Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей Советский патент 1982 года по МПК C07J1/00 A61K31/569 

Изобретение относится к способам получения новых производных триакданоандростана общей формулы QAC (Сйг rt9 №lm° л НЧ/° ° KHiirtr где Ac означает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной части, заместители R имеют одинаковые значения и обозначают метиленовую группу или группу форму лы sN-R.. в которой R2. алкил Q,..nsl или 2 и та1,2,3 или 4. Изобрете ние также охватывает соли указанных соединений и четвертичные аммониевые соли. Соединения формулы 1 обладают ку реподобным не деполяризирующим нейр -мускульно-блокирующим действием, т .е. они препятствуют переходу нерв ного раздражения на поперечную мускулатуру.Известно, что при взаимодействии галоидпроивводного эпоксиандростана в амином образуются соответствующие аминопроизводные андростана l. Известно также восстановление карбонильной группы и .последующее аци- лирование гидроксильной группы 2j. Предлагаемый способ, основанный на известных реакциях, приводит к получению новых производных аминоандростана. Обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что производные эпоксиандроста.на-2о, 3of, 16, 17ai-диэпoкcи-5(l-oкcи-6fЬ-xлop-17p)-бpoмaндpocтaн или- 2d, Зс, 16о., 17ог.-диэпокси-5а, 17/Ь-диацетокси- 6р)-бромандростан или 2dL, Зо1 5oi, 6«Ц 16oL, 17о&-триэпоксИ-171Ь-бромандростан подвергают взаимодействию с соединением У №Ь где R, п и m имеют указанные значения, в присутствии основание и избытка соединения формулы , получен ное при этом соединение формулы (СНг). НС Ж -IV ICKOaT .Где R, п и m имеют указанные значения, во ее тан а ЕЛИ в ают гидридом металла с получением соединения форму лы -й --cffV vгде R, п и m имеют указанные значения, которое подвергают еще раз взаимодействию с соединением формулы V, взятым в избытке, при 70-160 и полученное соединение формулы .Tj-x- lW /(сн,) г )п где R, п и m имеют указанные знач ния, ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атом углерода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кисло ты Льиса и полученный продукт выде ляют в виде свободного соединения, соли или четвертичной аммониевой соли. Исходные соединения формулы Y представляют собой циклические амины с 5-8 членами в кольце, содержащими один или два атома а:зота. Пред почтительно это N-алкилпиперазины, N-алкилпиримидины или N-алкилимидазолидины, имеющие по 1-3 атома углерода в алкильной части. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии во или инертного органического растворителя, например ацетонитрила, или в отсутствии растворителя. В качест ве восстанавливающего агента предпочтительно используют натрийборгид рид, обычно в среде растворителя, такого как низший спирт или хлориро ванные- углеводороды. В качестве аци лируюшего агента предпочтительно ис пользовать уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты. Соединения формулы 1 могут быть обычным способом переведены в соли. Наиболее предпочтительными являются соли,, по.лученные присоединением галоидводородных кислот, в то время как из солей, образованных присоединением органических кислот, прежде всего следует упомянуть ацетаты и глюконаты. В качестве веществ, дающих четвертичные соли, применяют алкилгалогениды с 1-5 атомами углерода, например метил- пропил- этил- или изобутилгалсЗгениды, предпочтительно соответствующие соединения брома или аллйлбромид. Пример 1. 20/, Sji, 5o 6ofr-диэпoкcи-17-oкco-lбJ|)-пипepидинoaндpocтaн. а)13,5 г (0,032 моль)2с(, Зс, ISo/, 17о -диэпокси-5с6-окси-буЬ-хлор-17()-бромандростана растворяют в J100 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 11 мл (0,111 моль) пиперидина. Реакционную.смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и затем водой СРН 7-7,5), после чего разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют досуха. Кристаллический остаток обрабатывают зфиром, затем фильтруют и высушива|ЮТ. Получают 10,3 г (82%)2ct, Зо, (1-диэпокси-17-оксо-16/ -пиперидиноандростана, который плавится при 187-190°С (6L) +31,7°(с 1,хлороформ) .ъ б)6,0 г (0,0157 моль) 2oL, 2oi, 5с6 6od., 16ot, 17о6-триэпокси-17р-бромандростана растворяют в 45 мл ацетонитрила и добавляют .к раствору б,4 мл (0,0647 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток после испарения растворяют в эфире и эфирный раствор промывают сначала на- . сыщенным раствором поваренной соли, а затем водой. Отделенную эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, затем-отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток смешивают с эфиром, выпавший продукт отфильтровывают и . высушивают; Физические константы продукты совпадают с константами продукта, полученного согласно примеру 1а. в)26,2 г (0,06 моль) 20 3oi., l6ciy 17с диэпокси-5о1- 17| -диацетокси-6|ь-хлорандростана растворяют в смеси, состоящей из 221 мл (2,6 моль) пиперидина -и 35 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 94-96 0 в течение 2 ч и затем при пониженно давлении и температуре испаряю Остаток растворяют в растворе (2 г гидроокиси натрия в 200 мл метанола и кипятят раствор в течение 20 мин с обратным холодильником, после, чего при пониженном давлении испаряют остаток после испарения растворяют в 600 мл эфира и раствор промывают .насыщенным раствором поваренной сол до нейтральной реакции (рН 7-8). Фа.зы отделяют друг от друга и эфирную фазу обрабатывают, как описано в примере 16. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного по примеру 1а Пример 2. 2oL, 3oi, Soi, 64,-диэпокси-17с6-оксо-16г -М-метилпиперазиноандростан. Получают соединение из 2oL, Зо(., 16oi., 17о6гдиэпокси-5о/-окси-6| -хлор-17-бромандростана и N-метилпипераз на по способу, описанному в примере 1в, с выходом 75%. Т.пл. 149.15lc,(oi}|S +32,8 (,хлороформ) П р и. м е, р 3. 2d., Sot, 5с., 6oi-диэпокси-17Р)-окси-16||Ь-пиперидиноандростан. 8 г 0,0208 (моль) 2о 3bL, 5с 6о1.-диэпокси-17-оксо-16р -пиперидиноандростана растворяют в смеси, состоящей из 36 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола и при 15-20с доба ляют 5 г (0,132 моль) боргидрида на Ьия, суспендированного в 9 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч и затем при 40°С выпари вают досуха. Остаток после выпарива ния соединяют с водой, выпавший остаток отфильтровывают, обрабатывают : , отфильтровывают и непосредс венно после этого высушивают. Получают 64 г (79,5 моль) указанного продукта, который плавится при 184185 С, (ot )-42, 7 (,хлороформ; . Пример 4. 2ot, 5Л, 6db яиэпокси-17р -окси-16р-м-метилпипеЬазиноандростан. Г 11,4 г (0,285 моль) 2oi, Зс Sot, бо1-диэпокси-17-оксо-1бР)-М-метилпи перазиноандростана восстанавливают боргидридом натрия по способу, опис „о,, ,ГНг.-ы.,«г.о 7 г„г.ой nr onvvHT оим,„лк.т ному в примере 3.Сырой продукт очищают следующим образом. Осадок растворяют в метаноле и раствор вместе с О ,5 г гидро окиси натрия кипятят в течение 0, 5 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют, остаток промывают насыщенным раствором поваренной соли, после чего - водой, затем отфильтровывают и сушат -над пятиокисью фосфора. Получают 10,2 г (88%) названного продукта, который плавится при 177-179 С/. ( QL )-47,5 (, хлороформ) . И-М е Р 5. 2, 6, 16Д-трипиперидино-3 : 75, 1ЛЗ-триоксиандррстан 6 г (0,0155 моль) 2о(, 3 , 6ot-диэпокси-17/Ь- окси-16 ь-пиперидиноандростана растворяют в смеси из 60 МП (0,606 моль) пиперидина и 10 мл воды. Реакционную смесь нагревают при 14ос в течение 72 ч в автоклаве.После окончания реакции реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают эфиром. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и кипятят с обратным холодильником с ацетонитрилом. Очищенный продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 6,7 г (78,5%) целевого продукта, который плавится при 22Р228c,(ot) +19,3(,хлороформ), . П р и м е р 6. 2ot, бР, 16 -три- ( М-кетилпиперидино)-Зос 5о., Д7/3триоксиандростан. Получают соединение из 2oi, ЗсСг . 5oi, 6oi.-диэпoкcи-17/ -oкcи-16p -N-мeтилпиперазиноандростана по способу, описанному в примере 5. Выход составляет 6 г (80,0%).Т.пл. 207-210С, ( ct ; If 10 , 6 (, хлороформ) . П р и м е р 7. 2ft, 6р, 16/ -три-( N -метилпиперазино) - 3 ot, 17р-диацетокси-5о(--оксиандростан. 2 г(0,0029 моль)2р, 6/, 16| -три-( N-метилпиперазино)-ЗсЛ, 5о1, 17/ -триоксиандростана растворяют в смеси, состоящей из 9 мл уксусного ангидрида и 0,6 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют к раствору 0,3 г хлористого цинка; Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, смешйванзт с водои.Г30 мл) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Водный раствор охлаждают до и устанавливают значение добавлением водного 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший хлопьевидный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором поваренной соли, а .затем водой до нейтральной реакции. Фазы разделяют и органИческую фазу высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор осветляют 3 г силикагеля, Фильтруют и затем выпаривают досуха. получают 1, 7 Г целевого соединения. Т.пл. 150-155°С, -3,, хлороформ). Пример 8. 2fb, 6/Ь, 16/ -трипиперидино-3о1, 17/ -диацетокси-5оС-оксиандростан. Получают, соединение из 2уЙ, 6/, 16 трипйперидино-ЗоС, SoL, .17/ -триоксиандростана по способу, описа;нному в примере 7.Выход 77 ,0%.Т.пл. 104106 С при. разложении , ( о -7, 3(,хлороформ). Пример 9. 2|Ь, 6f), )-три(4-диметил.пиперазино), -Зо;, 1 7/1,-диацеткси-ЬоС-оксиандростан, трибромид. 0,5 г (0,73 моль)27, 6, 16р-три- (М гметилпиперазиноУ-Зоб, 17Л-диацетоксИ-5Л-оксиандростана растворяют в 50 мл ацетона и к раствору добавля ют 5-мл 8%--ного раствора метйлбромида ацетоне (4,2 моль) .Реакционную смесь выдерживают при комнатной, температуре в течение 16 ч, затем выпавший кристаллический продукт отфильтровыв,Ш)т. получают 0,6 г (.95 5%Г ц1лв1вого продукта. Т.пл.247250 С/ ( « ) | 0(,хлорофррм). Пример 10. 2р 1бр- -три-(4-пропил-4-метилпйперазино)-Зо1, 17|Ь-диацетокси-5-оксиандростан, трибромид. 0,5 г 0,73 моль) 2, 6/i, le/J-три-(Н-метилпиперазино)-3of., l7/i-диацетокси-5о(-оксиандростана растворяют в 10 МП ацетонитрила и к раст вору добавляют 4 мл (0,0442 моль) пропилбролшда. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, .затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют эфиром до пятикратного объема смеси. Вы павшую четвертичную соль отфильтровывают , промывают эфиром и при пониженном давлении высушивают. Получают 0,65 г (84,5%) соединения. . Т. пл. 245-248С (с разложением). Пример 11. 2|,,16р-бис-(М-метилпиперидино) -б Ь-пиперидино-Зс, 17А-диацетокси-5-оксиандростан-дибрО мид. 0,3 г (0,785 МОЛЬ) 2р,, 6),, 16р,-трипиперидино-Зй, 17f -диaцeтoкcи-5с -оксиандростана растворяют в 20 мл ацетона и к раствору добавляют 20 мл 8%-ного раствора метилбромида в ацетоне (16,9 моль). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение недели и затем продукт осаждают эфиром. Выпавшую дичетвертичную содь; отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают. Полу чают 0,6.г (92%) соединения, кото-. рое плавится при (при разложении), ( об ) +2, 9 (,хлороформ) Как указывалось, синтезированные соединения обладают курареподобным действием, они не Ьсаждают гистамин, не снижают кровяного давления, не об ладают гормональным действием. Для установления силы и продолжительности действия опыты проводили на нарко тизированных с искусственным дыхание кошках. Перонёйзный нерв электрическ раздражали и регистрировали вызванное этим сокращение тибиального мускула. В результате внутривенного вве дения блокирующих веществ в различных дозах определяли дозу ( ), полностью прекращаюшую сокращение мускула. Эта доза составляет 6,8 7,1 мкг/кг, т.е. в 2,5 раза меньше известных препаратов ангшогичного действия. Определяли также время между началом действия и полным восстановлением нормальной мускульной реакции - оно приблизительно в 9 10 раз больше по сравнению с известными препаратами, поэтому синтезированные соединения особенно благоприятно применять при длительных хирургических операциях. Формула изобретения Способ получения производных триаминоандростана общей формулы I. (CftiW ..,.:,.v аг)/ , ,(снг) АСО 1 io. №Нг1 где -АС обозначает алкилкарбонильную группу с 1-4;атомами углерода в алкильной части, R имеют одинаковое значение и обозначают метиленовые группы или группу общей формулы sN-Rj, где R обозначает алкил С. , п 1 или 2, m 1,2,3 или 4, их солей или четвертичных аммони- евых солей, о т л и ч а и и с я тем, производное эпоксиандростала - 2oL,3ot,16oLf 17с -диэпокси-5«С-ок- . си-6р)-хлор 7р-брЬмандростан ил.и 2d, ЗоЬ 16с,17о1.-диэпокси-5(У,17/ -диацетокси-6/ -бромандростан или 2oL, 3ot, 5ol-, 6ol, 16cl, 17о1-триэпокси-17 -бромандростан; подвергают вз аимодействию с соединением формулы Y у, . 1СНгЬ .. где . R, п и m имеют указанные значш1ия,; и-присутствии основанияИ избытка соединения формулы У, полученное пои этом соединение, формулы 1У пЛ iV .ГЧЛЛo:TTjгде R, п и т1имеют указанные значении, восстанавливают гидридом металла с получением соединения формулы П №U У 1 0-rV ,- --QCr