СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДИНА Советский патент 1970 года по МПК C07C123/00 

Изобретение относится к области получения производных амидина, которые могут найти применение в медицинской оромышленности.

Предлагается способ получения производных амидина общей формулы

„ООН

Ж

C/ K C-N-B.t

R

R:

где RI-водород, алкил, замещенный арил или гетероциклический радикал;

1 2-водарод, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил или гетероциклический радикал;

Rs-водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил или гетероциклический радикал;

R4-водород, галоген, иитро-, амино-, ациламиногруппа, гидроксил или алкоксил;

Rs-водород, галоген, нитро-, амино-, ациламиногруппа, гидроксил или алкоксил, взаимодействием соединений общей формулы

.С-Х

где R4, Rs имеют вышеуказанные значения; X-ОН, SH, О или S, которые могут быть присоединенными к бензоксазиновому или бензтиазиновому кольцу;

Y-водород или радикал, :Имеющ,ий фор.мулу гС-Н,, где RI-имеет вышеуказанные значения;

Z-водород или валентная связь с Y, с веществом общей формулы

R,

A-N

R.

где А--водород или радикал Ri-Сч , в котором В-галоген, алкокси-, ацилокси- или арилоюсигруппа;

RI, R2, RS имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным приемом.

Реакцию можно вести в присутствии органического растворителя или без «его при температуре окружающей среды или при нагревании.

ла добавляют 2,8 г анилина, нагревают до 55-60°С, наблюдают через несколько минут выпадение кристаллов. Через 1 час кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают в вакууме до постоянного веса. Получают Мгфенил-К2-ортокарбокоифенИлацетамидин, т. пл. 122-123°С.

Вычислено, %: С 70,9; Н 5,15; N 11,05.

CisHuNsOs.

Найдено, %: С 71,0; Н 5,2; N 11,1.

Пример 2. Анологичио получают МрфеНИЛ-Ма-ортокарбоксифенилформамидин, т. пл. J33135°С

Вычислено, %: С 70,0; П 5,0; N 11,6.

CuHi2N202.

Найдено, %: С 69,8; Н 5,1; N 11,6.

ЛрИмер 3. К раствору 8 г 2-.метил-1,3,1бе1Нзо;кса:зин-4-она в 30 мл безводного бензола добавляют 7,06 г 2-метил-4-хлоранилина, нагревают до 40-45°С. Через 15 мин выпаявшие кристаллы отделяют, промывают бензолом и высушивают в вакууме. Получают М1-4-{хлор2 - метилфенил) - N2 - ортокарбоксифенилацетамидин, кристаллическое белое вещество, т. пл. 122-124°С.

Вычислено, %: С 63,4; Н 4,95; С1 11,73; N 9,26.

C.fiHisClN O.

Найдено, %: С 63,7; Н 5,1; CI 12,0; N 9,19.

Пример 4. Как в дри-мере 3, получают К1-(4-бром-2-мегилфенил) - N2 - ортокарбоксифенилацетамидин, т. лл. 116-118°С, растворимый в 5%-1ПОм растворе щелочи.

Вычислено, %: С 55,8; Н 4,32; Вг 23,0; N 8,02.

Ci6Hi5BrN2O2.

Найдено, %: С 55,0; Н 4,4; Вг 23,1; N 8,2.

npHMeip 5. После растворения 16,1 г 2-метил-3,1-бенз-оксазин-4-она в 60 мл бензола, добавления 9,84 мл. изобутиламЕна и нагревания реакционной смеси ;выделяются кристаллы, которые через 0,5 час отделяют, промывают бензолом и высущив ают, затем растворяют в этаиоле, добавляют этплацетат, фильтруют. После охлаждения прозрачного фильтрата кристаллы отделяют, промывают смесь этанола и этилацетата (1:3) и высушивают в вакууме, получают Nl-изoбyтил-N2-opтoкapбoкcифенилацетамидин, т. пл. 158-160°С, растворяющийся IB 5%-ном растворе щелочи.

Вычислено, %; С 66,9; Н 7,7; N 11,95.

Cl3Hi2N2O2.

Найдено, %: С 67,2; Н 7,9; N 11,6.

При.мер 6. Продукт взаимодействия 1,61 г 2-метил-3,1-бензоксазин-4-она с 0,83 мл пропиламина в 3 мл бензола выделяют, как описано в .примере 5, растворяют в этаноле и осаждают при добавлении эфира. Полученный М1-пропил-Ы2-ортокарбоксифенилацетамидиН плавится при 152-154°С и растворяется в 5%-ном водном растворе щелочи.

Вычислено, %: С 65,5; Н 7,28; N 12,7.

охлаждают и добавляют к нему 1 мл анилина. Продукт, вначале смолообразвый, но при стоянии становящийся кристаллическим, отфильтр01ВЫвают, тщательно промывают бензолом и спиртом и высушивают, получают Np феиил - Na - 2-карбокси-5-нитрофенилацетамидип, т. пл. 194-196°С, растворимый в 5%-ном растворе щелочи.

Вычислено, %: С 60,1; Н 4,38; N 14,0. CisHisNsO.

Найдено, %: С 59,6; Н 4,9; N 13,7.

Пример 8. После взаи.модействия 2,06 г 2-метил-7-нитро-3,1-бензоксазин-4-она и 0,73 г (1 мл} изобутиламина, как описано в примере 7, сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, получают Ы1-изобутил-Ы2-2-карбокси-5-ПИтрофен:ил-ацетамидин в виде кристаллов желтого цвета, растворимых в 5%-ном pacTiBOpe щелочи, т. лл. 160-161°С. Вычислено, %: С 56,1; Н 6,1; N 15,1.

CisHnNsOi.

Найдено, %: С 55,7; Н 6,3; N 15,2.

Пример 9. После выдержки смеси из раствора 9,55 г 2-метил-3,1-бензоксазин-4-о,на в 35 мл бензола и 9,55 г параампнофенилизопро1пилметилами;на отделяют смолу, декантируя бензольный раствор, оромывают ее бензолом и смешивают с 40 мл этанола. Выпавшие кристаллы промывают этанолом и высушивают, т. пл. 169-172°С. После перекристаллизации из 50%-него эта.нола М1-(пара-2-метиламинопропилфенил) - N2 -ортокарбоксифенилацетамидин имеет ту же т. пл. и растворяется в 5%-ном ВОДНОМ растворе щелочи. Вычислено, %; С 78,3; Н 7,08; N 12,9.

С19Н2зНз02.

Найдено, %: С 69,9; Н 7,24; N 12,7. Пример 10. 90 г 2-метил-3,1-бензоксазин4-она и 90 г парааминофенилизопролилметиламина перемешивают 10 час с 900 мл бензола при температуре 50°С, реакционную смесь обрабатывают, как описано IB примере 8; т. пл. М1-(иара-2 - метиламинопропилфенил) - N2-opтокарбоксифенилацетамидина 169-172°С.

Пример 11. 37,32 г фенилизопропилметиламина и 40,2 г 2-метил-3,1-бензоксазин-4-она выдерживают при 25°С в течение 20 дней. Продукт реакции тщательно смешивают с 200 мл 5%-ного раствора едкого натра, отделяют водную фазу, подкисляют ее до рН 6,5 уксусной кислотой. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из воды. Полученный Ni-фенилизопропил - Ni-метил - Njортокарбоксифенилацетамидин, т. пл. 74- 75°С, содержит 5 моль кристаллизационной воды и растворяется в 5%-ном водном растворе щелочи. Вычислено, %: С 56,0; Н 7,78; N 7,25.

CnH22N202.

Найдено, %::С 55,7; Н 8,08; N 7,4.

мамидин, т. пл. , растворимый в 5%-ном водном растворе щелочи.

Вычислено, %: С 69,5; Н 6,76; N 13,55.

Ci8H2iN3O2.

Найдено, %: С 69,0; Н 6,9; N 13,3.

Пример 13. После взаимодействия Ni-naраметоксифенил-изопропилметнламина с 25,8 г 2-метил-1,3-бензоксазин-4-она в 170 м.л бензола, как описано в примере 9, реакционную смесь упаривают, остаток Смешищают с 25 мл бензола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают. Полученный NI - парамето.ксифенилизопропилН1-метил-М2-ортокарбоксифенилацетамидин перекристаллизовывают из безводного этанола, т. пл. 147-148°С. Продукт растворяется в 5%-;ном водном растворе щелочи.

Вычислено, %: С 70,5; Н 7,05; N 8,24.

С2оН24М2Оз.

Найдено, %: С 70,8; Н 7,00; N 8,4.

Предмет изобретения

Способ получения производных амидина общей формулы

.иОН

.:

R:,

I4 C-N-R,

R.

в,где RI-(водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил или гетероциклический радикал; R2 вoдopoд, алкил, замещенный алкил.

арил, замещенный арил или гетероциклический радикал;

Rs-водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил или гетероциклический радикал;

Ri- водород, галоген, нитро-, амино-, ациламино-, окси- или алкоксигруппа;

RB-водород, галоген, нитро-, амино-, ациламино-, окси- или алкаксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы

С-Х

iXV

if

s

где R4, Ro имеют вышеуказанные значения; X-ОН, SH, О или S, которые могут быть /присоединены к бензоКсазиновому или бензтиазиновому кольцу;

Y-водород или радикал формулы ,, где RI имеет вышеуказанное значение;

Z-водород или валентная связь с Y, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

/R3

A-Ns

Ч

R

где А-водород или радикал -Ri-G

котором в-галоген, алкокси-, ацилокси- или арилоксигруппа;

Ri, RZ, RS имеют вышеуказанные значения, с последующим выделен1 ем целевого продукта известным приемом.