Способ получения производных скополамина Советский патент 1975 года по МПК C07D43/06 

ле и подвергают игиреванпго с Обратпым холодильником с избытком бромида формулы II (от 1,1 до 2 моль) от 10 до 100 час. ГТолучениую таким образом четвертичную соль затем выделяют путем охлаждения реакционной смеси и фильтрования, кристаллическое твердое вещество отделяют или, если четвертичная соль так растворима, что не кристаллизуется из реакционной среды, то испаряют растворитель при пониженном давлении, нолучеиный остаток затем растворяют в воде, раствор пропускают через угольно-древесный фильтр, промывают этиловым эфиром и раствор упаривают досуха, предпочтительно лиофилизуют, и получают четвертнчиую соль.

Реакция получения целевых соединений может сопровождаться побочной реакцией, а именно дегидрогалоидироваиием, что приводит в результате к образованию бромистоводородного скополамина, присутствие которого вызывает затрудиеиие при отделении чистой четвертичной соли.

В таких случаях чистый продукт может быть легко отделен нутем обработки смеси окисью этилена, которая реагирует с бромистоводородным екополамином, давая свободное основание скоиоламин и этиленбромгидрин, причем оба эти соединения легко отделяются от четвертичной соли.

Отделение побочного продукта осуществляют после полного завершения реакции, полученную смесь охлаждают при комнатной температуре, обрабатывают избытком окиси этилена и оставляют стоять на 50-250 час при температуре О-10°С. Растворитель и избыток окиси этилена после этого удаляют при пониженных давлении и температуре, а нолученный остаток растворяют в воде, тщательно промывают эфиром для отделения образовавшегося скополаминового основания и этиленбромгидрина и, наконец, упаривают досуха (предпочтительно лиофилизуют).

Соединения формулы I имеют вид бесцветного кристаллического вещества, если их получают путем кристаллизации, и белого аморфного твердого вещества, если их получают путем лиофилизации. Эти соедииения растворимы в воде, метиловом и этиловом спиртах, ацетоиитриле, диметилформамиде и практически нерастворимы в ацетоне, эфире, диоксане и углеводородах.

Пример 1. 19,67 г (0,065 моль) скополаминового основания и 17,6 г (0,13 моль) циклопропил-метил-бромида растворяют в ацетонитриле и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 27 час. После охлаждения реакциоиной смеси кристаллизуется скополамин-М-(циклопропил-метил)-бромид и, после фильтрования, его перекристаллизовывают из ацетонитрила (точка плавлення 174°С, а 20 - 18,3° (сЗ% вНгО).

Найдено, %: С 57,46; П 6,45; N 3,2; Вг 18,28.

C2iH28BrN04.

4 С 57,54;

П 6,44; N 3,19;

Пример 2. 11,65 г (0,028 моль) скополаминрвого основания и 10,9 г (0,078 моль) циклоиропил-этил-бромида растворяют в 10 мл ацетоиитрила и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 99 час. После охлаждеиия добавляют 4,82 г (0,11 моль) окиси этилена, и после этого реагирующую смесь помещают в холодильник па 67 час. После упаривания при пониженном давлении полученный остаток растворяют в 150 мл воды и раствор тщательно промывают эфиром. Водный раствор лиофилизуют и получают скополамин-N- (циклопропил-этил) -бромид (точка плавления , - 1,9° (с 3% в НгО).

Найдепо, %: С 57,73; П 6,73; N 3,05; Вг 17,32.

С22НзоВгКЮ4.

Вычислено, %: С 58,41; Н 6,68; N 3,09; Вг 17,66.

Следуюн-,ие четвертичные солн нолучены аналогичным способом.

Скополамин-N-(2 - метил - циклопропил-.метнл)-бромид, продолжительность реакции с окисью этилена 236 час, точка плавления 76-78°С; - 12,8° (с 3% П2О).

Найдено, %: С 57,70; Н 6,64; N 3,08; Вг 17,76.

С22НзоВгМО4.

Вычислено, %: С 58,41; П 6,68; N3,09; Вг 17,66.

Скополамин-N- (циклобутил-метил) - бромид, время реакции с окисью этилена 225 час, точка илавления 76-78°С; -29,7° (с 3%

вН2О).

Найдено, %: С 57,85; Н 6,81; N 3,02; Вг 17,41.

С22НзоВгКЮ4.

Вычислеио, %: С 58,41; Н 6,68; N 3,09; В г 17,66.

Пример 3. 6,25 г (0,02 моль) скоиоламинового основания и 3,39 г (0,024 моль) эпибромгидрииа растворяют в 55 мл ацетонитрила, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 15 час.

После упаривания ацетоиитрила при поиижен юм давлении остаток растворяют в воде.

Раствор промывают несколько раз эфиром и обрабатывают древесным углем. Водный раствор лиофилизуют и получают скополамин-N(2,3-эиокси-1пропил)-бромид, точка илавления 73-75°С; -7,4° (с 3% в Н20).

Найдено, %: С 54,32; Н 6,03; N 3,13; Вг 17,85.

C2oH2oBrN05.

Вычислено, %: С 54,55; Н 5,95; N3,18; Вг 18,15. 1. Способ получения

/ Ь Н-СОО-ЙН ((СН2),гК

(ИоОн f.- OTfсн в которой R иредставляет собой циклоалкильную группу, содержащую до щести атомов углерода, алкил-циклоалкильную группу, содержащую до шести атомов углерода, или эпо- 5 кснэтильную группу и п означает целое число, равное 1 или 2, отличающийся тем, что скополамин подвергают реакции с бромидом формулы

(JHg-снсн

0 Bf Предмет изобретения лроизводных скоиола мина, имеющих общую формулу R- (СН2)« - Вг, в которой R и п имеют указанные выше значения, и целевой продукт выделяют известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертном полярном растворителе, например, ацетонитриле.