Способ получения производных бензимидазола или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D235/30 

Изобретение относится к способу получения производных бензимидазола общей формулы I ТоГ где RJ - водород, галоген, С, -алкил, С,-алкоксигруппа ил трифторметил,; R - С, . -алкоксикарбониламиногруппа;R - водород, ще лочной металл; Сьб -алкил, С 5 алкенил, C.g-алкинил, цйклогексил, или бензил, или их солей, -обладающих антигельминтозным действием. Цель .изобретения - упрощение про цесса. Поставленная цель достигается те что соединение формулы II где R и R ..имеют указанные значени подвергают взаимодействию с основны нуклеофильным соединением и выделе нием целевого продукта или алкилир ванием полученного соединения или соединения формулы II алкилирующим агентом общей формулы III где R - C,g -алкил, С. -алкенил, C.g-алкинил, цйклогексил или бензилу Q - оксигруппа, галоген, 1/2( или 1/3(Р04). Пример 1. В раствор 5 г 2(метоксикарбониламино)-бензимидазо и 7,5 г сухого роданида калия в 100 мл уксусной кислоты вводят 5.5г сухого газообразного хлора. Реакционную смесь разбавляют 100 м ВОДЬ и рН - значение раствора уста навливают равным 4 с помощью 5 н. раствора гидроокиси натрия. Выдели шийся осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 60°С. Получают 5.6г (выход 90%) 5-6/-тиоцианато(метоксикарбониламино)-бензимидазо т.пл. 252-254 С (с разложением). П р и м е р 2. К 70 мл четыреххлористого углерода, котсзрый содержит. 5,32 г хлора, при перемешивании при 10-15 С добавляют раствор 7,5 г сухого роданида калия в 60 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 15 мин, после чего добавляют 5 г 2(метоксикарбон11ламино)-бензимидазола в 25 мл безводной уксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду. Фазу четыреххлористого углерода отделяют, затем, после обесцвечивания активным углем устанавливают с помощью 5 н. раствора гидроокиси натрия pFf 4 водного раствора. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 60°С. Таким образом получают 5/6-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазол, т.пл. 248-250 С (при разложении) . ij Приме рЗ. 63 г порошка железа с целью активирования нагревают в течение получаса с 12 мл 5 н. соляной кислоты и 30 мл воды на водяной бане, после чего добавляют 270 мл воды и устанавливают температуру суспензии 45 С. Затем горячий раствор 58,5 г 4-тиоцианато-2-нитроанилина в 180 мл 96%-ного этанола при перемешивании добавляют к предьщущей суспензии. Температура реакционной смеси между тем медленно повьш1ается. Как только температура достигнет 75 С, начинают охлаждение льдом, чтобы внутренняя, температура реакционной смеси поддерживалась ниже 85°С. Экзотермическая фава реакции длится 34 мин. Затем реакционную смесь кипятят до тех пор, пока нельзя определить с помощью тонкослойной хроматографии никакого исходного продукта (примерно .15 мин). Потом реакционную смесь фильтруют, к фильтрату добавляют 225 мл горячей водь, раствор обесцвечивают активным углем, фильтруют теплым и медленно при перемешивании оставляют кристаллизоваться. Кашицу кристгаллов перемешивают при О С 5-6 ч, после чего кристаллы отсасывают, промывают холодным 25%-ным этанолом и сушат в вакууме. Получа,ют 41р6 г (выход 70%) 4-тиоцианато1,2-диамино-бензола, т.пл. 108-110 С. II р и м е р 4, К кипящей суспензии 19,5 мл 2-нитро-4-тиоцианато-ани3лина 22,3 г порошка железа, 50 мл 96%-ного этанола и 50 мл воды.при пе ремешивании в течение 5 мин прикапывают раствор 2,2 г хлористого аммония в 15 мл воды. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 250 мл воды. После охлаждения выделившиеся кристаллы 4-тиоцианато1,2-диамино-бензола отфильтровывают Выход 12,2 г (74%), т.пл. 108-110°С Пример5. К кипящей суспензии 2-нитро-4-тиоцианато-анилина, 22,3 г порошка железа, 40 мл 96%-но го этанола и 50 мл воды при перемеши-15 вании в течение 3 мин прикапывают раствор 2,2 г хлористого железа (II), Реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 200 мл воды. После охлаждения выпавшие кристаллы 4-тиоцианато-1,2-диамино-бензола .отфильтровывают. Выход 12,3 г (74,5%)J т.пл. 108-110 с. П р и м е р 6. 16,5 г 1.2-диамино-25 4-тиоцианато-бензола растворяют в. 20 МП 5 н. соляной кислоты при 80 С, после чего теплый раствор в те чение 10 мин добавляют к нагретому до 80 С раствору 13,7 г карбометокси цианамида кальция в 50 мл воды. Затем температуру реакционной смеси повьш1ают до 93-95 С. По окончании добавления рН раствора контролируют и если рН отличается от 3-4, то его устанавливают путем добавки 5 н, соляной кислоты. Спустя несколько минут начинается выделение кристаллов, причем рН поддерживается при 3-4 путем добавки время от времени 5 н. CO ляной кислоты. По окончании поглощения кислоты, реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и затем кристаллы отсасывают из теплого раствора. Кристаллы сначала промывают водой и затем горячим метанолом. Получают 22,i г (выход 90,5%) 5(6)-тиоциаиато 2-(метоксикарбониламино)-бензимидазо ла. Путем масс-спектрографий определяют молекулярный вес продукта 248. Пример 7. 32 г технического цианамида кальция (который соответст вует 0,22 г цианамида кальция) интен в 114 мл воды в те сивно перемешивают чение 1 ч при 30 С, после чего при этой же температуре в течение получаса прикапывают 20,5 г (25,4 г, 0,269 моль) метилхлорформиата. Реак2062 ционную смесь перемешивают еще 1 ч и затем примеси отфильтровывают. Чистый фильтрат нагревают до 80°С, а затем добавляют нагретый раствор 33 г (0,2 моль) 1,2-диамино-4-тиоцианатобензола в 40 мл 5 н. соляной кислоты. Смесь обрабатывают согласно примеру 6, причем получают 41 г (выход 83%) 5(6)тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)бензимидазола. Полученный продукт аналогичен продукту, полученному по примеру 6. Примере. Следуют аналогично примеру 7, но с тем отличием, что 1,2-диамино-4-тиоцианато-бензол, растворенный в смеси 50 мл 5 и. соляной кислоты и 40 мл 96%-ного этанола, добавляют к раствору карбометокси-цианамида. После обработки смеси со- -. гласно примеру 7, получают 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бенз-, имидазол в виде хороших кристаллов. Пример9. 2,48г 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бенз имидазола суспендируют в 25 мл 96%-ного этанола, после чего добавляют 1,25 г бромистого пропила. При интенсивном перемешивании в течение часа при 20-25 С прикапывают 2,4 нонагидрата сульфида натрия в 2 мл воды. Сначала образуется желтый раствор, из которого спустя короткое время начинается выпадение кристаллов. Продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 2,50 г (выход 94%) 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламино)-бенз.имидазола, т.пл. 212-213с. Пример 10. 124 г 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола суспендируют в 1,5 мл 96%ного этанола, после чего прибавляют 62,5 г бромистого пропила. При интенсивном перемешивании в течение получаса при 20-25с прикапывают раствор 120 г нонагидрата сульфида натрия в 200 мл воды. Сначала образуется коричневого цвета раствор, из которого спустя короткое время начинается вьщеление кристаллов. Продукт отфильтровывают, промывают сначала водой, затем метанолом и высушивают. Получают 127 г (выход 96%) 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламино )-бензимидазола, т.пл, 212-213 С. Пример 11. 24,8 г (5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)бензимидазола суспендируют в 100 мл .

диметилсульфоксида, затем в течение 3-5 мин при 20 С прикапывают раствор 29,0 г .нонагидрата сульфида натрия в 100 мл метанола. К образовавшемуся чистому матово-желтому раствору при той же температуре прибавляют .15 г бромистого пропила. Спустя 12 мин начинается выделение кристаллов. Смесь перемешивают далее еще в течение получаса, после чего уста- ю навливают равным 7 с помощью 5 н. соляной кислоты рН, Кристаллы отфильтровывают, промывают сначала водой и затем спиртом и сушат в вакууме . Получают 26,0 г (выход 98%) 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола, т.гш. 214-215 С. Примеры 12-23. Аналогично примерам 9-11 при применении соответствующих исходных веществ получают следующие соединения формулы (I): R -метоксикарбониламино.

Способполучения производных бензимидазола общей формулы 1 ТбГ н где R( - водород, галоген, С,-Сф-алкил, С -С:5-алкоксигруппа или трифторметил; RO С,-С -алкоксикарбониламиногруппа; R, водород, щелочной металл; С -С -алкил, С2-С5-алкенш1, Cj-Cg-алкинил, циклогексил или бензил, или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы II где R, и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с основным нулеофильным соединением и вьщелением целевого продукта или алкилированием полученного соединения или соединения формулы II алкилирующим агентом общей формулы III § . где R - C -Cg-алкил, С -С -алкенил, СУ) C -Cg-апкинил, циклогексил или бензил; Q - оксигруппа, галоген, 1/2

Пример 24. К раствору 2,48 г 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола в 60 мл 85%-ноrd ацетона добавляют раствор 2,9 г нонагидрата сульфида натрия в 5 мл воды. Спустя 40 мин реакционная смесь обесцвечивается и ее фильтруют. К полученному желтому раствору добавляют ацетон, после чего выпадает натриевая соль 5(6)-тиол-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола. Продукт отфильтробывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме под гидроокисью калия.Получают 2,3 г продукта, т,п.п. 300305 С (при разложении).

ИК-спектр: 1705 (сложноэфирны карбонил; 3150-2200 бензимидазол-N; (802 см ) 1,2,4-тризамещенный бензол).

ПМР-спектр: изменяемый протон при 6,388 м.д.

Раман-спектр: характеристическая полоса для SH-группы при 2555 см 2,3 полученной согласно примеру 24 натриевой соли растворяют в 25 мл 50%-ного спирта. РН 5 смеси устанавливают с помощью соляной кислоты. Выделившийся 5(6)тиол-2-(метоксикарбониламино)бензимидазол отфильтровывают и промывают. Таким образом получают 1,65 г продукта, который плав)1 ся при 261-262°С. Найдено, %: N 18,30; S 14,35. Вычислено,%: N 18,82; S 14,36. П р и м е р 26, 2,45 г натриевой соли 5(6)-тиол-2-(метоксикарбонилам Но)-бензимидазола растворяют в 35 мл 65 об. %-ного ацетона. Образовавший ся раствор обесцвечивают и фильтрую после чего при 10-15 С добавляют 1,3 г бромистого пропила. Спустя пол часа устанавливают рН 6 , после чего выделившийся продукт отфильтровывают и промывают. Получают 2,5 г 5(6)-про пш1тио-2-(метоксикарбониламино)-бенз имидазола, т.пл. 214 С (при разложении) . П р и м е р 27. 2,23 г 5(6)-тиол2-(метоксикарбопиламино)-бензимидазо ла растворяют в 30 {4Л содержащего 0,8 г гидроокиси натрия 60 об.%-ного спирта, после чего при 10-15 С добавляют 1,3 г бромистого пропила. По сле перемешивания в течение пЪлучаса устанавливают рН 6 и выпавший 5(6)пропилтио-2-метоксикарбониламино)бензимидазол отфильтровывают. Выход .2,4 г, т.пл. 212-214 С (при разложении) . П р и м е р 28. 49,66 г (0,2 моль 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола суспендируют в 600 мл 65 об.%-ного водного ацетона. К суспензии в течение 5 мин при 20-25 С добавляют раствор 58 г (0,24 моль) ноиагидрата сульфида нат рия в 100 мл ацетона. Образуется светло-желтый раствор с небольшим количеством осадка. Этот раствор обесцвечивают 4 г активного угля, фильтруют и промывают дважды по 20мл 65 об.%-ного ацетона. К полученному раствору в течение 5 мин при 10-15°С добавляют раствор 30 г (0,24 моль) бромистого пропила в 100 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 1 ч, по cjfe чего рН 6 устанавливают с помощь цобавки 5 н. соляной кислоты. После перемешивания в течение получаса выпавший в осадок продукт отфильтровывают, суспендируют дважды /в по 60 мл об.%-ного ацетона и затем промывают дважды по 30 мл ацетоном и высушивают. Получают 47,3 г (выход 89%) 5(6)-пpoпилтиo2-(мeтoкcикapбoнилaминo)-бeнзимидaзo лa в форме белоснежных микрокристаплов. 62 П р и м е р 29. 24,8 г (О, 1 моль) 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламйно)-бензимидазола при интенсивном перемешивании суспендируют в 300 мл 65 об.%-ного водного ацетона, после чего добавляют 30 г бромистого пропила. К суспензии при 15 С добавляют 22 г гидроокиси калия в виде 40%-ного водного раствора. Спустя 1-2 мин образуется светло-жептый раствор. Целевой продукт реакции определяют с помощью тонкослойной хроматографии (пластина, силикагель Q,,., смесь растворителей, хлороформуксусная кислота 9:1, проявитель УФоблучение). По окончании реакции (34 ч) смесь обесцвечивают, фильтруют, после чего рН 6 устанавливают с помощью 5 н. соляной кислоты. После кратковременного стояния отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают их сначала водным ацетоном, а затем водой. Получают 20,5 г 5(6)пропш1тио-2-(метоксикарбониламино)бензимидазола, т.пл. 210-212с. П р и м е . Следует алогичпб примеру 29 с тем отличием, что вместо 65%-ного ацетона используют 70%-ный водный этанол. Таким образом получают 19,8 г 5(б)-пропилтио-2(метоксикарбониламино)-бензимидазола, т.пл. 209-21I C. П р им е р 31. Поступают аналогично 29, но вместо гидроокиси калпя Используют 3Z г гидроокиси натрия в виде 40%-ного водного раствора. Таким образом получают 19,7 г 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола, т.пл. 211-213 С. П р и м е р 32. 8,25 г 2-амино-4тиоцианато-анилина растворяют в 60 мл ацетона, после чего при охлатвдении прикапывают раствор 6,1 г бромциана в 20 мл спирта. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, а затем вьтар1-шают досуха. Остаток растворяют в воде и устанавливают рН 8 с помощью 2 н, раствора гидроокиси натрия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 8,3 г 2-амино-5тиоцианато-1Н-бензимидазола, т.пл. 204-205 С (при разложении). Пример 33. 2,48 г 5(6)-тиоцианат-2-метоксикарбониламино-бензимидазола суспендируют в 60 мл 85%ного ацетона, затем добавляют 2,9 г сульфида натрия в 5 мл воды. Через

1261562

40 мин реакционная смесь обесцвечива- амино-бензимидазола. Продукт промыется, ее фильтруют и к фильтратувают ацетоном и высушивают

добавляют ацетон.над гидроокись калия . Выход

Таким образом получают натри вую2 , 3 г, т.пл. 300 - 305°С разсоль 5-меркапто-2-метоксикарб6нш1- 5 ложение.