Способ получения производных тетрагидропиридина или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D211/70 A61K31/445 

Изобретение относится к области получения новых производных тетрагид- ропиридина общей формулы

r CH-X-R3

N i

R,

где R - водород, низмий С -С -алкил;

R2 - водорол, метил;

RJ - низший С{-П -алкил, аллил;

X - кислород или сера, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, обладающих способностью связывать мускариновые рецепторы.

Пример 1. 4-Метоксиметил-1- ме тил-1,2,3,6-т етра гидр опир идин.

Л. Йодид 4-метоксиметил-1-метил- пиридина .

К раствору 4,8 г (0,039 моль) 4- метоксиметил-пиридина в 25 мл ацето- нитрила добавляют 6,6 г (0,047 моль) метилйодида и в течение 5 ч при комнатной температуре разменивают. Затем частично осаХценную четвертичную соль осаждают добавлением этилацетата. Получают 9,1 г (88% от теоретического) йодида-4-метоксиметил-1-метил-пириди- ния с т.шт. 105-108°С.

Чистый по анализу метойодид имеет т.пл. 106-108°С ().

о to

00 00

ел

CD

с

Найдено, %: С 36,02; Н 4,60; N 5,26; J 47,69.

C6H,(265,10. Рассчитано, %: С 36,35; Н 4,57; N 5,28; J 47,87.

Б. К раствору 38,4 г (0,145 моль) йодида 4-метоксиметил-1-метил-пириди- ния в 380 мл метанола, размешивая, при 10-15°С порциями прибавляют 13,15 г (0,348 моль) борана натрия. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К остатку добавляют 40%-ный водный раствор карбоната ка- лия и экстрагируют добавлением простого эфира. Оставшееся после сгущения высушенной над безводным сульфатом натрия органической фазы масло подвергают перегонке. Выход 17,6 г, бесцветное масло (86% теории)} т.кип. 70- 72°С/20 мбар. Соответствующий малеи- нат 4-метоксиметил-1-метил-1,2,3,6- тетрагидропиридина (1:1) имеет т.пл. 86-87°С (этилацетат).

П р и м е р 2. 4-Зтоксйметил-1-ме- тил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Раствор 5,9 г (0,043 моль) 4-это- ксиметилпиридина и 7,33 г (0,052 моль) метилйодида в 50 мл ацетоннтрнла пере мешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и затем реакционный раствор в вакууме упаривают. Получают 12,1 г йодида 4-этоксиметил-1-метил- пиридиния, который растворяют в 120 мл метанола и аналогично примеру 1Б восстанавливают с помощью 3,94 борана натрия. Выход 4,7 г (70% теории), т.кип. 82-83°С/20 мбар.

4,7 г 4-этоксиметил-1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропнридияа и 3,5 г малеино- вой кислоты, нагревая, растворяют в

этилацетате. Охлаждением получают 4,7 г малеината с т.пл 88-89°С.

45

50

НаЗпено, %: Г. 57,71; Н 7,62; N 5,09.

,7 МООДЦО (271,32). Рассчитано, %: С 57,55; Н 7,80; N 5,16.

цитрат: т.пл, 124-126°С (ацето- нитрил).

C HflNOxCsHgO, (347,37). П р и м е р 3. 1-Этил-4-метокси- иетнл-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

6,5 г (0,053 моль) 4-метоксиметил-55 пиридина и 9,9 г этилйодида нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин в 65 мл ацетонитрила. После отгонки растворителя оставшуюся чет

5

0

5

0

5

вертичную соль, йодид 1-этил-4-меток- симетил-пиридиния, поглощают в метаноле и аналогично примеру 1Б восстанавливают бораном натрия. Получают 7,8 г (95,2% теории) указанного соединения с т.кип. 85°С/20 мбар. Соответствующий малеинат имеет т.пл. 85- 87 С (этилацетат).

Найдено, %: С 57,50; Н 7,83; N 5,31.

C9H17NOxC4H404 (271,32).

Рассчитано, %: С 57,55; Н 7,80; N 5,16.

П р и К е р 4. 4-{(Этилтио)метил - 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

3,2 г (0,054 моль) 4-(этилтио)метил пиридина растворяют в 60 мл ацетонитрила и прибавляют 9,1 г метилйодида. По истечении 12 ч реакционную смесь сгущают в вакууме. Остаток, т.е. йодид 4-(этилтиометил)-1-метил- пиридина, аналогично примеру 1Б подвергают взаимодействию с бораном натрия в метаноле и перерабатывают. Полученный сырой продукт перегоняют (5,2 г; 56,3% теории; т.кип. 118- 120°С/20 мбар) и затем подвергают хроматографии на нейтральной окиси алюминия с использованием хлороформа в качестве элюента. Получают 4,4 г 2- (этилтио)метшу-1 -метил-1,2,3,6- тетрагидропиридина, который добавлением 1 эквивалента малеиновой кислоты переводят в малеинат (т.пл. 102- 05°С) из этилацетата .

Найдено, %: С 54,25; Н 7,13; N 4,95; S 11,08.

(237,39).

Рассчитано, %: С 54,33; И 7,37; N 4,87; S 11,16.

Пример 5. З-Метоксиметил-1-метил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин.

17,8 г (0,067 моль) йодида 3-мето- ксиметил-1-метил-пиридиния (т.пл. 57- 59вС/изопропанол) восстанавливают аналогично примеру 1Б с помощью 6,1 г (0,16 моль) борайа натрия в метаноле. Сырой продукт перегоняют при пониженном давлении (т.кип. 63-73°С/20 мбар) и затем очищают путем хроматографии на колонне ( этилацетат). Малеи- новокислая соль имеет т.пл. 62-64°С (этилацетат/простой эфир).

Найдено, %: С 55,86; Н 7,67; N 5,57.

С8Н15Ж)хС41Ц04 (257,29).

Рассчитано, %: С 56,02; Н 7,44;

fl 5,44.

1628856

Примерб. Бромид 1,1-диметил- 4-метоксиметил-1,2,3,6-тетрагидропи- ридиния.

6,8 г (0,072 моль) метилбромида в 30 мл ацетонитрила каплями прибавляют к раствору 5,1 г (0,036 моль) 4- метоксиметил-1-метил-1,2,3,6-тетрагид- ропиридина в 50 мл ацетонитрила.

По истечении часа полученный мето- jg из 1-метил-4-изопропоксиметил-пири- бромид отсасывают и перекристаллизо-диния. Т.кип.,90-91 С/20 мбар; малеивывают из ацетонитрила. Выход 4,8 г (56,3% теории); т.пл. 139-142°С (аце- тонитрил).

Найдено, %: С 45,66; Н 7,55;15

N 5,77; Вг 33,72.

Јc,(236,17).

Рассчитано, %: С 45,77; Н 7,68; N 5,93; Вг 33,84.j, . ,...

Пример. Йодид 1,1-диметил-4-20 дин из йодида (метокси)этшЛ-1- Г(этилтио)метил -1,2,3,6-тетрагидро-метил-пиридиния. Т.кип. 76-78 С/

пиридиния.

Повторяют пример 6 с той разницей, что используют метилйодид и 4-(этилНайдено, %: С 56,03; Н 6,Я6; N 4,28.

.S C4H4.04 (341,37).

Рассчитано, %: С 56,30; Н 6,79; N 4,10.

Пример 11. 4-Изопропоксиметил 1-метил-1,,6-тетрагидропириднн

нат: т.пл. 108-109°С (этилацетат).

Найдено, %: С 58,76; Н 8,09; N 4,90.

C 0H NOxC4Hf04 (285,35).

Рассчитано, %: С 58,93; Н 8,12; N4,91.

Пример 12. (Мвтокси) этил -1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропнри/30 мбар; фумарат: т.пл. 94-96 С (ацетон).

Найдено, %: С 57,62; Н 7,94;

Найдено, %: С 56,03; Н 6,Я6; N 4,28.

.S C4H4.04 (341,37).

Рассчитано, %: С 56,30; Н 6,79; N 4,10.

Пример 11. 4-Изопропоксиметил- 1-метил-1,,6-тетрагидропириднн

из 1-метил-4-изопропоксиметил-пири- диния. Т.кип.,90-91 С/20 мбар; малеиj, . ,...

дин из йодида (метокси)этшЛ-1- метил-пиридиния. Т.кип. 76-78 С/

нат: т.пл. 108-109°С (этилацетат).

Найдено, %: С 58,76; Н 8,09; N 4,90.

C 0H NOxC4Hf04 (285,35).

Рассчитано, %: С 58,93; Н 8,12; N4,91.

Пример 12. (Мвтокси) этил -1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропнридин из йодида (метокси)этшЛ метил-пиридиния. Т.кип. 76-78 С/

/30 мбар; фумарат: т.пл. 94-96 С (ацетон).

Найдено, %: С 57,62; Н 7,94;

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро- пиридина ф-лы К,-№ СН -СН2-СН CH-CH CH(R2)-X-R3, где R , - Н, низший С -С -алкил; R2 - Н, СНЭ; R3 - низший С С -алкил, аллил; X - О, S, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, которые обладают способностью связывать мускариновые рецепторы. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Лолу- чение ведут восстановлением соединения CH(V-X-VCH CH-CH CH-CH N(R,)Y, где Rj, R, R и X - указано выше; Y - анион, комплексным гидридом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде кислотно-аддитивной или четвер-( тичной соли. & (/

тиометил)-1-метйл-1,2,3,6-тетрагидро- 25 N 5,10.

пиридин. Т.пл. 132-133°С (ацетонит- рил).

Найдено, %: С 38,64; Н 6,68; N 4,48; S 10,23.

Рассчитано, %: С 38,34; Н 6,44; N 4,47; S 10,24.

Аналогично примерам 1-5 получают следующие соединения.

Примере. 4-Метоксиметил-1,2,

С,Н47 NOxC4H40 (271,32).

Рассчитано, / : С 57,55; Н 7,80; N 5,16.

Пример 13. 1-Метил-4-((метил- 30 тио)метил |-1,2,3,6-тетрагидропиридин из 1 -метил -4 -метил тиометил-пнридиния. Т.кип. 105-106°С/20 мбар; малеинат: т.пл. 82-85°С (этилацетат).

Пример 14. 1-Метил-4-Ј(про3,6-тетрагидропириди,н из йодида 4-ме- 35 пилтио)метил |-1,2,3,6-тетрагидропири- токсиметил-пиридиния. дин из йодида 1-метил-4-пропилтиометил-пиридиния. Т.кип. 127-128 0/ /20 мбар; оксалат: т.пл. 152-154 0

40

Фумарат, т.пл. 115-117 С (метанол/ /простой эфир).

Найдено, %: С 54,15; Н 6,87; N 5,72.

NOxCvV)v (243,27).

Рассчитано, %: С 54,31; Н 7,04; N 5,76.

Пример 9. 1-Метил-4-пропокси- метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин из йодида 1-метил 4-прошелоксиметилпири- диния. Т.кип. 103-104°0/20 мбар; малеинат: т.пл. 89-9t°0 (этилацетат/ /простой эфир).

- Найдено, %: С 53,98; Н 8,10; N 4,89.

C 0H19NOxC4H404 (285,35). .Рассчитано, %: 0 58,93; Н 8,12; N 4,91.

Пример 10. 4-Аллилоксиметил- 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин из йодида 1-метил-4-аллилоксиметил-пиридиния. Т.кип. 103°С/30 мбар; фумарат:

(ацетонитрил).

т.пл. 86-83 С (ацетонитрил).

Найдено, %: С 52,82; Н 7,87; N 5,21; S 11,65.

С 0Н Ы8хС4Нг04 (275,37).

Рассчитано, %: С 52,34; Н 7,69; N 5,09; S 11,64.

Пример 15. 1-Этил-4-(этил- тио)метил -1,2,3,6-тетрагидропиридин из йодида 1-этил-4-этилтиометил-пири- диния. Т.кип. 125-126°0/30 мбар; оксалат: т.пл. 132-134вС (ацетонитрил).

Найдено, %: С 52,61; Н 7,89; N 5,24; S 11,55.

(275,37).

Рассчитано, %: С 52,34; Н 7,69; N 5,09; S 11,64.

5с Пример1б. Оксалат 3-Ј(этил- тио)метилД-1-метнл-1,2,5,6-тетрагид- ропиридина из 1-метил-З-этилтиометил-. пиридиния. Т.пл. 116-117 0 (метанол/ /простой эфир).

50

С,Н47 NOxC4H40 (271,32).

Рассчитано, / : С 57,55; Н 7,80; N 5,16.

Пример 13. 1-Метил-4-((метил- тио)метил |-1,2,3,6-тетрагидропиридин из 1 -метил -4 -метил тиометил-пнридиния. Т.кип. 105-106°С/20 мбар; малеинат: т.пл. 82-85°С (этилацетат).

Пример 14. 1-Метил-4-Ј(пропилтио)метил |-1,2,3,6-тетрагидропири- дин из йодида 1-метил-4-пропилтио(ацетонитрил).

Найдено, %: С 52,82; Н 7,87; N 5,21; S 11,65.

С 0Н Ы8хС4Нг04 (275,37).

Рассчитано, %: С 52,34; Н 7,69; N 5,09; S 11,64.

Пример 15. 1-Этил-4-(этил- тио)метил -1,2,3,6-тетрагидропиридин из йодида 1-этил-4-этилтиометил-пири- диния. Т.кип. 125-126°0/30 мбар; оксалат: т.пл. 132-134вС (ацетонитрил).

Найдено, %: С 52,61; Н 7,89; N 5,24; S 11,55.

(275,37).

Рассчитано, %: С 52,34; Н 7,69; N 5,09; S 11,64.

Пример1б. Оксалат 3-Ј(этил- тио)метилД-1-метнл-1,2,5,6-тетрагид- ропиридина из 1-метил-З-этилтиометил-. пиридиния. Т.пл. 116-117 0 (метанол/ /простой эфир).

Рассчитано: %: С 50,55; Н 7,33; N 5,36; S 12,27.

C9H17NSxC2HzO, (261,35).

Пример 17. Оксалат 3-(метил- тио)метдат 1-метил-1,2,5,6-тетрагидро- пиридина из 1-метил-З-метилтиометил- пиридиния. Т.пп. 119-121° Г, (ацетонит- рил/этилацетат) .

Найдено, %: С 48,45; Н 6,97;

N 5,64; S 13,03.

CgH,Nr xr2H20 (247,32).

Рассчитано, %: С 48,56; Н 6,93; N 5,66; S 12,97.

Соединения указанной общей форму- лы можно применять для связывания мускариновых рецепторов. Исследования проводились на коре головного мозга крыс в соответствии с методом А.Клоссе и др., В качестве аналога по структуре и назначению для сравнения взят 4-(метоксиэтил)-1-метил-1,2,3,6- тетрагидропиридин. Определялась константа торможения (Kj). Чем меньше константа, тем лучше холиномимети- ческое действие исследуемого соединения.

Результаты испытаний приведены ниже:

К, нмоль/л

337

210

140

15

8,3

690

30

35

(малеинат)3900

Соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Ф о р м у л а изобретения

Способ получения производных тет- рагидропиридина общей Формулы

2

сн-х-Кз

N

С, -С3-алкил;

Rl

где RJ - водород, низший

R. - водород, метил;

К3 - низший С|-С).-апкил, аллил;

X - кислород, сера, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, отличающий- с я тем, что, соединение общей формулыЈ 2

СН-Х-Кз

Y

©х

N 1

Ri

где R,R-,RjH X имеют указанные

значения; v - анион,

подвергают -восстановлению комплексным гидридом металла с последующим выделением целевого продукта в свобод- нон виде или в виде кислотно-аддитивной или четвертичной соли.