лочноземельного металла, а другой реакционноспособную, этерифицироваиную в сложный эфир, например, сильной минеральной кислотой или сульфокислотой оксигруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.
Низшим алкиловым остатком является, например, метиловый, этиловый, н-пропилоБый, изонропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, вгор-бутиловый, грет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, я-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остаток.
Низшим алкениловым остатком является, например, виниловая, аллиловая, металлиловая, 3-бутениловая или 1-пентепиловая группа.
Циклоалкиловая или циклоалкениловая группа содержит 3-7 атомов углерода в цикле н в соответствуюш,ем случае может быть замеш,ена до 4 алкиловых групп. Такими остатками являются, например, циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые, 2-циклопропениловые, 1-, 2- или 3-циклопентеииловые или 1-, 2- или 3 циклогексениловые группы, которые могут содержать до 4, преимущественно 1 илн 2, низших алкиловых, в особенности метиловых остатков.
Циклоалкилнизший алкиловый или циклоалкенилнизший алкиловый остаток представляет собой одну из приведеппых, обладающих преимущественно до 4 атомов углерода, низших алкиловых грунп, которая содержит в одпой из позиций, преимущественно у конечного атома углерода, одну из циклоалкиловых или циклоалкениловых групп. Такими остатками являются циклопропилметиловые, 2-циклопентилэтиловые или 3-циклопентилметиловые группы.
Фениленовый остаток, содержащий группу AN в положении 2, 3 или 4, в других положениях может обладать одним или несколькими, преимущественно 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями. Заместителями являются низшие алкиловые группы, такие как приведенные выше свободные, этерифицироваиные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, например низшие алкокси-, например метокси-,
ЭТОКСИ-, Н-ПрОПИЛОКСИ-, ИЗОПрОПИЛОКСИ-, tt-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низшие алкилперкапто-, например метилмеркаптоили этилмеркаптогруппы, или атомы галоидов, например фтора, хлора, брома или йода, трифторметиловые группы, нитрогруппы, аминогруппы, преимущественно динизщие алкиламино-, например диметиламино-, этилметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-н-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, низшие алкиленаминоили низшие алкениленамино-, например нирролидиновые, пиперидиновые, пирролиновые,
пиперидиповые группы, моноаза-, моноокса1или монотиалкилена МИ1НО-, напрИМер пиперазиновые, 4-низшие алкилпиперазиновые, морфолиповые или тиоморфолиновые группы, или
низшие алканоиламино-, например ацетилаМИНО-, или пивалоиламиногруппы, затем в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси-, например карбометокси- илн карбоэтоксигруппы, в соответствующем случае N-замещенные, например, низшими алкиловыми остатками, карбамоиловые группы - диннзшие алкилкарбамоиловые, например диметилкарбамоиловые группы, или
циановые грунпы, низшие алкилсульфониловые, например метилсульфониловые или этилсульфониловые грунны, или функционально модифицированные сульфогрунны; N-замещенные сульфамоиловые группы, например
динизкоалкилсульфамоиловые, как диметилсульфамоиловые. Остаток Ph, в частности, означает 1,3-или 1, 4-фениленовую (низшую алкил)-1, 3- или 1, 4-фепиленовую, (низшую алкокси)-, 3-или -1, 4-фениленовую, (моно- или
дигалоген)-, 3- или 1,4-фениленовую, (трифторметил)-, 3- или 1, 4-фениленовую, (нитро)-1, 3- или 1, 4-фенилеповую, (амино)-, 3или 1, 4-фениленовую, (динизшую алкиламино)-1, 3- или 1, 4-фенилеповую, илн (низшую
алкиленамино)-, 3- или 1, 4-фениленовую группу.
Бицнклическаяалкепиленамипогрунна
нреимуществеппо представляет собой замещенный, панример, приведенными ниже групнами остаток, содержащий по 5-6 члепов в цикле и в изоциклической части 1-3 двойные связи. Такая группа является бензоалкепиленаминовым остатком или соответствующим дигидро- или тетрагидробензоалкепиленаминовым остатком, в котором алкеиилепаминовая часть содержит 5-6 членов в цикле и который (например, фениленовый остаток Ph) молсет быть замещен в ароматической части низшими алкиловыми группами; свободными, этерифицироваппыми в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низшими алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галоидов, а в алифатической части также и оксо- или тионогруппами.
Такими группами являются, например, 1-индолиниловые, 2-изоиндолиниловые, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-хинолипиловые или 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-изохинолиниловые, а также 4,
5, 6, 7-тетрагидро-1-индолиииловые, 4, 5, 6, 7-тетрагидро-2-изоиндолиниловые, 4, 7-дигидро-1-индолиниловые, 4, 7-дигидро-2-изоиндолиниловые, I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро-1хинолиниловые, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро2-изохинолиповые, 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро1-хинолиниловые или 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-2-изохинолиниловые, которые могут быть замещены, как указано выше.
Функциональными производными являются производные кислот приведенной структурной формулы, в частности фармацевтически применимые, иетоксичные производные таких кислот, преимущественно их сложные эфиры, например низшие алкиловые или низшие алкепиловые сложиые эфиры, циклоалкиловые, циклоалкепиловые, циклоалкилнизшие алкиловые или циклоалкенилнизшие алкиловые сложные эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 членов в цикле, ариловые или арилпизшие алкиловые сложпые эфиры, где ароматический остаток преимуш,ественно означает остаток Ph, замещенную фепиловую группу.
Свободные или этерифицированные в простой эфир оксинизшие алкиловые, например низшие алкоксипизшие алкиловые или циклоалкокспиизшие алкиловые сложные эфиры, где циклоалкил содержит 3-7 членов в цикле, или т/9е7-аминопизшие алкиловые сложные эфиры, где трет -аминогруппа стопт, папример, вместо диппзшей алкиламиновой, папример дпметиламиповой, или диэтиламиновой группы, низшей алкилеиаминовой, например пирролидиповой или пиперидиновой группы, или мопоаза-, мопоокса- или мопотианизшей алкилепаминовой грунны, например пинеразиповой, 4-пизшей алкилпиперазиновой, например 4-метилпинеразиновой или 4-этилнинеразиновой, морфолиновой или тиоморфолиновой групны.
В сложноэфирпых остатках такие атомы отделены друг от друга, а также от кислорода карбоксильной группы с помощью не менее 2, преимущественно 3, атомов углерода.
Функциопальпыми производными кислот являются также замещенные амиды или тпоамиды-моно- или динизшие алкиламиды, ариламиды или арилнизшие алкиламиды, где ароматический остаток означает преимущественпо остаток Ph, замеш,епную фепиловую группу, или мопоциклические пизшие алкилековые, моноазанизшие алкиленовые, мопооксанизшие алкиленовые или монотианизшие алкиленовые амиды, затем соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты пли нитрилы.
Дальнейшими функциональными производными также являются амипопроизводные-N-окиси или пизшие алкил- или арилнизшие алкилчетвертичные аммониевые соли, где арил преимущественно означает остаток Ph, замещенный фениловый остаток. В качестве солей используют аммониевые или соли металлов, а также кислотно-аддитивные.
Металлической группировкой служит атом щелочпого металла, например лития, или замещеппый атом щелочноземельного металла, атом цинка или а адмия-галогенмагииевая, а также низшая алкилцпнковая или низшая алкилкадмиевая, например хлор-, бром- или йодмагниевая группа, а также метил- или этилцинковая, затем метил- или этилкадмиевая группа. Реакциопноспособная гидроксильная группа, этерифицирована в сложный эфир сильной минеральной или сульфоповой кислотой - газогенводородпой, серной, низшей алкапсульфоповой или бензолсульфоновой, например соляной, бромводородной, метансульфоповой, этансульфоновой, бензолсульфоновой или и-толуолсульфоновой кислотой.
Реакцию можно осуществить по методу синтеза Гриньяра (образование новой С-С-связи из разных составных компонентов
реакции).
Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты воздействием соответствующими основными средствами - водными гидроокисями щелочных металлов, или с помощью спиртов в присутствии кислых или щелочных средств (таких как минеральные или комплексные кислоты тяжелых металлов), а также карбонатов или алкоголятов щелочных металлов переэтерифицировать в другие сложные эфпры. Взаимодействуя ам лкаком или соответствующими амппа:-.; сложные эфиры можио превращать в амины.
Полученные амиды или тпоамиды (продукты реакции по Вильгеродту-Киндлеру) могут быть гпдролизованы, а также алкоголизованы или трапсаминированы в кислых или щелочных условиях, например, водными минеральными и (пли) карбоновыми кислотами,
или гидроокисями щелочь ых металлов, затем могут быть десульфурированы окнсью ртути II и иизшими алкилгалогенпдами с последующим гидролизом.
Полученпые нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать взаимодействием
концентрированными водными или алкоголическими кислотами, или щелочными средствами - гидроокисями щелочных металлов, а так.ке перекисью водорода.
Полученные сложные эф|пры, соли или нитрилы, где по меньшей мере одна группа и Ra стоит вместо водорода, могут быть л еталлпзированы в положепин а к функционально модп;|)цмрованной карбоксил ьной
грунне, например, взаимодействием щелочпымп металлами или их производными, такими как органические соединения щелочных металлов, например фениллитий или трифенилметйлпатрнй, плп гпдрндамн щелочные металлы - натрий, или соответствующне амиды нли алкоголяты. Затем их можно вводить в реакц ю с реакционноснособпглм сложным эфиром снирта структурной формулы п (или) Ra-OH.
Полученную свободную кислоту можно превратить в соль обпюнзвостным способом, iFanpHAiep путе. введения в реакцию приблизительно стехпометрического количества соотзетствующего солеобразующего средства, такого как а,, ампа или гидроокись, карболат пли бнкарбоИсП щелоч11ых или L;; л очи озе мольных мс-та,1ЛО15. Получаемые таким образом соли аммопия или металлов нсрезодят в свободную кислоту ю слотой, нанрпМер соляной, серной или уксусной, до достижения требующегося значения рН. Полученное основное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль введением в реакцию с неорганической или органической кислотой или соответствующим анионообменником и изолированием образовавн1ейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно нревратить в свободное соединение основанием, наиример гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиионообменНиком. Такими солями, исиользуемыми в фармацевтике, нетоксичными, служат сол-и с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная, или органическими кислотами, в особенности органическими карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, нронионовая, янтарная, глюколевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, маленновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-амннобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, аминосалицнловая, эмбоновая или никотиновая, а метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензосульфоновая, галогенбеизолсульфоновая, толуол сульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота. Эти и другие соли, нанример, можно иснользовать также для очистки и определения свободных соединений. Свободные соединения можно превращать в соли, отделять их из сырой смеси и затем выделять. Полученные изомерные смеси фракционированной дистилляцией, кристаллизацией или хроматографией разделяют на отдельные изомеры. Рацемические нродукты разделяют на онтические антиноды, например фракционной кристаллизацией, смесей диастереоизомерических солей с помощью d- или /-винной кислоты, или с номощью d- а-фенилэтиламина, d-а-(1-нафтил)-этиламина или /-цинхонидина, и по желанию освобождением свободных антиподов из солей. Реакции проводят но снособу в присутствии разбавителей, преимущественно инертных по отнощению к реагентам н растворимых, если необходимо, в присутствии катализаторов, конденсирующих нли нейтрализирующих средств, в атмосфере инертного газа, нанример азота, при охлаждении, нагреве или новышенном давлении. Процесс можно вестн н без растворителя. В качестве исходного вещества можно иснользовать нолученное соединение на любом этапе в качестве межпродукта. Исходные вещества известны, или их можно получить общеизвестным способом. Так исходные вещества можно нолучить введением нли образованием групп AN. Если Xj означает реакцио1нгоснособную, этернфициро анную в сложный эфир гидроксильную груП у, то ее можно ввести галоидированием или итрированием, носледующим восстановленим, диазотнзнрованием и реакцией Зандмейеа. Исходный продукт затем нереводят в меаллическое соединение введение.м в реакцию щелочным нли щелочнозе.мельным металЛО.Д1-литием, магнием, или динизщнм алкиловым цинком, или днннзшим алкиловым калием. Пример . Раствор 27,3 г 2-(4-бромфенил) -изоиндолина в 25 мл простого диэтилового эфира прибавляют но канле при перемешивании в атмосфере азота к суспензии 1,4 г лития в 100 мл простого диэтилового эфира. Затем смесь фильтруют через стеклянный войлок, и к фильтрату прибавляют но канле при перемешивании в атмосфере азота раствор 18 г сложного этилового эфира а-бромнропионовой кислоты в 100 мл простого днэтилового эфира. После кинения в течение 3 час обратны.м холодильником прибавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и отделяют органический слой, который высушивают н вынаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола н таким образом нолучают сложный этиловый эфир (2-изонндолинил)-феннл -нропионовой кнслоты; т. нл. Ill-113°С. Исходное вещество можно получить следуюн1нм образом. Смесь из 5 г 4-броманилииа, 8га, а-днбром-о-кснлола, 9 г карбоната натрия и 130 мл диметилформамида в течение 5 час нри перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, разбавляют водой и экстрагируют нростым диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и вынаривают. Остаток, содерл ащий 2-(4-бромфенил)-нзоиндолин, нродолжают обрабатывать без очистки. Аналогичным образом можно нолучить при выборе нодходящих исходных веществ н в соответствующем случае носле донолнительного взаимодействия следующие соединения: сложный этиловый эфир (2-нзоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты, т. нл. il8-120°С (после пер&кристаллиаации из нростого эфира); сложный этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1, 3-диоксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. нл. 107-110°С (носле нерекристаллизации из простого эфира); сложный этиловый эфир (, 3-диоксо-1, 2, 3, 4- тетрагндро-2-изохинолинил)-феннл -уксусной кислоты; т. пл. 89-9ГС (после кристаллизации из этанола при применении активного угля); сложный этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил - нропионовой кислоты; т. кин 190-200°С (0,4 мм рт. ст.); сложный этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-окСО-2-ИЗОИНДОЛИ11ИЛ) -фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 111 - 113°С; а- 3-хлор-4-(1-оксо - 2-изоиндолинил) - феиил -пропионовую кислоту; т. пл. 178-180°С; (I -оксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусиую кислоту; т. пл. 206-208°С; этиловый эфир а- 4-1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 111 -114°С; метиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропиоиовой кислоты; т. пл. 129-132°С; этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропиоповой кислоты; т. пл. 104-106С; п-пропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолииил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 87-89°С; изопропиловый эфир а-.4-(1-оксо-2-изоиидолииил)-фенил -пропиоповой кислоты; т. пл. 118-12ГС; изобутиловый эфир (1-оксо-2-изоиидолииил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 110-113°С; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиндоли1шл)-феиил -пропиоповой кислоты; т. пл. 67-7р°С и т. кип. 190-200°С (0,4 мм рт. ст.); а-| 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил масляную кислоту; т. пл. 191 - 193°С; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фе}1ил -масляной кислоты; т. пл. 230-240°С (0,35 мм рт. ст.); а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -а-циклопропилуксусную кислоту; т. пл. 242-245°С; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил - а - циклопропилуксусной кислоты; т. кип. 225-235°С (0,33 мм рт. ст.)-; этиловый эфир (1,3-диоксо-4, 5, 6, 7-тетрахлор-2-изоиндолинил)-фенил-уксусной кислоты; т. пл. 197-199Т; а-циклопропил-а-{4-(1-оксо-2 - изоиндолинил)-феиил -уксусную кислоту; т. пл. 186 - метиловый эфир а-циклопропил-а- 4(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты; т. пл. 98-101°С; этиловый эфир ос-циклонропил-а- 4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты;, т. пл. Ill -ПЗХ. Пример 2. Смесь из 1 г этилового эфира а-| 3-хлор-4- (2-изои1Ндол1Янил) -фенил -1 р:0пионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл: 20%-ного водного карбоната калия кипятят в: течение 1 час с обратным холодильником и; упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят 6н.. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- 3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 148-150°С. Пример 3. Смесь из 4, 5 г этилового фира а-,4- (1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил ропионовой кислоты и 1,6 г гидроокси калия 2 мл воды и 250 мл этанола кипятят с обатным холодильником в атмосфере азота в ечение 2 час и упаривают при пониженном авлении. Остаток растворяют в воде, промыают хлороформом, подкисляют соляной кисотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 208-210°С. Г1ример 4. Смесь из 2,1 г хлорангидрида (1 -оксо-2-изоиндолпнил) -фенил -пропиоповой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают Ы-(4-хлорфенил) -амид (1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил -пррпиоиовой кислоты; т. пл. 240-242С. Исходный материал можно получать следуюш,им образом. Смесь 2,0 г (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовой кислоты и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 час в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол; получаемый таким образом ангидрид а-{4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты. Т. пл. 129-132 0. Пример 5. Смесь из 4,6 г этилового сложного эфира (2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия 3 час кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляютсоляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Получают (2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты с т. пл. 237-239°С. Полученная вышеуказанная способом из: сложного этилового эфира а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил) - фенил -пропионовой кислоты: а-(3-хлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил - пропионовая кислота плавится при 148-150°С, а полученная из сложного этилового эфира а- 3-хлор-4-(1-окси-2 - изоиидолинил) - фенил пропионовой кислоты а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолипил) -фенил -пропионовая кислота плавится при 178-180°С. Пример 6. Смесь из 1,8 г этилового сложного эфира а- 2-изоиндолинил)-фенил пропионовой кислоты, 5 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 мл воды и 100 мл этанола IVs час кипятят с обратным холодильником и концентрируют иод пониженным давлением. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь подкисляют 6н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной
