Способ получения производных биспиперазиноандростана Советский патент 1977 года по МПК C07J43/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИСПИПЕРАЗИНОАНДРОСТАНА водное, соответствующее общей форм ле I , где В - водород; X и Ч вм те означают оксогруппу, восстанавли вают комплексным гидридом металла, цолученное соединение взаимодействи ем с галогенидом - 2 переводят в четвертичную соль или в случае необ ходимости ацилируют полученное 3 оС , ,П -дигидроксипроизводное в 3.и 17 -положениях, в случае необходимости переводят полученное соединение известным путем в соль общей формулы I. Взаимодействие с пиперазином осу ществляют в водной Среде, причем вр мя реакции составляет от 35 час до 5 дней. Реакция протекает при 70leOC. По окончании реакции примененное в избытке производное пипера зина отгоняется в вакууме, остаток - - .-.ч f л, f J. J 1 растирается с водой и продукт отфил ровывается, В случае, если применяются производные пиперазина с боЛее высокой точкой кипения, целесообраз но выливать реакционную смесь в воду и выпавший осадок отфильтровывать. Полученные сырые биспиперазинопроиз водные очищают путем переосаждения из кислоты и щелочи или перекристал лизации, обычно при сочетании обоих методов. Полученные 2J5 ,16 -биспиперазино -ГИДРОКСИ-17-ОКСО-5 а(. -андростанпроизводные восстанавливают с помощью боргидрида щелочного металла, на пример боргидрида натрия, алюминийгидрида щелочного металла, например литийалюминийгидрида, или с помощью алкоксиалюминийгидрида щелочного металла, например бис-2-метоксиэтоксилитий, алюминийгидрида натрия в изве ном, с точки зрения реакции, растворителе, предпочтительно комнат ной температуре. Образующиеся в качестве продукта восстановления 2 ,16j3 -биспиперазин -3et,17 -лигидрокси-5-« -андростанпроизводные при известных условиях ацилируются следующим образом. Диоксипроизводное растворяют в пи ридине и добавляют с незначительным избытком раствор ангидрида кислоты или хлорангидрина кислоты. По истечении времени реакции, которое может составлять от несколько минут до нескольких часов, ацилированный продукт выделяют путем выливания в воду или путем экстракции и в случае необходимости перекристаллизовывают. .Ацилирование осуществляют таким образом, что 2 , 16j9 -биспиперазино-3 Л. , 17 Л.-дигидрокси-5 -андростанпроизводные растворяют в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида, добавляют кислоту Льюиса, предпочтительно хлорид цинка, в каталитических количествах, и по истечении времени реакции продукт выделяют . Четвертичные соединения общей фор, мулы I получают из свободних оснований путем взаимодействия с алкилгалогенидами, которые содержат 1-4 атомов углерода, например с этилбромидом, пропилбромидом, или с аллилбромидом или бенЗИЛхлоридом, в инертном растворителе, например метиленхлориде, ацетонитриле, нитрометане, ацетоне при комнатной температуре или при нагревании, обычно в точке кипения примененного растворителя, при атмосферном давлении, или в тугоплавкой трубке под давлением. После отгонки примененного растворителя или смеси растворителей, а также примененного в избытке гапогенида продукт выделяют путем растирания с эфиром или ацетоном. Пример. 100 г 17-оксо-5оС -андрост-2-ена растворяют в 380 мл свеже-перегнанного изопропенилацетата и к раствору добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты в 50 мл изопропенилацетата. Реакционная смесь осторожно и равномерно нагревается вплоть до кипения в течение приблизительно 1,5 час и образующийся при этой реакции ацетон непрерывно отгоняется. После приблизительно б-тичасовой отгонки реакционная смесь охлаждается до комнатноЯ температуры и выливается в 4000 мл воды ледяной. После многочасового состояния выпавший осадок отфильтровывается и тщательно промывается ледяной водой. Влажный на фильтре продукт растворяется в эфире, раствор несколько раз промывается водой и высушивается над сульфатом натрия. После отделения осущительного средства раствор осветляется с помощью 250 г нейтральной окиси алюминия с активностью Л . Посе 30-минутного перемешивания адсорен ртфильтровывают, отгоняют эфир остаток растирают в 140 мл метаноа. Отфильтрованный, кристаллический, елого цвета 17 -ацетокси-5 «С -анрост-2,1б-диен высушивается до потояннного веса. Выход 92,3 г (80%); ,Ш1. 93,94°С. 90 г 17je -ацетокси-5вС-андрост2,16-диена растворяются в 150мл бенола и к раствору добавляется 3000мл ,2%-ной эфирной надбензойной кислоы. Реакционная смесь оставляется тоять при 5-15С в течение 24 ч. С омощью 5%-ного раствора бисульфата атрия удаляется надкислота, с помою охлажденного льдом 5%-ного растра гидроокиси натрия удаляется бенйная кислота. Эфирно-бензольный створ промывается водой до нейтральй реакции, высушивается над сульфаом натрия и затем растворитель отоняется. Остаток суспендируется в фире, затем отфильтровывается и поученный 2 ( , 3 Я, 1б«с , 17с -диэпокси17 -ацетокси-ЬоС-андростан высуивается в вакууме до постоянного веа. Выход 80 г (81%); т.пл. 182-184 С.

20 г 2 оС , 3 et, 16 , 17с.-диэпокси-I7ji -ацетокси-5 о.-андростана растворяют в смеси из 100 мл N -метилпиперазина и 30 мл воды. Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота в .течение 70 час при .

После истечения указанного времени избыток N -метилпиперазина упаривают в вакууме. Остаток затираиот с ацетоном, фильтруют и моют ледяным ацетоном. Полученный сырой продукт кипятят несколько минут в двойном количестве ацетона и потом опять охлаждают до . Белые кристаллы 2 г 16 -бис-(4-метил-1-пиперазино)-3 Я-гидрок СИ-17-ОКСО-5 -андростана отфильтровывают и в вакууме сушат до постоянного веса. Выход 19 г (63%); т.пл. 195-197 С.

Вычислено,%: С 66,6 Н 10,3; НЮ,7

СгдН5о02 1ч НаО .

Найдено,%; С 66,4; Н 10,5; N 10,5 П р и м е р 2. 20 г 2ot,3eC,l6«, ,17о. -диэпокси-17 -ацетокси-5« -андростана растворяют в смеси из 80 мл -гидроксиэтилпиперазина и 20 мл воды. Реакционная смесь нагревается при температуре 120С в течение 70час в атмосфере азота, о йГйтечении, времени реакции избыток -гидроксиэтилпиперазина отгоняется. Остаток растирается с ацетоном, фильтруется и проlvывaeтcя охлажденным льдом ацетоном. Полученный сырой продукт смешивается с двойнь м количеством ацетона и после этого отфильтровывают белого цвета кристаллический 2 ,16 -бис-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинил)-ЗЛ -ГИДРОКСИ-17-ОКСО-5 ot -андростак и высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход 16,9 г (50,3%); т.пл. 168

170- С.

Шлчислено,%г С 63,9; Н 10,0; К9,.6

ыНхчОцМ., 2НгОНайдено,%s С 63,6 Н 9,7; N9,6.

Пример 3, 10,6 г 2 ,16 -бис-(4-метил-1-пиперазинил)-3 Я -гидрокси-17-оксо-5 -андростана растворяют в смеси из 50 мл тетрагидрофу- , рана и 50 мл - метанола, К раствору при комнатной температуре, сильном интенсивном перемешивании в течение приблизительно 20 мин, добавляют 9 г боргидрида натрия в 20 мл воды. Реакционная смесь перемешивается еще 20 мин и после этого растворитель отгоняется в вакууме при комнатной температуре. Остаток растворяется в десятикратном количестве хлороформа и

раствор основательно промывается сначала 2%-ным раствором гидроокиси натрия, затем водой. Раствор высушивают над сульфатом натрия и хлороформом отгоняют. Остаток растворяется в трехкратном количестве ацетона и в течение нескольких минут выдерживается при кипении. Из вновь охлажденного до раствора отфильтровывают 2 Э -бис- (4-метил-1-пиперазинил) -3 et , 17 -дигидрокси-5-о. -андростан и высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход 9,3 г (91%)-; т.пл. 244246 0.

Вычислено,%г С 68,7; Н 10,67, К 10,0

C gHjrzOaN .

Найдено,%; С ба,4;Н 10,70; N10,8

Пример4. 10г2 ,16 -бис-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинил)-З-гидрокси-17-оксо-5оС -андростана растворяют в смеси из 50 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола. К раствору добавляют при комнатной температуре и при интенсивном перемешивании в течение приблизительно 20 мин 9 г боргидрида натрия в 20 мл воды. Реакционная смесь продолжает перемешиваться еще в течение 20 мин и после этого растворитель отгоняется в вакууме при комнатной температуре. Остаток растворяется в десятикратном количестве хлороформа и раствор промывается сначаша 2%-ным раствором гидроокиси натрия, затем водой. Раствор высушивается над сульфатом и хлороформом отгоняется. Остаток растворяется в трехкратном количестве ацетона и выдерживается в течение нескольких минут при кипении. После охлаждения до ОС отфильтровывают белого цвета кристаллический 2 iil6 -бис- (4-гидроксиэти 1-1-пиперазинил) -3 ot, 17 - дигидроокси-5 Х-андростан и высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход 8,2 г (82%); т.пл. 204206 С,

Вычислено, %s С Н 10,2;N9,5

СмНвбО Кц- 2НаО.

Найдено,%: С 63,7; Н 10,0; N 9,7.

Пример 5. 5,а г 2 ,16 -бис-(4-метил-1-пиперазинил)-Зо(. , 17J1 -дигидрокси-5оС -андростана растворяют в смеси из 20 мл уксусного ангидрида и i5 мл ледяной уксусной кислоты и раствор смешивается с 0,5 г хлористого гшнка. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 час и затем выливается в 250 мл ледяной воды. Раствор осторожно подщелачивается при О С (рН 9-10), выпадающий осадок отфильтровывается и промывается холодной водой. Продукт, который имеет несколько мазеобразную консистенцию, растворяется в эфире. Раствор высушивается над сульфатом натрия и после отфильтровывания осушителя смешивается с пятикрат ным количеством силикагеля. После фильтрования эфир отгоняют, остаток растирают с петролейным эфиром и отфильтровывают белого цвета хлопьевид ный 2JI ,16 -бис-(4-метил-1-пиперазинил)-ЗоС 17 -диацетокси-5оС -андростан. Продукт высушивается в вакууме до постоянного веса. Выход 5 г (71%.

Вычислено,%: С 69,2; Н 9,7; N9,7

СзаН вОчМц.

Найдено,% С 69,0; Н 9,8; N10,0 П р и м е р 6. 4,5 г 2 ,16 -бис -(4-гидроксиэтил-1-пиперазинил)-3 , 17 -дигидрокси-5о4. г-андростана растворяют в смеси из 25 мл уксусного ангидрида и 5 мл ледяной уксусной .ки лоты и к реакционной смеси добавляют 0,5 г хлористого ци(1ка. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 час и затем выливаетсяв 250 мл ледяной воды. Раствор осторожно подщелачивается при ОС (рН 9-10) выпадающий осадок отфильтровывается и промывается основательно холодной водой. Полученный сырой; продукт раст воряется в эфире, раствор высушивает ся над сульфатом натрия и после отфильтровывания осушителя смешивается с пятикратным количеством силикагеля После отфильтровывания адсорбента эфир отгоняется. Остаток растирается со смесью из эфира и петролейного эфира, затем отфильтровывается белог цвета хлопьевидный 2ji ,16J5 -биc-(4-aцeтoкcиэтил-l-пипepaзинил) -3 ot, 17 -диацетокси-5 Л-андростан и высушивается в вакууме до постоянного веса Выход 4,4 г (81%) .

Вычислено,%: С 65,3; Н 8,9; N7,8

« аэНбчОвНч.

Найдено,% С 65,2; Н 8,7; N7,8.

Пример7. 2г2, 16 -бис {4-метил-1-пиперазинил)-3 Д,17 -диацетокси -5о(. -андростана раствори ют в 15 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 6 МП гшлилбромид. Реакционная смесь кипятится 2 час, затем охлаждается до комнатной температуры и смешивается с эфиром. Выделившийся 2 , -диацетокси-5«4 -андростандибромид отфильтровывается и npoNMвается смесью, состоящей из ацетонитрила и эфира в соотношении 1:3. Продукт высушивается в вакууме до постоянного веса. Выход 2,5 г (86%).

Вычислено,%: С 55,0; Н 8,2; Вг18,6

jgHeeOdN, Ыг . , Найдено,%: С 54,7; Н 8,4 Вг18,б П р и м е р 8.0,35 г 2Д ,16 -бис-(4-метил-1-пиперазинил)-ЗоС,17 -диацетокси-5-« - -андростана растворяют в 5 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 2 мл бензилхлорида. Реакционная смесь кипятится и смешиваете с эфиррм. Выпавший 2 ,16 -бис-(4-метил-4-бензил-1-пипераэинил)-ЗоС . 17 -диацетокси-5оС-андростандихлорид 5 отфильтровывается и промывается эфиром. Продукт перекристаллизовывается из смеси этанол-эфир. Выход 0,48 г (96%) т.пл. 180-182 С.

Вычислено,%: С 65,6; Н 8,6;б1 8,2

10С27 Н70 ОчКцСеа 2.Н20.

Найдено,% С 65,4; Н 8,3; ,0, Пример9. 4г2 ,16ji -бис- (4-метил-1-пиперазинил) -3 4. , 17 Ji -диацетокси-5Я -андростана раствори 15 ют в смеси из 40 мл метиленхлорида и 20 мл нитрометана и к раствору добавляют 9 мл метилбромида. Реакционная смесь оставляется стоять при комнатной температуре в тугоплавкой 0 трубке в течение двух дней. Образующееся в качестве побочного продукта в количестве нескольких процентов и выделяющееся из реакционной смеси триметобромид - производное отфильт5 ровывают. Раствор разбавляется эфиром, выпавший f ,16f -(4-диметил-1-пиперазинйл)-Зс ,17 -диацетокси-5 «4 -андростан-дибромид отфильтровывают и перекристсшлизовывают из смеси 0 метиленхлорид - эфир. Выход 4,5 г (81%) ; т.пл. 252-254С.

Вычислено,%: С 52,6; Н 8,2; Вг20,0,

C3sH6iO,Ki,brj-2H20.

5 Найдено, %: С 52,4; Н 8,0; ,7.

Пример 10.О,6 г 2 ,16 -бис- (4-метил-1-пиперазинил) -3 -гидрокси-17-оксо-5оС -андростана рас воряют при кипении в 20 мл ацетонитри0 ла и к раствору добавляют 3 мл аллилбромида. Реакционная смесь кипятится в течение 2 час, после этого выпавший белого цвета кристаллический 2fl ,I6fi -бис-(4-метил-4-аллил-1-пи5 перазинил)-3e4. -гидрокси-17-оксо-5. -андростандибромид отфильтровывают, основательно промывают ацетонитрилом и затем высушизвают. Выход 0,7 г(80%) т.пл. 258-260 С.

Вычислено,%: С54,9;Н8,3;

Вг2р,9.

CjsHgoOaNijBri- 2Н-гО . Найдено ,%:С 54,7; Н 8,4; Вг2 0,7 Пример 11...0,7г 2 ,16 -бис-(4-метил-1-пиперазинил)-3 t, llfr -дигидрOKси-5Л -андростана растворяют в смеси из 10 мл ацетонитрила и 10 мл нитрометана и к раствору добавляют 5 мл аллилхлорида. РеакциО онная смесь выдерживается в тугоплавкой трубке 3 час при и заTeN охлаждается до комнатной температуры. Выпавший белого цвета, крис таллический 2J ,16 -бис-(4-мвтил6 -4-аллил-1-пиперазинил)-ЗоС ,17JS -дигидрокси-5. -андростанде1хлорид отфильтровывается, промывается эфиром и высушивается. Выход 0,8 г (80%); т,пл. 264-26б°С. Отчислено,% С 62,2 Н 9,7 СЗГ10,5. Cs-HexOiNa,-. аНгО. Найдено,%: С 62,1; Н9,8; , П р и м е р 12. 0,35 г 2 ,16 -бис- (4-метил-1-пиперазинил) -3 « , 4f -дягидрокси-5йС -андростана растворя ют в смеси из 20 мл ацетонитрила и 5 мл хлороформа и к раствору добавлшот 2 мл аллилбромида. Реакциоииая смесь кипятится 2 час, aateM охлаждается до комнатной температуры и разбавляется эфиром до трехкратного от ее первоначсшьного объема. Швделивошйся , 16Jb -бис-(4-метил-4-аплил-1-пипёраэинил)-Зс. , 17ji -дигидрокси-5лС -андростандибромид, который выпадает в виде кристалличесKOlro белого цвета осадка, отфильтровывают и перекристаллизовывают иа смеси этанол - эФир. Выход 0,45 г (84%); т.пл. 246-248 С. Вычислено,% С 54,8; К 8,б ,8, ймНваОгМгВгаiHiOНайдено,%t С 54,5; Н 8,4; ,б Приме р 13. 1,3 г 2ft , 16 бис-(4-ацетоксиэтил-1-пиперазинил)-ЗвС , -диацетркси-5 ot-андростана растворяют в 10 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 4 мл аллнлброьшда. Реакционная смесь кипятится 2 час, затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется эфиром до четырехкратного:от ее.первоначального объема. Выпавший 2 JI , 16./I -бис-(4-ацетоксиэтил-4-аллнл-1-пиПЕеразинил) , 17/ -диацетокси-5Л -андростандибромид отфильтровываетс промывается смесью эфир - ацвтонигрил в соотношении 3:1 и высушивает зя в вакууме при . Выход 1,6 г («4%); т.дл. 154-156С. Вычислено,%: С 58,4; Н 7,7; §г16,6« С,5Н7чОвКчЬ1. Найдено,: С 58,1; Н 7,8;агЧб,3 П р и мер 14. 0,6 г 2Ji , 16Д бис-(4-гидроксиэтил)-1-пиперазинИл ЗвС -ГИДРОКСИ-17-ОКСО-5 вС -андростан )астворяют в смеси из 25 мл ацето1итрила и 5 мл хлороформа и к растЮРУ добавляется 4 мл аллилбромида. еакционная смесь кипятится 2,5 час атем охлаждается до комнатной тем:ературы и .разбавляется эфиром до рехкратного от ее первоначального бъема. Выпавший белого цвета крисаллический 2ji , l6Ji -бис-(4-гидрокиэтил-4-аллил-1-пиперазинил)-3 гидрокси-17-оксо-5 « -андростандибромид отфильтровывается и перекрисаллизовывают из смеси эфира и этанола. Выход 0,75 г (8.8%) .Ш1. 218220 0. Вычислено,%: С 53,8; Н 7,7; Ьг19,4, «JwHeMOHNMbri- 2НгО. Найдено,%: С 53,5; Н 7,5; Вг19,2. П р и м е р 15. 0,5 г 2/ ,16ji -бис-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинил)-3« , -дигиш окси-5; -андростана растворяют в смеси 30 мл ацетонитрила и 5 мл хлороформа и к раствору добавляют 4 мл аллилбромида. РеакционнАя. смесь кипятится 2,5 час затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется эфиром до трехкратного от ее первоначального объема. Выпавший белого цвета кристаллический 2JJ , 16 -бис- (4-гидроксиэтил-4-аплйл-1-1™перазинил)-34 , -д11Гидрокси-59С -андврстандибромид отфильтровываю и перёкристаллизуют ИЗ смеси этанола и- эфира. Шход 0,60- г (85%) ; т.пл. 220-222С. Вычислеио,%: С 53,7; Н 7,9; Вг19,3. CyiHeeOiN Bra-aHjO. Найдено,%: с 53,7; Н 7,7; вг19,0, Формула изобретения 1. Способ получения производных бйспиперазиноандростана общей формулыгде Я - водород или ацетильная группа; В - 4eтильнaя, JJ -окснэтильная или ацетилоксмэтильнйя группа; RI, - ллкоцссильная с числом атомов углерод от 1 до 4, аплялъная или бенямлЦэая rpynntt; X г;яодород; т 1лщ ок жпьнал нпл ацвФилоксигруппа, 31 - хло)ид гили бромид-анион,, « тля ч а щ и и с я тем, что 2d. 1 ,1бЛ , ПА-диэпокси-17)5 -ацетокиандростаи oOiseil формулы

., ;-Ь

--.. .. .--М..

.й- -

--. .iiSS; -- i, iet;-4-:Jw..iai.-..

где Ac - ацетильная группа,

подвергают взаимодействию с про:изводным пиперазина общей формулы

нк т, т

где S имеет указаиное выше значение, и полученное соединение о.бмей формулы .1, в которой R - водород Х и If вместе означают оксогруп-пу и R имеет вышеуказанное значение восстанавливают комплексным гидридом металла и полученное соединение общей формулы 1, в которой Д и 1 водород

Ч - гидроксильная группа и R

582768

12

имеет вышеуказанное значение, путем реакции с галогенидом общей формулы t , где Bj и 1 имеют вьлиеуказанное значение,

переводят в четвертичную соль или,

5 при необходик1ости в присутствии кислоты Льюиса, например хлористого цинка, и полученное соединение общей формулы, где Е ацетильная tpynnaj X - водород; Y - ацетилоксигруппа и R имеет вы0шеуказанное значение, переводят в четвертичную соль общей формулы И,

Источники информации, принятые во

внимание при экспертизе:

5

1. }. Jr-lartft f if. RosbtxHranz,, F. SondKaCtner, b. syntKests of fln-droiteronej . Qrij. dKaTn:i955, 20 542.