобретение относится к способу иолученпя новых соединений - четвертичных аммониевых соединений общей формулы I

-R

с четвертичным атомом азота, при этом если R - метил, то соединение общей формулы III не может быть метилиодидом.

Предлагаемый способ предусматривает также получение солей соединений общей формулы I, например гидрогалогенидов.

Так, при его реализации Н-(2-алкил-4-амино-5-пиримидилметил) -N,N - диалкиламин; N(2-алкил-4-амино-5 - пиримидилметил)-пирролидин или М-(2-алкил-4-амино-5-пиримидилметил)-N-алкиланилин вводят во взаимодействие с 2-алкил-4-амино-5-пиримидилметилгалогенидом.

В качестве исходного вещества могут применяться также такие соединения, в которых R2 вместо аминогруппы означает атом водорода, атом галогена, или алкоксигруппу.

Реакцию можно проводить в присутствии или без растворителей. Растворители могут служить органические и неорганические; алифатические или ароматические угловодороды, например различные бензиновые фракции - бензол или его гомологи; спирты, например метанол, этанол, пропанол; альдегиды, кетоны, например ацетон или метилэтилкетоп; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир; тетрагидрофуран, диоксан; кислоты, например уксусная, пропионовая; сложные эфиры, например этилацетат, бутилацетат или другие производные кислот, например диметил формамид.

Согласно другим формам осуществления способа, в качестве растворителя применяется избыток одного из реакционных компонеитоп. Температура реакции зависит от реакционноспособности исходных веществ, соответствующих общим формулам П и III. Если X означает сильнореакционноспособную группу, реакция протекает уже при 10-25°С. В случае, если реакциоиноспособность группы X меньше, или группы R, R и R снижают реакционноспособность третичного амина, реакционная смесь нагревается до 50-150°С. Четвертичные аммониевые соединения, полученные согласно предложенному способу, выделяют фильтрованием и, если необходимо, очищают кристаллизацией.

Полученные продукты в-виде сырых продуктов или в очищенном состоянии могут переводиться в любые соли, тем что растворяют продукт в избыточном количестве соответствующей кислоты и применяется такой растворитель, в котором приготовляемая соль совсем нерастворима или растворима незначительно.

Для этой цели можно применять, например, диоксан, ацетон или тетрагидрофуран. Для приготовления иодидов, водный раствор иоднда калия добавляют к водному раствору продукта. В полученном продукте анион молпю обменивать на другой галогениданион или сульфат-, на нитрат-, фосфат- или органический анион. Эти соединения также можно переводить в соответствующие соли.

Пример 1. 3,Ь8 г л-(2-цропил-4-амино-5пиримидилметил),1 -диметил амина растворяют в 17 мл ацетона, после чего добавляют 1,24 мл метилиодида. Спустя 10 мин температуру реакционной смеси повышают до . Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, после чего выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 5,13 г плавящегося при 161 - 162С N-(2-npoпил-4-амино-5-пиримидилметил)-N,N,N - триметиламмонийиодида. После подкислеиия раствора его в безводно.м этаноле концентрированным йодистым водородом, получают соль иодидгидроиодида; т. пл. 213-215С.

Пример 2. 3,5 мг К-(2-пропил-4-амино-5пиpимидилмeтил-N,N-димeтиламина растворяют в 120 мл ацетона, после чего добавляют 4,56 г ацетонового раствора метилбромида. Раствор содержит 17,4 г метилбромида. Через несколько минут температуру реакционной смеСи повышают до 40°С и начинается выпадение кристаллического продукта. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, выпавший продукт отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 47,5 г 1Ч-(2-пропил-4-амино-5-циримидилметил)-1,,К - триметиламмонийбромида; т. пл. 244-245С. Продукт растворяется в безводном этаноле. После подкисления его 48%-ной бро.лшстоводородной кислотой получают плавящийся при 225-228 С бромидгндробромид.

Пример 3. 38,8 г 1М-(2-пропил-4-амино-5ниримидилметил) -N,N-димeтилaминa растворяют в 194 мл ацетона, который содержит 10,1 г метилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в запаянной тугоплавкой трубке при 25°С в течение 65 час и в течение 4 час медленно нагревают на водяной бане при 50°С. После охлаждения, тугоплавкую трубку вскрывают, выпавшие кристаллы отфильтровывают и иромывают ацетоном. Получают 29,45 г К-(2-пропил-4-амино-5-пиримидилметил) -N,N,N-тpимeтилaммoний хлорида; т. пл. 199-201°С. Путем выпаривания маточного раствора вновь получают 15,58 г N(2-пропил-4-амино-5- пиримидилметил) - N,Nдиметиламина. Продукт растворяют в безводном этаноле, подкисляют раствором соляной кислоты в этаноле и выделяют хлоридгидрохлоридную соль. Соль разлагается при 208- .

Пример 4. 1,5 г Ы-(2-пропил-4-амино-5ниримидилметил) -N,N-димeтилaминa растворяют в 7 мл ацетона и добавляют 0,71 мл диметилсульфата. Температура реакционной смеси постоянно повышают до 48-50°С. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Па следующий день выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Точка плавления полученного Н-(2-пропил-4амино-5-пиримидилметил) - N,N,N - триметиламмонийметилсульфата составляет 158- . Продукт указанным в примере 3 способом переводят в хлоридгидрохлоридную соль; т. пл. 208-21 ГС. Пример 5, 11 г М-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил)-11ирролнд1 на растворяют в 75 мл ацетона и добавляют 12,5 г ацетонового раствора метилбромида. Реакционцую смесь в запаянной тугоплавкой трубке оставляют 5 стоять на ночь при комнатной температуре. Выделяющуюся маслянистую фазу кристаллизуют. Полученный М-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил)-М - метилпирролидииийбромид пласится при 129-133°С. Продукт пере- 10 водится в бромидгидробромидную соль описанным в примере 2 способом; т. пл. 216- 218°С. Пример 6. 9,6 г Ы-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил)-пирролидина растворяют в 15 16,2 мл ацетона вводят в раствор 2,2 г метилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь в запаянной трубке. Точка плавления получеиного Н-(2-пропил-4-алМино-5-пиримидил)- 20 N - метилпирролидинийхлорида 128-13ГС. Продукт переводят в хлоридгидрохлоридную соль указанным в примере 3 способом; т. пл. 195-196 0. Пример 7. 2,56 г М-(2-пропил-4-амино-5- 25 пиримидилметил) -N-метиланилина растворяются в 30 мл ацетона. После добавки 1,2 мл бензилхлорида реакционную смесь оставляют стоять на ночь в запаянной трубке. Выпавшие кристаллы белого цвета отфильтровы- зо вают и промывают ацетоном. Точка плавления полученного Ы-(2-пропил-4-ами110-5-11Иримидилмeтил)-N-мeтил-N - бензиланилинхлорида 170-172°С. Пример 8. 1 г 2-пропил-4-амино-6-бром- 35 метилпиримидиндигидробромида и 1,48 г N(2-пропил-4-амино-5-пиримидилметил) - N,Nдиметиламнна растворяются в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре. После стояния 2 час выпадают кристаллы. 40 После отфильтровывания кристаллы промывают бензолом. Точка плавления полученного М,М-бис-(2-пропил - 4-амино-5 - пиримидилметил) -Ы,М-диметиламмонийбромида 183-184°С. После перекристаллизации из безводного эт- 45 анола продукт плавится при 184-185°С. Пример 9. 0,5 г Ы-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) - N,N,N - триметиламмонийиодида растворяют в 4 мл концентрированной соляной кислоты. После добавки 600 мл аце- 50 тона выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Точка плавления полученной хлоридгидрохлоридиой соли составляет 208- 211°С. Пример 10. 2 г М-(2-пропил-4-амино-5- 55 пиридилметил)-М,Ы,Ы - триметиламмонийбромида растворяют в 15 мл концентрированной соляной кислоты. После добавки 600 мл ацетона выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Точка плавления полученной хло- 60 ридгидрохлоридной соли 208-21 ГС, Пример И. 2,5 г М-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) - N,N,N - триметиламмонийбромидгидробромида растворяются в 5 мл воды. После добавки раствора 2,5 г иодида 65 калия в 2,5 мл воды выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Полученная иодидгидроиодидная соль плавится при 213-215°С. Пример 12. 2,13 г Ы-(2-пропил-4-хлор-5пиримидилметил)-М,Ы-диметиламина в 8 мл ацетона подвергают взаимодействию 0,95 г метилбромида при комнатной температуре. Реакционная смесь оставляется стоять в течение 24 час. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают N-(2-пpoпил-4-xлop-5 -пиримидилацетил)-Ы,К ,К-триметиламмонийбромид. Пример 13. 1,66 г Ы-(2-метил-4-амино-5пири.мидилметил)-К,Ы-метиламина подвергают взаимодействию с 0,95 г метилбромида в 8 .мл ацетона при комнатной температуре. Реакциоиная смесь оставляется стоять в течение 16 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают N-(2мeтил-4-aминo-5-пиpимидилмeтил)-N,N.N -триметил аммонийбромид. Пример 14. 1 г М-(2-прОПцл-4-амино-5пиримидилметил)- N,,N - триметиламмонийбро.мидгидробромида нагревают с 2,1 г N-(2пропил-4-амино-5- пиримидилметил) - М,-дцметиламина при температуре 135-ИО С в течение 4 час. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 5 мл ацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают безводным ацетоном и перекрпсталлизовывают, промывают. Точка плавления полученного Ы,Ы-бис-(2пропил-4-а.мино-5-ииримидилметил) -N,N - диметиламмонийбромпда составляет 184-185°С. П р е д .м с т и 3 о б | е т е и и я Способ получения четвертичных а.ммопцевых соединений обшей формулы I ,, .-- J в где R - ал кил; R2 - водород, галоген, окси-, алкокси или амидогруппа; R RS R - арил, аралкил, гетероаралкил или алкил, причем в последнем случае два алкила вместе с атомом азота могут образовать гетерокольцо; Y - органический или неорганический кислотный остаток или гидроксильная группа, или их солей, отличающийся тем, что, соедииение обшей фор.мулы П 7 где R R, Rs - арил, аралкил, гетероаралкпл, или алкпл, при этом в иоследнем случае две алкильпые группы могут образовать с атомом азота гетерокольцо, подвергают взаимодействию с соединением формулы П1 Кэ-Х, где R - алкил, аралкил или гетероа: кпл, причем ,R5 и (или) R означает грунну IV R СИ,8где R и R имеют указанные выше значения, и X-электрофильная группа, например атом галогена, с последующим выделением целевого продукта в свободиом виде или в виде соли известным способом.