Способ получения производных диазепина или их 5-окисей,или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D243/14 A61K31/5517 A61P25/22 

где | имеет указанные значения; кольца А и В могут бЬать замещены как указано выше с соединением общей формулы где Kg и Sj имеют указанные значения, в присутствии цианида щелочного ме талла и двуокиси марганца в низшем вт ричном алканоле. Полученный продукт в соответствующем случае окисляют в его 5-окись или при необходимости переводят в соль с неорганической или органической кислотой. В качестве цианида щелочного, метал ла используют, например; цианид калия или натрия. Реакцию предпочтительно проводить в изопропаноле при температуре от -10 до . В качестве .окислителей для получения 5-окисей соединений формулы 1 используют перекись водорода или надкислоты. Исходные соединения общей формулы 11 получают .последовательной цепью превращений, включающей диазотировани соединения общей формулы где кольца А и В замещены как указано вьвие, сочетание образующихся солей диазо ния с диэтиловыми зфирами (2-хлоралкан аилидо)-малоновой кислоты, хлоралканамидогруппа которых имеет не более 5 атомов углерода, например диэтиловый эфир (; -хлорац тамидо)-малоновой кислоты, и превращение продуктов сочета ния путем возде.йствия на них гидрооки СЬЮ натрия и соляной кислотой в соеди нения общей формулы где 8j имеет- указанные значения; кольца А и В могут быть замещены как указано выше. Соединение формулы Y подверГают взаимодействию (предпочтительно после предварительной обработки йодйдом алия) с водным аммиаком или гексамеилентетрамином. При этом атом галоена замещают аминогруппой с одновреенным замыканием кольца с образоваием карбоновых кислот.общей формулы где Б| имеет указанное значение; кольца А и В могут быть замещены, как указано выше. Затем карбоновые кислоты общей формулыVI переводят в их низшие сложные алкилэфиры, например, кипячением в низшем алканоле, насыщенном хлористым водородом. Полученные алкилэфиры карбоновых кислот общей формулыЛД.. или восстанавливают при помоши алюмогидрида лития с последующим окислением образовавшегося соединения или непосредственно восстанавливают при помощи бис- зтоксиметокси)-алюмогидрида натрия и получают исходные альдегиды общей формулы - т- П ри м е р 1. Суспендируют 2,94 г (0,06 моля) цианида натрия в 100 мл .изрпропанола и при прибавляют50 мл 20%-ного раствора диметиламина в диоксане. Через 10 мин быстро прикапьгвают раствор 4 г (0,0124 моля) б-фе нил-8-хлор-4Н-5 -трйазоло(1,5-а)(1,4) бензодиазеш1н-2-карбоксальдегида в 50 мл диоаксана и еще через 10 .мин двумя порциями прибавляют 20,8 г активной двуокиси марганца. Перемешивают еще 3 часа при , .фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. После перекристаллизации из смеси хлористый метиленгексан получаютX ,Н-Диметил-6-фенил-8-хлор-4Н-ё -триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 135-137 С. Выход 62% от теоретического.. Аналогичным образом получают пси применении 4,42 г (0,01 моля) б-(о-хлорфенил)-8-хлор-4н-триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоксальдегида V ,W -диметил-б-(о-хлорфенил)-8-хлор-4H-S -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 142-145 С (из изопропанола). Выход продукта 67% от те; ретического. Путем взаимодействия альдегидов с основаниями общей формулыШ или растворами их аналогично получают: из 4,00 г (0,0124 моля) б-фенил-8-ХЛОР-4Н-S -триазоло(1,5-а)(1,4)бен

зодиазепин-2-карбоксальдегида с 50 мл насьпденного раствора аммиака в изопропаноле- 6-фенил- -хлор-4Н- р -триазоло (1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.гш. 252-254с (из метанола) и выходом 67% от теоретического и с 50 мл10%-ного раствора метиламина в диоксане-W -метил-6-фенил-8-хлор-4Н- S8 -триазоло(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид с выходом 63% от теоретического;

из 4,42 г (0,0124 моля) 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-5 -триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоксальдегида |с такими же основаниями - б-(о-хлррфенил)-8-хлор-4Н-ё триазоло(1,5-а) (1 4)бензрдиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 283-285 С (из метанола) с- выходом 6ff% от теоретического, или N-метил-б-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-5 -триазоло (1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксаМИД с т.пл. 211-213с (из изопропанола) с выходом 61% от теоретического.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают при применении 4,22 г (0,0124 моля) 6-(о-фторфенил)-8-хлор-4H-S -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксальдегида N,Ы-диметил-б- (о-фторфенил). -8-хлор-4Н-5 -триазоло (1 f 5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксаМИД с т.пл. 180-182 С (из изопропанола) с выходом 58% от теоретического.

Аналогично примеру .1 получают путем реакции 4,22 г (0,0124 моля) б-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-3 -триазоло (1,5-а)(1,4)бензодиаЗепин-2-карбоксальдегида с 50 мл насыщенного раствора аммиака в изопррпаноле 6-(о-фторфенил-8-хлор-4Н-3 -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 250252 0 (из этанола) и выходом 59% от теоретического; с 50 мл 10%-ного раств.ора метиламина в диoкcaнeN -метил-б-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-5 -триазоло (1,5-а)(1,4)бёнзодиазепин-2-карбоксамид с т.пЛ. 202-203°С (из метиленхлоридгексана) с выходом 63% от теоретического; и с 80 мл 10%-ного раствора этиламида в диоксанеX-этил-6-(о фторфенйл)-8-хлор-4Н-ё -триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид с т. пл. 232-234 С (из изопропанола) и выходом 56% от теоретического.

Пример З.К раствору 6,8 г (0,018 моля)N ,N -диметил-б-(о-фторфенил) -8-ХЛОР-4Н-S -триазоло(1,5-а) (1,4) бензрдиазейин-2-карбоксамида в 270 мл хлрристого метилена прикапывают при 0°С раствор 6,1 г (0,035 моля) .75%г-ной м-хлор-пероксибензойной кислоты в 140 мл хлористого метилена в течение 20 мин. Прозрачную реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при и еще в течение 20 час при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в небольшом количестве хлористрго метилена и прибавляют простой эфир до слабого помутнения Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен простой эфир. После высушивания при получают 5-окись N ,N -диметил-б-(о-фторфенкл)-8-хлор-4H-S -триазоло(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-2-карбоксамида с т.пл. 170-172°с (разложение) .- Соединение содержит приблизительно 0,5 моля хлористого метилена. Выход продукта 58% от теоретического.

Аналогично можно получать 5-окиси дальнейших конечных веществпримеров 1 и 2.

Формула изобретения

1. Способ получения производных диазепина общей формулы

Ra

(1)

CH-F,

где Kj - атом водорода или алкилгруппа с 1-3 атомами Углерода;

Bj и 9з атом водорода, алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкилгруппа с 4-7 атомами углерода или аралкилгруппа с 7-9 атомами углерода, причем низшие алкилгруппы Sj и RJ могут быть непосредственно связаны между собой или в положений |5 или V через атом кислорода, иминогруппу, низшую алкилиминогруппу или оксиалкилиминогруппу с максимум 4 атомами углерода с образованием двухвалентного остатка, содержащее максимум 10 атомов углерода;

кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного-номера 35, алкилили алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- или нит- рогруппами,

или их 5-окисей, или их солей, о тличающийся тем, что альдегид общей формулы

НО

Л

CH-R, (П)

где Sj имеет указанные значения;

кольца Аи В могут быть замещены, как указано выше,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

H-NC «

ifll)

«3

где 4j и 9з

имеют указанные значения,

в присутствии цианида щелочного Металла и двуокиси марганца в низшем вторичном алкано пе свыделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде его 5-окиси, или в виде роли.

2.Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что взаимодействие проводят в изопропаноле.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре от -10 до .

Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе:

1. Неницеску К. Органическая химия. Иностранная литература , 1962, с. 657.