Способ получения сложных эфиров полимерных спиртов Советский патент 1982 года по МПК C08F8/14 

Изобретение относится к химии полимеров, а именно к способу получения сложньис эфиров полимерных спиртов, которые применяют в качестве промежуточных продуктов в пептидном синтезе.

Известен способ получения сложных эфиров полимерных спиртов путем вза имодействия карбоновых кислот с полимерными спиртами в присутствии конденсирующего агента, в качестве которого используют дициклогексилкарбодиимид. Реакцию проводят при в течение 168 ч. В качестве полимерных спиртов используют оксиметилированный сопдлимер стирола с дивинилбензолом и полиэтиленгликоли 1.

Недостатком этого способа является длительность процесса и невысокий выход конечного продукта.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаеглЕлм результатам является способ получения сложных эфиров полимерных спиртов путем взаимодействия карбоновых кислот с полимерными спиртами в среде безводного апротонного растворителя в присутствии конденсирующего агента. В качестве конденсирующего агента используют карбонилдиимидазол. Реакцию проводят при в течение 40 ч

5 качестве полимерного спирта используют сефадекс LH-20 2.

Недостатками этого способа являются длительность процесса и низкий выход конечного продукта, величина которого составляет 20-30%.

Целью изобретения является ускорение процесса и увеличение выхода конечного продукта.

10

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения сложных эфиров полимерных спиртов путем взаимодействия карбоновых кислот с полимерными спиртами в среде безвод15ного апротонного растворителя в присутствии конденсирующего агента в качестве конденсирующего агента используют ди-трет.-бутилпирокарбонат и взаимодействие проводят в присутствии

20 третичного амина.

Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 16-20 ч при перемешивании. Ди-трех-бутилпирокарбонат ( используют в количест25ве 1,5-2 моля на 1 моль реагиру ощих веществ. При этерификации первичных гидроксильных групп в качестве третичного амина используют , а для этерификации вторичных гидро30ксильных групп 4-димети.гтамии(тпиридин. В качестве полимерных спиртов используют оксиметилированный сополи мер стирола с дивинилбензолом, полиэтиленгликоль, сефадекс, сшитые сополимеры оксиэтилметакрйлата - сфе роны. В качестве карбоновых кислот используют любые карбоновые кислоты, в т.ч. N-защищенные аминокислоты. Пример 1. К-суспензии 9 г сополимера стирола с %дивинилбензола, содержащего/ 1м-экв. оксиметиль ных групп на 1 г геля, в 30 бен-зола добавляют раствор 10 мМ Boc-Lф.енилаланина в 20 мл ацетонитрила, 3 мл и 1 мл пиридина. Сусп нзию перемешивают 3 ч и оставляют на 1G ч при комнатной температуре (лП° с) . Затем добавляют-О, 5 млВое,О и перемешивают еще 6ч, полимер промывают этилацетатом (3 раза по 20 мл;, эфиром и высушивают. Пробу смолы гидролизуют в смеси концентриройанной-соляной и пропионовой кислот (1:1,1бч 110С;ив гидролизате определяют содержание фенилаланина реакцией с нингидрином Находят 0,53 Mli фенилаланина на 1 г полимера. Выход 47,7%, 9,5 г синтезированного BOC-IJ- фенилаланин-поли мера промывают смесью хлороформа с уксусной кислотой , 30 мл 1м раство ра соляной кислоты в уксусной кисло те, смешивают с 30 мл 1 М соляной кислоты в уксусной кислоте и смесь перемешивают, ч. Полимер отфильтро вывают, промывают уксусной кислотой хлороформом, 10%-ным раствором триэтиламина в хлороформе (дважды по 25 мл), хлороформом, смешивают с 3 г Boc-D-фелилаланина в 30 мл хлористого метилена, добавляют раст вор 2 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл хлсз истогО метилена и смесь перемешивают 3 ч. Полимер отфильтро вывают, промывают хлористым метилено хлороформом, спиртом (трижды по 25 и эфиром и высушивают. / 2 г пептидилополимера (/ 1 мМ пепт да) суспендируют в 10, млметилового спирта, добавляют 0,4 мл триэтилами на и смесь перемешивают 16 ч. Полим отфильтровывают, промывают метаноло фильтрат упаривают и в остатке полу чают неочищенный кристаллический ме тиловый эфир Вос-В-фенилаланин-Ь-фе йилаланина ( О , 5 г ) . Сырой продукт рас оряют в этилацетате, промывают водой IflKij CO водой,10%-ной лимоннойк лотой, водой, раствором NaCl и высу шивапт Ка:. Этилацетат упаривают в вакууме, кристаллический остаток растирают в смеси эфира с петролейным эфиром, отфильровывают, промыва ют гексаном, высушивают и получают 0,35 г 0,82 мМ метилового эфира Вос-П-фенилаланил-Ь-фенилаланина. Пример 2. 7,5 г полиэтилен гликоля ( ПЭг) с молекулярной массой 3000 С 5 г-экв гидроксильных групп; растворяют в 30 мл теплого диметилформамида ( ДМФЛ) и часть растворителя (10 мл) отгоняют в вакууме при . К остатку, охлажденному до , добавляют раствор 2,5 г (8,2 Ш) Вос-1)-триптофана в 10 мл ДМФА, 0,4 ш; пиридина и 2,5 мл и смесь перемешивают до прекращения выделения газа HS ч) Затем большую часть растворителя отгоняют в вакууме при 40 CJ, вязкий остаток растирают в 75 мл эфира, смесь выдерживают в холодильнике до полной кристаллизации осадка, кристаллическую массу отфильтровывают, многократно промывают эфиром и высушивают. Получают 8,0 г полимера с содержанием триптофана 0,5 мМ/. Выход 45,7%. Пример 3. Юг сефадекса iiH-20 промывают на фильтре изопропиЛовым спиртом, хлороформом, бензолом, эфиром и высушивают. Раствор 2,5 г (ЮмМТ. гидрата N трет.-бутилоксикарбонил-Ь-лейцина в 30 мл этилацетата высушивают MgSO и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл бензола и смешивают с 10 г промытого сефадекса. К смеси добавляют 3,0 мл ) 0,8 мл пиридина и 50 мг 4-диметиламинопиридина и умеренно встряхивают 5 ч. Добавляют 10 мл бензола и встряхивают еще 16 ч. Затем полимер отфильтровывают, промывают бензолом и эфиром (трижды по 20 мл) и высушивают в вакууме. Навеску сухого геля (50мг) вьщерживают в 3 мл 1М раствора толуолсульфокислоты в уксусной кислоте 1,5 ч, гель отфильтровывают, промывают спиртом, хлороформом, 10%-ным раствором триэтиламина в хлороформе, хлороформом, 5%-ным раствором пикриновой кислоты в смеси хлороформа с диоксаном (1:1), отмывают избыток пикриновой кислоты спиртом, пикрат разрушают раствором триэтиламина и спектрофотометрически определяют содержание пикриновой кислоты в фильтрате, которое соответствует содержанию аминокислоты на Полимере. Находят содержание .лейцина 0,6 Л1 на грамм полимера. Выход 60%. Пример 4. К суспензии 5 г аферона Р-300 в 10 мл бензола добавляют 0,6 г (2,бмМ) Вос-.-аминокапроновой кислоты/ 0,3 мл пиридина и 0,7 мл Boc;g,0 и смесь встряхивают 3 ч, добавляют еще 0,4 мл и встряхивают 5 ч. Полимер отделяют, промывают бензолом, спиртом, эфиром и высушивают. Получают 5,6 г Вос-Е-аминокапроил-сферона с содержанием аминокислоты 0,3 ММ/г. Выход 57,7%.

Чактл образом, изобретение поэводяет ускорить процесс получения сложных эфиров полимерных спиртов и увеличить выход конечного продукта. изобретения Способ получения сложных эфиров полимерных спиртов путем взаимодейст ВИЯ карбоновых кислот с полимерными спиртами в среде безводного апротонного растворителя в присутствии кондеисирукзщего агента, отличающийся тем, что, с целью ускорения процесса и увеличения выхода

конечного продукта, в качестве конденсирующего агента используют дитрет-бутилпирокарбонат и взаимодействие проводят в присутствии третичного амина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент ФРГ 2360794, кл. С 07 С 103/52, опублик. 1973. 2.Билибин А.10.; Власов Г.П. Получ ние аминогщетил-сефадексов и использование п-толуолсульфокислоты для определения их емкостей. Журнал общей химии, 1973, т.43, W 8,|с.1844 (прототип).