(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ 5 КИСЕЙ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ гут быть сваваны непосредственно между собой ИЛИ в положении или через ато кислорода, иминогруппу, низшувэ алкилиминогруппу ил оксиалкияиминогруппу максим с 4, атомами углерода, образуя двухвалент ный остаток максимум с 10 атомам и углеро кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкилили алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- или нитрогруппами, или их 5-окисей, или их солей, заклк чаюшийся в том, что реакииошюспособный сложный эфир соединения формулы Ц где X - aTolvi хлора, брома или йода; R и JJ. имеют вышеуказанные значе- i ния кольца А и В могут быть замещены та же, как указано, подвергают взаимодействию с аммиаком или гексаметилентетрамином в присутстви инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде,его 5-окиси, или в виде его соли. Процесс ведут предпочтительно при 20100°С. Аммиак можно использовать как в г&зорбразном виде, так и в виде концентрированного водного раствора, предпочтитель но в большом избытке. В качестве инертного органического растворителя можно применять I например, диоксан, тетрагидрофуран, этанол, бутанол. При использовании газообразного амми ка обычно применйоют бензол или толуол. В качестве окислительных средств при получении 5-окисей соединений общей формулы 1 обычно используют перекись водор да или надкислоты при О-7О°С. Окислительные средства используют пре почтительно в растворителе, например наду сусиую кислоту в уксусной кислоте, бекзо надкислоту в галоидуглеводородах (метщюн5слориде или хлороформеh Для солеобразсжания используют, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, надхлорную, метансульфоновую, этансульфоновую, или лимонную кислоту, предпочтительно в присутствии растворителя, например, ацетона метанола, этанола, простого эфира или их смесей. Пример. 1,99 г (0,О12 моля) йодида калия растворяют в 6 мл воды. Полученный раствор разбавляют 20 мл диоксгьна, при перемешивании при 25° прибавляют р.аствор 4,3 г (0,01 моля)М. N -диэтил-1 2- €енаоил-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в 40 мл диоксана и реакционный раствор нагревают в течение -часа до 50 . Затем прибавляют 35 мл концентрированного водного раствора аммиака, смесь нагревают в течение 2 час до 50 и выпаривают в .вакууме. К остатку прибавляют воду и дважды экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раст вором хлористого, натрия, сушат над сульатом натрия и досуха выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают нз бен-. зола/шклогексана, получается чистый N,N4 -диэтил-6-фенил-8-хлор-4Н- 5 -триазоло(l,5-a) (1,4) бе11зодиазепин-2-карбоксамид с Т.ПЛ. 175wl77° и выходом 75% от теории. Аналогично получают: исходя из 4,65 г (о,01 моля ) N,N -диэт0л-1- 2-(о-хлорбензоил)-4-хяорфенилЛ- 5-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида N ,N-диэтил-6-{o-xлopфeнил).-8хлор-4 Н-5-триазоло (Г,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксамид с т.пл. 156-158 (из изопропанола) и выходом 61% от теории;исходя из 4,2 г (о,01 моля) N,N -диметил- - 2-(о-фторбензоил)- 4 -хлорфенил 5-(хлорметил)-.1Н-1,2,4- риазол-3-карбоксамида N,Nf диметия-6-(о-фторфенил)-8-. $ триазоло (1,5-а; (1,4) бе№зодиазепин-2 карбоксамид с т.пл. 180-182° (из изопропанола) и выходом 64% от теории;исходя из 4,ОЗ г (0,01 моля) N, N -диметил-1- (2-бензоил-4-хлорфенил)-5- (хлорметил )-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамида N,N-дкмeтнл-e-фeкил-8-xлofJ-4H- S -триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2 карб.оксамкд с т.пл. 135-137 С (из метилен-, хлорид/гексана) и выходом 73% от теории; исходя из 4,38 г (O.Ol моля) ,N-диметил-1- 2..(о-хлорбензоил)-4-хлорфенил 5-(хлорметил).,2,4-триазол-3-карбоксамида N1N -диэти/ б-(о-хлорфенил)-8 хлор-4il-S-триазоло (1,5-а) (1,4)бензо|Диааёпин-2-карбоксамид с т.пл. 142-145 (из Тюопропанола) и выходом 58% от теог рии. Исходные вещества получают следующим образом. А.Раствор 58,0 г (0,25 моля) 2-амино-5-хлор-бензофенона. в 310 мл лед$шой уксусной кислоты/концентрированной солярной кислоты (4:1) диазотируют при комнат |ной температуре при перемешивании с 5Олп (0|25 моля) водного раствора нитрита ,трия. К полученному раствору соли диазоний |прибавляют 150 г льда и быстро по каплям ipacTBOp 52,4 г (О,208 моля) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-малоновой кислотъ в 600 мл ацетона. Затем прикапывают в течение.2О мин при 5-1О° раствор 276,0 (2 моля) карбоната калия в 5ОО мл воды, .продолжают перемешивать еще 1 час и прибавляют бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Раствор бензола отделяют, промывают насыщенным раствором; хлррис;того натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.Получают 121 г сырого диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-(2-бен- зоил-4-хлорфенилазо -малоновой кислоты. Б. Полученный согласно А сырой диэтитк эфир pacTBopsnoT в 1,5 л диоксана,|Й полученному раствору прибавляют 36 г (О,9 мо ля) гидроокиси натрия, растворенный в 2 л воды, смесь перемешивают 30 мин и в вакууме выпаривают диоксан. .Остаток разбавляют 500 мл воды, прибавляют 2Q г активного угля, смесь интенсивно перемешивают и фильтруют через очищенную диатомовую землю. К фильтрату при интенсивном перемешивании прибавл5тют 2 н. соляную кислоту до получения кислой реакции по Конго, выпавЕгую карбоновую кислоту отсасывают, :дополнительно промывают водой и перекрио:таллиаовывают из горячего метанола. Полученная 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота спекается при 137-138 и плавится с разложением при 169-171 . Кристаллы содержат эквимол1фное количество метанола. Выход 58% от теории через ступени А и Б.Аналогично получают: при применении 66,5 г (О,25 моля) 2-амино-2 , 5-дихлорбэнзо екона (о хлорбензоил)-4-хлорфсш1л -5- (хлорметил)lH-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту с т. пл. 170-175 (,разложе1ше; вешество осаждено из раствора в ЕОДИОМ аммиаке при помоши 2 н. соляной кислоты) и выходом 64% от теорки; при применении 62,5 г (0,25 моля) |2-аминс -5-хлор-2 -фторбензофенона 1- 51|(о-фторбевзоил)-4- хлорфеннл ;.5- (хлорметил)-1Н-1,2,4-триазоп-3-карбоновую кислоГУ (затвердевшая пена) с выходом 70% от теории, В. К 11,7 г (О,031 моля) l-(2-6ei зоил-4-хлорфенил )-5-(хлорметил )-1 Н-1,2, 4-трназоп-З-карбоновой кислоты приливают 60 мл оксалилхлорида и в течение часа к№пятят с обратным холодильником. Прозрачный желтый раствор выпаривают при 4О в вакууме, к остатку прибавляют 100 -мл бензола н еще раз выпаривают с целью полного удаления оксалнпхлорида. Полученный сырой 1-(2-бензоил-4-хлорфенил )-5- (хлорметил )1 Н-1,2,4-триазол3-карбонилхлорид :растворшот в 400 мл диоксана и к нему прикапывают в течение 90 мин при комнатной температуре, раствор 4,55 г |(0,062 моля) диэтиламина в 100 мл диок- сана. При этом постепенно выпадает диэтиламингидрохлорид. Реакционную смесь в вакууме выпаривают досуха. К остатку прибавляют ледяную воду и простой эфир, i органическую фазу отделяют и промьтают ее подряд холодной 1 н. соляной кислотой, холодной 1 н. гидроокисью натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. По высушивании над сульфатом натрия и выпариваггаи в вaкyy Ie получают сырой N,N-диэтил-1-(2-бензоил4-хлорфенил)-5-(хлорк{етил)-1Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамид, который плавится после перекристаллизации из изопропанола ;при 118-119 С с вы.5содом 65% от т еории. Аналогично получак/г; при лрименатш 12,8 г (О,031 моля) (о-хлорбензоил)-4-хлорфеш{л -5-(хлорметил )-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты и 4,55 г (О,О62 моля) диэтиламнна N JN -диэтил -1 - - (о - хлорбензоил) -4- -хлорфенилД -5-( хлорметил) -1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиц .с выходом 569о от теории; при гфименешш 12,26 г (0,031 моля) (о-фторбензоил)-4-хлорфе1шл -5-(xлc мeтил)-lH-l,2,4-тpнaзoл-3-кapбoнoвoй кислоты и 2,8 г (о,062 моля) диметял- амина N,N -диметил-1-Г2-( о-хлорбензоил)4-хлорфеш1л -5-(хлорметил J-1 Н-1,2,4-триазол-3-Kap6oKcaN;im с выходом 60% от тео рии; при npuNjeHeHiui 11,66 .г (0,031 моля) 1- 2-бензоил-4-хлорфеш1л -5-( хлэрметил)-1Н-1,2,4-триазог.-3-карбсноБОн кислоты и 2,8 г (о,062 моля) диметиламнна N,N диметнл-1- 2-бензопл-4-хлсрфен11л)-5(хлорметнл)-1Н-1,2,4-триаэол-Зкарбоксамид с выходом 68% от теории; при применении 12,75 г (0,031 моля) 1-f 2-(о-хлорбекзоил)-4-хлорфенил }-5-(хлорметил}-1Н-1,2,4-триаэол-3- карбоновой юсслоты и 2,8 г (0,О62 моля) диметиламина N ,W диметил-1-Г2-(о хлорбензоил) -4-хлорфенил -5-(хлорметил)-.1 Н-1,2,4--триазол-3-карбоксамид с выходом 59% от теории. Примера. 4,31 г (0,01 моля) N, N-диэтип-1- (2-бензои«-4 хлорфенил )(хлорметш1)1Н-1,2,4 гриазол-3-«арбокс« (амида и 2,80 г (0,02 моля) гексаметилбнтетрамина в 120 мл этанола кипятят 10 час с обратным холодильником. Раствор затем выпаривают в вакууме при 40°, к остатку прибавляют iOO мл ледяояой воды и дважды экстрагируют хлористым метил&ном. Органическую фазу два раза промывают 1 н. срляоной кислотрй и два раза водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток нерекристаллизовьшахн из бензола/шпслогексана, получают чистый N,N-диэ4ил б7-фенил-б хлор--4Н- S-триа золо (1,5--а) (1,4)-бензодиазепина-2-«ар&оксамид с Т.1Ш.. и выходом 85% от теории. Аналогично получают: исходя из 2,32 г (0,005 моля) N,N-диэтил-l-Г2-(o-xлopбeнзoил)4-xлopфeнил J-5 хлор етил)-1Н-1,2.4 -рназол:3-карбокс. ,. . .iамида } N, N -диэтил-6-(o-xлqpфeнил;-8- xлop-4H- 3-трйазоло (1,5-а) (1,4) бёнзодиазе11щ -2-карбоксамид с т.пл. 156-158 (из изопропанола) и выходом 80% от теоисходя из 2.1 г (0,005 моля) N N-димэ -гил-1-Г2-(о-фторбензокл)-4-хлорфенил}-5Чхлорметия)-1Н-1,2.4-триазол-3-карбоксаМЫа ( л. а т,огч МИДа п1 -ДИметил-6-(о-фторфенил;-8-хлори-.4Н-«- иазоло(1,5-а) (1.4)-бензодиазепи5а,„ --,ion чао о г ио -2-«:арбоксамида с т.пл. 18О-1о2 из о/ПрОПаНОЛа) и выходом 82% от теорий, / П р и м е р 3. к раствору 6,8 г . ,018моля)М,К -диметил.6-(М)торфенил)-8-ХЛОР-4Н- 5 -гриазоло (1,5-а) (1,4) бен - J0-7п„ „ эодиазепин-2-карбоксамида в хлори Ioro метилена прикапывшот при 0° растеор -6,1 г (0,035 моля) 75% м-хлорпероксибен войной кислоты в 140 мл хлористого метилена в течение 20 мин. Прозрачную реакционную смесь перемешивают 3 часа при 0-5 и 20 Час при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в неболь шом количестве хлоркстого метилена и бавляют простой эфир до слабого помутнения. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывгиот из хлористого мe тилена/простого эфира., После 20-час высушиванйя при 100 получают 5-окись N,N-flH-i метил-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- S -ттэи аоло (1,5-«) (l,4)бeнзoдиaaeпин-2-«apб-. oкcaмидa.c тлл, 170-172° (разложение). Соединение содержит 0,5 моля хлористого метилена и имеет выход 58% от теории. Аналогично можно по,тучать 5-окиси кс ечных вшцеств примеров 1-Л. Формула изобретения -1. Способ получения производных ди-i азепина общей формулы J где R и TJj -атом водорода, алкилгруп-, пы с 1-6 атомами углерода или оксиал-., п килгруппы о 2-6 атомами углерода, диал« ° 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкилгруппы с 4-7 атомами углеjfttna ttrHftnmfwm rt mm i f Л ятпкляшт vriire.. рода или аралкилгруппы с 7-9 атомами ут лерода, причемнизшие алкнлгруппы ) и, I «ч. могут быть свяэань непосредс-геенно : между собой или в положении И или J через кислорода, имнногруппу, низшую алки иминогрушу или оксиалкилиминогруппу.мак. углерода, образуя двух валентный остаток максимум с 10 атомами о кольца А и В могут быть замещены ,;галоидом;ДО атомного номера 35, алкил алкоксигрухшами с атомами углеР°« фторметал- -или нитрогруп-, ИЛИ их 5-окисей, или их солей, о т л и- , чающий с я тем, что реакционноспо-; сложньгй эфир соединения формулыЦ
где X - атом хлора, брома или йода К:,и имеют указаннь1е значения; кольца А и В могут быть замешены так же, как указано,
подвергают взаимодействию с аммиаком или гексаметилентетрамином в присутствии, инертного органического растворителя с последующим выделенн л целевого продукта в свободном виде или в виде его 5-окиси, или в виде соли.
2. Способ по п. 1, о т л к ч а ю ш и йс я тем, «то процесс проводят при 2О100°С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.
1. Патент Швейцарии М« 474528, кл. С07 d 53/06, 15.08.69.
