Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей Советский патент 1982 года по МПК C07J1/00 A61K31/569 

Описание патента на изобретение SU967276A3

Изобретение относится к способам получения новых производных триакданоандростана общей формулы QAC (Сйг rt9 №lm° л НЧ/° ° KHiirtr где Ac означает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной части, заместители R имеют одинаковые значения и обозначают метиленовую группу или группу форму лы sN-R.. в которой R2. алкил Q,..nsl или 2 и та1,2,3 или 4. Изобрете ние также охватывает соли указанных соединений и четвертичные аммониевые соли. Соединения формулы 1 обладают ку реподобным не деполяризирующим нейр -мускульно-блокирующим действием, т .е. они препятствуют переходу нерв ного раздражения на поперечную мускулатуру.Известно, что при взаимодействии галоидпроивводного эпоксиандростана в амином образуются соответствующие аминопроизводные андростана l. Известно также восстановление карбонильной группы и .последующее аци- лирование гидроксильной группы 2j. Предлагаемый способ, основанный на известных реакциях, приводит к получению новых производных аминоандростана. Обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что производные эпоксиандроста.на-2о, 3of, 16, 17ai-диэпoкcи-5(l-oкcи-6fЬ-xлop-17p)-бpoмaндpocтaн или- 2d, Зс, 16о., 17ог.-диэпокси-5а, 17/Ь-диацетокси- 6р)-бромандростан или 2dL, Зо1 5oi, 6«Ц 16oL, 17о&-триэпоксИ-171Ь-бромандростан подвергают взаимодействию с соединением У №Ь где R, п и m имеют указанные значения, в присутствии основание и избытка соединения формулы , получен ное при этом соединение формулы (СНг). НС Ж -IV ICKOaT .Где R, п и m имеют указанные значения, во ее тан а ЕЛИ в ают гидридом металла с получением соединения форму лы -й --cffV vгде R, п и m имеют указанные значения, которое подвергают еще раз взаимодействию с соединением формулы V, взятым в избытке, при 70-160 и полученное соединение формулы .Tj-x- lW /(сн,) г )п где R, п и m имеют указанные знач ния, ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атом углерода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кисло ты Льиса и полученный продукт выде ляют в виде свободного соединения, соли или четвертичной аммониевой соли. Исходные соединения формулы Y представляют собой циклические амины с 5-8 членами в кольце, содержащими один или два атома а:зота. Пред почтительно это N-алкилпиперазины, N-алкилпиримидины или N-алкилимидазолидины, имеющие по 1-3 атома углерода в алкильной части. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии во или инертного органического растворителя, например ацетонитрила, или в отсутствии растворителя. В качест ве восстанавливающего агента предпочтительно используют натрийборгид рид, обычно в среде растворителя, такого как низший спирт или хлориро ванные- углеводороды. В качестве аци лируюшего агента предпочтительно ис пользовать уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты. Соединения формулы 1 могут быть обычным способом переведены в соли. Наиболее предпочтительными являются соли,, по.лученные присоединением галоидводородных кислот, в то время как из солей, образованных присоединением органических кислот, прежде всего следует упомянуть ацетаты и глюконаты. В качестве веществ, дающих четвертичные соли, применяют алкилгалогениды с 1-5 атомами углерода, например метил- пропил- этил- или изобутилгалсЗгениды, предпочтительно соответствующие соединения брома или аллйлбромид. Пример 1. 20/, Sji, 5o 6ofr-диэпoкcи-17-oкco-lбJ|)-пипepидинoaндpocтaн. а)13,5 г (0,032 моль)2с(, Зс, ISo/, 17о -диэпокси-5с6-окси-буЬ-хлор-17()-бромандростана растворяют в J100 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 11 мл (0,111 моль) пиперидина. Реакционную.смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и затем водой СРН 7-7,5), после чего разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют досуха. Кристаллический остаток обрабатывают зфиром, затем фильтруют и высушива|ЮТ. Получают 10,3 г (82%)2ct, Зо, (1-диэпокси-17-оксо-16/ -пиперидиноандростана, который плавится при 187-190°С (6L) +31,7°(с 1,хлороформ) .ъ б)6,0 г (0,0157 моль) 2oL, 2oi, 5с6 6od., 16ot, 17о6-триэпокси-17р-бромандростана растворяют в 45 мл ацетонитрила и добавляют .к раствору б,4 мл (0,0647 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток после испарения растворяют в эфире и эфирный раствор промывают сначала на- . сыщенным раствором поваренной соли, а затем водой. Отделенную эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, затем-отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток смешивают с эфиром, выпавший продукт отфильтровывают и . высушивают; Физические константы продукты совпадают с константами продукта, полученного согласно примеру 1а. в)26,2 г (0,06 моль) 20 3oi., l6ciy 17с диэпокси-5о1- 17| -диацетокси-6|ь-хлорандростана растворяют в смеси, состоящей из 221 мл (2,6 моль) пиперидина -и 35 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 94-96 0 в течение 2 ч и затем при пониженно давлении и температуре испаряю Остаток растворяют в растворе (2 г гидроокиси натрия в 200 мл метанола и кипятят раствор в течение 20 мин с обратным холодильником, после, чего при пониженном давлении испаряют остаток после испарения растворяют в 600 мл эфира и раствор промывают .насыщенным раствором поваренной сол до нейтральной реакции (рН 7-8). Фа.зы отделяют друг от друга и эфирную фазу обрабатывают, как описано в примере 16. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного по примеру 1а Пример 2. 2oL, 3oi, Soi, 64,-диэпокси-17с6-оксо-16г -М-метилпиперазиноандростан. Получают соединение из 2oL, Зо(., 16oi., 17о6гдиэпокси-5о/-окси-6| -хлор-17-бромандростана и N-метилпипераз на по способу, описанному в примере 1в, с выходом 75%. Т.пл. 149.15lc,(oi}|S +32,8 (,хлороформ) П р и. м е, р 3. 2d., Sot, 5с., 6oi-диэпокси-17Р)-окси-16||Ь-пиперидиноандростан. 8 г 0,0208 (моль) 2о 3bL, 5с 6о1.-диэпокси-17-оксо-16р -пиперидиноандростана растворяют в смеси, состоящей из 36 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола и при 15-20с доба ляют 5 г (0,132 моль) боргидрида на Ьия, суспендированного в 9 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч и затем при 40°С выпари вают досуха. Остаток после выпарива ния соединяют с водой, выпавший остаток отфильтровывают, обрабатывают : , отфильтровывают и непосредс венно после этого высушивают. Получают 64 г (79,5 моль) указанного продукта, который плавится при 184185 С, (ot )-42, 7 (,хлороформ; . Пример 4. 2ot, 5Л, 6db яиэпокси-17р -окси-16р-м-метилпипеЬазиноандростан. Г 11,4 г (0,285 моль) 2oi, Зс Sot, бо1-диэпокси-17-оксо-1бР)-М-метилпи перазиноандростана восстанавливают боргидридом натрия по способу, опис „о,, ,ГНг.-ы.,«г.о 7 г„г.ой nr onvvHT оим,„лк.т ному в примере 3.Сырой продукт очищают следующим образом. Осадок растворяют в метаноле и раствор вместе с О ,5 г гидро окиси натрия кипятят в течение 0, 5 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют, остаток промывают насыщенным раствором поваренной соли, после чего - водой, затем отфильтровывают и сушат -над пятиокисью фосфора. Получают 10,2 г (88%) названного продукта, который плавится при 177-179 С/. ( QL )-47,5 (, хлороформ) . И-М е Р 5. 2, 6, 16Д-трипиперидино-3 : 75, 1ЛЗ-триоксиандррстан 6 г (0,0155 моль) 2о(, 3 , 6ot-диэпокси-17/Ь- окси-16 ь-пиперидиноандростана растворяют в смеси из 60 МП (0,606 моль) пиперидина и 10 мл воды. Реакционную смесь нагревают при 14ос в течение 72 ч в автоклаве.После окончания реакции реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают эфиром. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и кипятят с обратным холодильником с ацетонитрилом. Очищенный продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 6,7 г (78,5%) целевого продукта, который плавится при 22Р228c,(ot) +19,3(,хлороформ), . П р и м е р 6. 2ot, бР, 16 -три- ( М-кетилпиперидино)-Зос 5о., Д7/3триоксиандростан. Получают соединение из 2oi, ЗсСг . 5oi, 6oi.-диэпoкcи-17/ -oкcи-16p -N-мeтилпиперазиноандростана по способу, описанному в примере 5. Выход составляет 6 г (80,0%).Т.пл. 207-210С, ( ct ; If 10 , 6 (, хлороформ) . П р и м е р 7. 2ft, 6р, 16/ -три-( N -метилпиперазино) - 3 ot, 17р-диацетокси-5о(--оксиандростан. 2 г(0,0029 моль)2р, 6/, 16| -три-( N-метилпиперазино)-ЗсЛ, 5о1, 17/ -триоксиандростана растворяют в смеси, состоящей из 9 мл уксусного ангидрида и 0,6 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют к раствору 0,3 г хлористого цинка; Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, смешйванзт с водои.Г30 мл) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Водный раствор охлаждают до и устанавливают значение добавлением водного 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший хлопьевидный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором поваренной соли, а .затем водой до нейтральной реакции. Фазы разделяют и органИческую фазу высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор осветляют 3 г силикагеля, Фильтруют и затем выпаривают досуха. получают 1, 7 Г целевого соединения. Т.пл. 150-155°С, -3,, хлороформ). Пример 8. 2fb, 6/Ь, 16/ -трипиперидино-3о1, 17/ -диацетокси-5оС-оксиандростан. Получают, соединение из 2уЙ, 6/, 16 трипйперидино-ЗоС, SoL, .17/ -триоксиандростана по способу, описа;нному в примере 7.Выход 77 ,0%.Т.пл. 104106 С при. разложении , ( о -7, 3(,хлороформ). Пример 9. 2|Ь, 6f), )-три(4-диметил.пиперазино), -Зо;, 1 7/1,-диацеткси-ЬоС-оксиандростан, трибромид. 0,5 г (0,73 моль)27, 6, 16р-три- (М гметилпиперазиноУ-Зоб, 17Л-диацетоксИ-5Л-оксиандростана растворяют в 50 мл ацетона и к раствору добавля ют 5-мл 8%--ного раствора метйлбромида ацетоне (4,2 моль) .Реакционную смесь выдерживают при комнатной, температуре в течение 16 ч, затем выпавший кристаллический продукт отфильтровыв,Ш)т. получают 0,6 г (.95 5%Г ц1лв1вого продукта. Т.пл.247250 С/ ( « ) | 0(,хлорофррм). Пример 10. 2р 1бр- -три-(4-пропил-4-метилпйперазино)-Зо1, 17|Ь-диацетокси-5-оксиандростан, трибромид. 0,5 г 0,73 моль) 2, 6/i, le/J-три-(Н-метилпиперазино)-3of., l7/i-диацетокси-5о(-оксиандростана растворяют в 10 МП ацетонитрила и к раст вору добавляют 4 мл (0,0442 моль) пропилбролшда. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, .затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют эфиром до пятикратного объема смеси. Вы павшую четвертичную соль отфильтровывают , промывают эфиром и при пониженном давлении высушивают. Получают 0,65 г (84,5%) соединения. . Т. пл. 245-248С (с разложением). Пример 11. 2|,,16р-бис-(М-метилпиперидино) -б Ь-пиперидино-Зс, 17А-диацетокси-5-оксиандростан-дибрО мид. 0,3 г (0,785 МОЛЬ) 2р,, 6),, 16р,-трипиперидино-Зй, 17f -диaцeтoкcи-5с -оксиандростана растворяют в 20 мл ацетона и к раствору добавляют 20 мл 8%-ного раствора метилбромида в ацетоне (16,9 моль). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение недели и затем продукт осаждают эфиром. Выпавшую дичетвертичную содь; отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают. Полу чают 0,6.г (92%) соединения, кото-. рое плавится при (при разложении), ( об ) +2, 9 (,хлороформ) Как указывалось, синтезированные соединения обладают курареподобным действием, они не Ьсаждают гистамин, не снижают кровяного давления, не об ладают гормональным действием. Для установления силы и продолжительности действия опыты проводили на нарко тизированных с искусственным дыхание кошках. Перонёйзный нерв электрическ раздражали и регистрировали вызванное этим сокращение тибиального мускула. В результате внутривенного вве дения блокирующих веществ в различных дозах определяли дозу ( ), полностью прекращаюшую сокращение мускула. Эта доза составляет 6,8 7,1 мкг/кг, т.е. в 2,5 раза меньше известных препаратов ангшогичного действия. Определяли также время между началом действия и полным восстановлением нормальной мускульной реакции - оно приблизительно в 9 10 раз больше по сравнению с известными препаратами, поэтому синтезированные соединения особенно благоприятно применять при длительных хирургических операциях. Формула изобретения Способ получения производных триаминоандростана общей формулы I. (CftiW ..,.:,.v аг)/ , ,(снг) АСО 1 io. №Нг1 где -АС обозначает алкилкарбонильную группу с 1-4;атомами углерода в алкильной части, R имеют одинаковое значение и обозначают метиленовые группы или группу общей формулы sN-Rj, где R обозначает алкил С. , п 1 или 2, m 1,2,3 или 4, их солей или четвертичных аммони- евых солей, о т л и ч а и и с я тем, производное эпоксиандростала - 2oL,3ot,16oLf 17с -диэпокси-5«С-ок- . си-6р)-хлор 7р-брЬмандростан ил.и 2d, ЗоЬ 16с,17о1.-диэпокси-5(У,17/ -диацетокси-6/ -бромандростан или 2oL, 3ot, 5ol-, 6ol, 16cl, 17о1-триэпокси-17 -бромандростан; подвергают вз аимодействию с соединением формулы Y у, . 1СНгЬ .. где . R, п и m имеют указанные значш1ия,; и-присутствии основанияИ избытка соединения формулы У, полученное пои этом соединение, формулы 1У пЛ iV .ГЧЛЛo:TTjгде R, п и т1имеют указанные значении, восстанавливают гидридом металла с получением соединения формулы П №U У 1 0-rV ,- --QCr

Похожие патенты SU967276A3

название год авторы номер документа
Способ получения 2 @ ,16 @ -диаминоандростановых производных или их солей 1976
  • Золтан Туба
  • Мария Маршай
  • Каталин Биро
  • Ласло Спорнь
  • Эгон Карпати
  • Саболч Себереньи
SU1001859A3
Способ получения 5 ,17 -диацетокси6 -хлор-2 ,3 ,16 ,17 диэпоксиандростана 1976
  • Золтан Туба
  • Мариа Маршай
SU612635A3
Способ получения производных биспиперазиноандростана 1973
  • Мария Бор
  • Саболч Себереньи
  • Эгон Карфати
  • Ласло Спорни
  • Габор Сепеши
  • Золтан Туба
SU582768A3
Способ получения эпоксиандростанов 1977
  • Золтан Туба
  • Мариа Маршай
SU651706A3
Способ получения производных 16-аминопростагландина или их солей 1981
  • Габор Амбруш
  • Ева Тот-Шаруди
  • Дьердь Чех
  • Иштван Барта
  • Дьюла Хорват
SU1082321A3
Способ получения триеновых стероидных соединений 1972
  • Пьердэ Андрэ
  • Азадьян Женевьев
SU446965A1
Способ получения 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси 1980
  • Люсьен Неделек
  • Весперто Торелли
  • Робер Фурне
  • Колетт Турнемин
SU942602A3
Способ получения производных глюкозамина или их солей 1976
  • Герхард Башанг
  • Альберт Хартманн
  • Ярослав Станек
  • Алекс Зеле
SU660589A3
Способ получения гексагидро - -карболинов или их солей 1978
  • Виллард Маккован Велч
SU873883A3
Способ получения производных 6-амино-5 , 19-циклоандростана или их солей 1976
  • Пал Бите
  • Имре Моравчик
  • Инге Шэфер
  • Дьюла Хорват
  • Жужанна Мехешфалви
  • Янош Борвендег
  • Илона Херманн
SU680652A3

Реферат патента 1982 года Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей

Формула изобретения SU 967 276 A3

SU 967 276 A3

Авторы

Золтан Туба

Мария Маршаи

Каталин Биро

Ласло Спорнь

Эгон Карпати

Саболч Себереньи

Даты

1982-10-15Публикация

1976-07-30Подача