кольца Л и В MOiyi быть замещены так как ука-faHt), iKuiHepiawT взаимодейстаию с гадраэином с гюследуюашм выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его 5-окиси,или в виде а)ли. Гс едине шя общей формулы I, их 5-окнси и 01)ответствую цие соли с неорганическими или органическими кислотами обладают ценными фармакодогическими свойствами. Реакция может осуществляться в низшем алканоле, например метаноле или этаноле, к которому с целью улучшения растаоримости предпочтительно прибавляют еще галоидугдеводород, например хлороформ, пря температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при 20- 60° С. В качестве окистштельных средств при получении S-OKKO соединений формулы I можно предпочтительно исподьзовать перекись водорода или надкислоты при О - 70° С. Подходящнлш надкислотами являются надуксусная кислота или бенэонадкислоты. Окислительные средства используют предпочтительно в раство{дателе, например надуксусную кислоту в уксусной кислоте и бензонадкислоту в галоидуглеводородах, нап{я1мер в метиле кхлориде или хлороформе. Для аолучешгя солей соеданений формулы используют неоргаю1юские„ и органические кислоты, например хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, надхлорную, метансульфоновую, этансульфоновую или лимо шую. Предаочтительно солеобраэовакие проводят в присутствии растворителя, например ацетона, метанола, этанола, простого эфира или их смесей. П р и м е р 1. К раствору 5,4$ г (0,01 моля) N, М-диэткд-1- (2-6ензонл-4- хлорфенил) - 5- (фталииящометал) -1Н-1,2,4- триазол- 3- карбснссаМида в 150мл этанола прибавляют 1,05 г (0,021 моля) га1фазишидрата и реакционную смесь перемешивают 16 час п{И4 кошгатной температуре и еще 5 час при 60°. Обртзовавошйся гидразнд фталевой кислоты отфильтровьшают и ||яшьтрат выпаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют ледяную воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промьшают даа раза ледяньпи 1 н. раствором гищюокио натрия, один раз ледяным раствором соляной кислоты и два раза водш. После высушивания раствора над сульфатом натрия раство| 1тель вьшаривают в вакууме. После перекристаллизации из бензо1ициклогексана остаток дает N, Ы-диэтнл-6-фенил-8- хлор-ЗН- S-триазоло(1,5-а) (1,4) бенэодиазепин-2-карбоксамид с т. пл. 175-177°. Аналогичным образом получают: исходя из 5,75 г (0,01 моля) N, М-диэтил- 2-(о-хлорбеиэоил)-4- хлорфе1ил -5-(фталимидометил) -1Н-1,2,4-триаэол -3-карбоксамида N, Ы-;шэтил-6- (о-хлорфенил)-8-хлор- 4Н-5-триазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид с 1.пл. 156-158° (из изопропанола); исходя из 4,31 г (0,0 моля) N, М-диметил-1(2-о-фторбензоил) -4- хлорфе1шл1 -5-(фталимидометил) -1Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамнда N, N - пцметнп - 6 - (о - фгорфенил) - 8 - хлор - 4Н - S триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т. пл. 180-182° (из пропанола); исходя из, 4,13 г (0,0 моля) N, N - диметил - I-2 -{бензоил - 4 - хлорфени; - 5 - (фталимидометил) - .-IH-1,2,4-триаэол -3- карбоксамнда N,N-димeтил-6-фегал-8- хлор-4Н-5- триазоло (,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т. пл. 135-137°С (из метилешиюридагексана); исходя из 4,48 г (0,01 моля) N, N-диметил- -(2- (о- xлq)5eнзoил) - 4- хлорфенил - 5 - (фтаяимидометил) - 1 Н - 1,2,4 - триазол - 3 - кар ксамида N,N - диметил 6 - (о - хлс фенил) - 8 - хлор4Н - S -триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин - 2- карбоксаМИД с т.пл. 142- 145° (из изогфопанола); исходя из 3,95 г (0,01 моля) 1- 2-бензоил -4 - хлорфенил) 5 - (фталимидометил) - 1Н -1,2,4-т| 1аэол-3-карбоксамида 6-фенил-8-хлор-4НS -триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепии-2- карбоксал«д с т. пл. 252-254°; исходя из 4,17 г (0,01 моля) М-метил-12-(о-фторбензоил) -4-хлорфенил)-5- (фталимидометил) -1Н-1,2,4-триазол -3-карбоксамида N-метил - 6 - (о - фторфешш) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло ;fl,5-a) (1,4) бензодиазепин-2- карбоксамид с т. пл. 202-203°; исходя из 4,34 г (0,01 моля) N-мeтил-l-12-(о-хлорбензоил)-4-хлорфеш1л) -5- (фталимидометил) - 1Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамида N-метил - 6 (о-хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н - S триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т. пл. 211-213° (из изопропанола). Исходные вещества получают следующим образом:а) раствор 58,0 г (0,25 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона в 310 мл ледяной уксусной кислоты концев- рэвакной соляной кислоты (4:1) диазотируют щ комяатн температуре при перемеиквании с 50мл (0,25 моля) водного раствора штртта 1а1ртя. К полученному раствору соли диалазоиня п{Я бавляют 150 г льда и быстро, по каплям, раствор 52,4 г (0,208 моля) диэтилового з4шра (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты в 600 мл aUieTOHa. Затем прикапывают в течение при 5-10° раствор 276,0 г (2 моля) карбоната калия в 500 мл воды, продолжают перемешивать в течение часа и прибавляют бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Расгвор бензола отделяют, промьшают насыщенным раствором хлористого , сущат над сульфатом натрия и вьтаривают. Получают 121 г сырого диэтилового зфира (2-хлорацетамидо)- (2-бензоил-4-хлорфеяслаэо)- маш)новой кислоты; б) получены согласно а) сырой диэтнлэфир растворяют в 1,5л диоксана. К полученному
раствору /шоксама прибавляют .6 г ((),Я моля) iTiUpt)OKHcH натрия, раствортнпой в 2 л воды, смесь перемешивают 30 мин и /июксан потом вьтаривают в вакууме. Остаток разбавляют 500 мл воды, прибавляют 20 г активирован1Ю1о угля, смесь интенсивно перемешивают и фильтруют через о читанную диатомовую землю. К фильтрату при интенсивном перемешива ши прибавляют 2 н. соляную кислоту до получения кислой реакции по Конго, вьшавшую карбоновую кислоту отсасывают, /юполнительно промьшают водой и перекристаллизовывают из горячего метанола. Полученная 1-(2-бензоил-4-хлорфенил) - 5- (хлорметил) -1Н- 1,2,4- триазол-3- карбоновая кислота спекается при 137-138° и плавится с разложешкм при . Кристаллы содержат зквимолярное количество метанола.
Аналогично а) и б) получают при применении 66,5 г (0,25,моля) 2-амино-2 , 5-дихлорбензофе нона 1 - 2- (о - хлорбензоил) - 4 - хлорфенил - 5 -(хлорметил) -1 Н- 1,2,4- триаэол- 3- карбоновую кислоту с т. пл. 170-175° (разложение; вещество осаждают из раствора в водном аммиаке при помощи 2 и. соляной кислоты);
при применении 62,5 г (0.25 моля) 2-амино5- лор-2 фторбензофенона (офторбензоил) - 4-члорфенил 1-5-(хлорметил)- 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (затвердевщая пена); в) на 11,7 г (0,031 моля) 1-(2-бензоил-4-хлор фенил) -S- (хлорметил)-1Н-1,2,4- трпазол-3-карбоновой кислоты (см. прил1ер 1а и б/выливают 60 мл оксалилхлорида и в течение часа кипятят с обратным халодальником. Прозрашьш желтый раствор вьшаржвают при 40° в вакууме и к остатку прибавляют 100 мл бензола и его еще раз вьшаривают с целью полного удаления оксалилхлорида.
Полученным сырой 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)5- (хлорМЕтил) - ItH,2,4-триаэол-3- карбонилхлорида растворяют в 400 мл диоксана и прикапывают в течение 90 мин при комнатной те шературе раствор 4,55 г (0,062 моля) диэшламиш в 100 мл диоксана. При этом постепенно вьгаадает диэтиламин-гидрохлорид. Реакционную смесь в Вакууме вьшаривают досуха. К остатку п жбавляют ледяную воду и простой эфир, органическую фазу отделяют и промьшают ее сначала холодной 1 н. соляной кислотой, затем холодной 1 и. гидроокисью натртя и насыщенным растворим хлористого натрия. После высушива1шя над сульфатом нат{тяивьтарива1шя в вакууме получают сырой N, М-диэтнл-1- (2-беизоил-4-хлорфенил) -5- (хлорметил) - 1Н-1,2,4-тртазол - 3 - карбоксамид, который плавится после перекристаллизации из изопропанола при 118-119.
Аналогичным образом получают
при применении 12,8 г (0,031 моля) (о-хлорбенэоил)-4-хлорфенил 1 -5- (хлорметил)
Hi-1,2,4-триаэол-3-карбоновой кислоты и 4,55
(0,062 моля) даэтиламина N, К1-дйэтил-1- 2-(о-хлорбеиэоил)-4-хлорфенил -5- (хлорметнл)
- 1Н-1,2,4-триаэол - 3 карбоксамид;
п;ж применении 12,26 г (0.031 лоля) ((-фтор6енэ(.ил)-4-хлорфенил -5- (члорметил)-1Н-1.2,4-триазол-3-карбононой кислоты и 2,8 г (0.062 моля) диметиламинэ N, Ы-димегап-112-(о-фторбензоил)-4-хлорфенил -5- (хлорметил)1И-1,2,4- триазол-3-карбоксамид;
при применении 11,66 г (0,031 моля) 1- 2-бензоил-4-хлорфенил -5- (хлорметил)-1Н- ,2,4-триазол-3-кар5оновой кислоты и 2,8 г (0,062 моля) диметиламина N, N-диметил-1- 2-бензоил-4-хлорфенил -5- (хлорметил) -1Н-1,2,4-триаэол -3карбоксамид; г) раствор 8,62 г (0,02 моля) N,N-диэтил-1(2 - бензоил - 4 - хлорфенил) - 5 (хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксам} да и 4,63 г (0,025 моля) фталимида калия в 200 м; дилктилформамнда перемешивают 2 час при 50°. Затем реаквдонную смесь выливают на ледяную воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу два раза промывают водой, сушат нал сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в этнлацетате и раствор хроматографируют на 500 силикагеля. В качестве элюента используют этилацетат. Содержаиие желаемый прюдукт фракции соединяют. Полу- тют чистый, аморфный N, Ы-диэтил-1- (2-бенэоил-4-хлорфенил) -5- (фталимидометил) -1Н-1,,,4-триазол-3-карбоксамид, который разжижается при 85-90°. Аналогичным образом получают
исходя из 9,32 г (0,02 моля) N, М-даэтил-1-{2-(о-хлорбензоил)-4-хлорфенил -5- (хлорметмл)
-Ш-1,2,4-триазо л-3-карбокса га да N, М-диэшл- 2-(о-хлорбензоил) -4- хлорфенил -5- (фталимидометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаквдд;
исходя из 8,43 г (0,02 моля) N, 4-дамeтил-l- 2-(о-фторбензоил)-4- хлорфенил -5- (хлорметил) -1Н-1,2,4-триаэол-3-карбоксамида N, М-даметил-1- (2-(о-фторбензоил) -4-хлорфеиил -5(фталиьетдометил) -1Н-1,2,4-гриазол-З-карбоксамид;
исходя из 8,06 г (0,02 моля) N, М-даметил-1- 2-бензоил-4-хпорфе1Шл -5- (хлорметил) -1Н-,2,4-трйззол-3-карбоксамида N, N-диметил-1 2-бензойл-4-зок)рфеш1л -5- (фталилдадометил)
-Ш 1,2,4-Триазол-3-карбоксамид;
исзИ)вя яэ fe.fe г (6,02 моля) N, N-отметил-1- 2- (о- хлорбенэонл) - 4 - Хлорфенил -5- (хлорметил) -1 Н-1,2,4- триазол - 3 са мида
N,N- диметил- - 12- (о-хлорбензоил) - 4- хлорфенил)
-5 - (фталимидометил) - IH -1,2,4 - триазол - 3 - карбоксамид.
Пример 2. К раствору 6,8 г (0,018 моля) N. М-диметз1Л-6- (о-фторфешш) -8- хлор-4№5-трнаэопо (1,5-а) (1,4) бенэодиаэепин-2-кярбоксамида в 270 мл хлористого метилена прикапывают при О раствор 6,1 г (0,035 моля) 75%-ной м-хлорперокся- бензойной кислоты в 140 мл хлористого метилена в течение 20 мии. Прозрачную реакцио шую
смесь перемешивают 3 час при 0-5° н 20 час при
комнатной температура. Реакционный раствор вьта жвают в вакууме досуха, остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и прибавляют простой эфир до слабого помутнения. Выпавшие кристаллы отфильтровьгеают, перекртсталлизовывают из хло|Я1стого метилена/простого эфира, высушивают при 100° в течение 20 час и получают 5-окись N, N-диметил-б- (о-фторфеннл)-8-хлор-4Н-5-т{ 1азоло (1,5-а) (1,4)-бензодиаэепин-2-карбоксамида с т. пл. 170-172к,° (разложение).
Соединение содержит приблизительно 1/2 моля хлористого метилена.
Формула изобретения
1. Способ получения производных диазепина о&цей формулы
С-Со-нС
X
N
где RJ - атом водирода или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода;
RI и R J - атом водорода или алкилгруппа с 1-6 атомами углерода;
8
кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкил- шш алкоксигрунпами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- или нитрогруппами,
или их 5-окисей, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы
/Лг
N
N -С
С-0
где У - фталнмидсгруппа;
RI , RI и Ra имеют указанные значения;
КОЛЫ А и В могут быть замещены так же, как указано выше,
подвергают взаимодействию с гидразином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его 5-окиси, или в виде его соли.
2. Способ по п. 1,отличающийся тем, что процесс ведут при 20 60 С.
Источники информации, принятые во внимание Щ}и эксп тизе;
1. Патент Швейцарии N 463518, кл. 12 р 10/01, 1968г.
