Способ получения тетрагидропирроло(1,2-а)-пиразин-1(2н),4(3н)-дионов Советский патент 1976 года по МПК C07D471/04 

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАгаДРбШРРОЛб-(1,2-а)-ПИРАЗИН-.1(2Н),4(ЗН)-ДИОНОВ где , имеет ввииеукаэаниые значения: Hfli -етом хлора или бромаГ подваргают взаимодействию с йметюм общей (1с1кЬрмуяы( r,fis : Kian2i где римеет вышеуказанные значения, в прроутствии аКИвптора кислоты в инертном органическом растворителе при температу- ре кипения растворителя, после испарения растворитеп при. 15О-26О С образующееся соединение обшей формулы I, где } j низ шая алкоксигруппа, аыдел5вот или переводя .щелочным гидролизом в соединение, где К.З -оксигруппа, и соединение общей форму лы I, где БЗ оксигруппа, выделшот или переводят в соответствующий хлорангидрид Карбоновой кислоты, его подвергают взаим действию с боргидридом металла I или Д группы Периодической системы элементов Менделеева и образующееся соединение об шей фор1у1улы I, где Л 4 оксигруппа, выделяют или ацилируют, например хлорангид РИДОМ низшей алифатической кислоты с поо ледующим выделением соединения обшей формулы I, где Е низшая ацшюксигруппа, известными приемами. Соединения общей формулы I, где J не обозначает водород, имеют три асимме рических центра в положениях 3,6 и 8а, т, е„ возможны восемь стереоизомерных форм. Если S1 -водород, возможны четыр стереоиаомерные формы. Для разделения рацематов, представляющих смесь оптичес ких изомеров (энантиомеров), применяют фракционную, кристаллизацию и хроматогра фию. Рацемические смеси можно разделять на оптические изомеры после введения нового оптически активного центра, наприме в случае кислот- в виде соли с оптически активными основаниями или этерификацией , посредством оптически активных спиртов. Соли или сложные эфиры затем можно пер водить в первоначальные свободньте произ водные кислот. 1/ .Исходные и конечные продукты получа- .;ют. п О схеме; I ВОб /fffsofw f CJfg СЯ ч Ш1 -ОО-СЯ-Щ л tfrt j -1«ДОЛВЬ VW itn П QQ(,jl(/ ffjf/ftf 0ПО маз(лнг fjf/rufj - т GHfCH N - SO-5H-:R( WH HI GOO /f 3a/f/(/ Off/rffff K l Ki-.HG gX-Jf-CjJ-CHs COQ w из ШИН Лг - .низшая алкокоигруппа . W7:4Взаимодействие 2,5-дикабро(низшие алкокси) пирролидинов (IV)С кС -галогенацилгалогенидами осуществляют в органичес- ком растворителе в присутствии акцептора кислоты, тякого; как триэтиламин. Вторую ступень проводят таким образом, что проме- жуточный сложный диэфир ( Я ) нагревают с обратным холодильником вместе с амином ( rtl) в присутствии акцептора кислйты в течение 5-25 час. В качестве растворителей, предпочтительно применяют толуол или ксилол, или другой инертный органический растворитель; триэтиламин, амид натрия или избыток амина J JiTJis используют в качестве акцептора кислоты, Лля полного протекания или окончания реакции циклизации маслянистый остаток, образующийся после выпарива- , ния органического растворителя, в некоторых случаях нагревают 1-.5 час до 15О-26О С, Сложный эфир общей формулы 1 (Дд -низшая алкоксигруппа) можно перевести щелочным гидролизом в соответствующую кислоту. Взаимодействием иислоты с галои- дирующим средством, например cSDEt , P/Ji/5 PDC5j , получают соответствующий карбонилгалогенид, который является подходящим промежуточным продуктом для получения соединений обшей формулы I, где Ifg - оксиметильная группа, В этом .случав реакцию восстановления предпочтительно проводят с применением боргидридов щелочных металлов в качестве восстановителей. Полученные таким образом оксиметильные производные легко превращают в ацилоксимб. тильные соединения средствами ацилировапия. В приводимых ниже примерах символы д и J3 применяют для определения двух различных изомеров, если их можно вьще-, лить из реакционной смеси. Пример 1. Этиловый эфир 3-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло (1,2-а)-пиразин-6-карбоновой кислоты. К взвеси амида натрия, полученной из 0,5О г натрия и 5ОО мл жидкого аммиака, небольшими порциями прибавляют 51,3 г 1 (2-бромпропионил) 2,3- дикарбэтоксипирролкдина и смесь перемешивают до полного испарения аммиака. Затем прибавляют ЗООм;; дизтилового эфира и смесь нагревают 1 час с обратным холодильником. По охлаждении выпавший твердый продукт растворяют в хлороформе, нерастворимые примеси отделяют фильтрованием и упариванием хлороформного раствора получают 2О г целевого продукта, т. пл. 182-184°С. Пример 2. Этиловый эфир 3-метил-2-(п-толил)-6,7,8,8 а-тетрагидро-1 (), 4(ЗН)-диоксо1гарроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновой кислоты ( J -изомер), В раствор 7О г 1-(2-бромпропнонил)-2,3-дикарбэтоксипирролидина в 65О мл толуола прибавляют 24 г п-толуидина, 24 триэтиламина и 0,1 г натрия. Смесь нагревают с обратным холодилькиком 18 час. После охлаждения массу фильтруют, растворитель упариваюте Маслянистый остаток нагревают в атмосфере азота до 24О-25О° За реакцией следят по выходу этанола, обра зующегося в процессе циклизации; тгагрева- ние .прекращают, как только дистиллят .даст сильно щелочную реакцию. Маслянистый продукт растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, раствором бикарбоната натрия, упаривают, остаток растворяют п диэтиловом эфире и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Выделяющийся лический продукт отфильтровывают, получая 2О г -изомера, т. пл. 159-16ООС. Маточный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле и хроматоргафируют на колонке с силикагелем путем элюирования смесью бензол-этилацетат (95:5). Упариза ние первых 4О фракций (каждая около 2ОО дает небольшие количества побочных продуктов и -изомера, в то время как упаривание .следующих 4О фракций дает 5,2 г р -изомера, который очищают растиранием со смесью диизопропиловый эфирдиэтиловый эфир (5О:5О), т. пл. 1ОО-1О2°С. Пример 3. Этиловый эфир 3-этил-2- (п-метоксифенил) -6,7,8,8 а-тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло (1,)-пиразин-6-карбоновой кислоты. 18 г 1-(2 бромбутирил)-2,5™днкарбэток сипирролидина нагревают 6 час с обратным |холодильником с 15 г п-метокгианилина в 15О мл безводного толуола. По охлаждении смесь фильтруют, а фильтрат упаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и упаривают. Остаток нагревают 1 час до 16О°С, затем еще 1 час до 2ОО°С. Цоле вой продукт получают перегонкой при 24ООС/О,6 мм рт. ст.; выход 13 г. П р и м е р 4. Ятиловый эфир 2-(п-хлорфенил)-3-этил-6,7 ,8,ва-тетрагидро-1 (2Н ), 4( )диоксопирроло-( 1,2-а )п11раэин-.6т-карбо.аовой лислоты, Со.е-ди111е,ыие по яучают по npuNiep у 5 из , 1-( 2-б:ро,м.бутирил )-2,5 днкарбэтоксипирродидИЖР. и И:-хлора« и:ги:нп. Температура кипенпия n.o;aj4feHHoroi соединения 225-23О°С/ /Q,.6 M.jy рт. ст. ; П р п J- е р 5. Этиловый эфир 3-эт1 л-2(и--;ме-т.илбен3ил .).-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2.Н)| 4(3,Н)-диоксопирроло-( l,2-a)-n«разиН-6-кар.б,«)ь:ОБой кислоты, 9,2 г 1-(:1-бромбутирил)-2,5-дикарбэ токеипирролидина и 7 г п кштилбонзиламипа R 8О мл безводного толуола нагревают с of pBTHbrM холодильником 6 час. После охла лаждения смесь фильтрук т к раствор упаривают досуха. Маслянистый остаток раствоIfinwT в диэтиловом эфире, а растаор промы;вают водой. Целево продукт 1олучают перегонкой при 225-230С/О.5 мм рт, ст.; выход 7 г, Аналогично npiihiepy 5 взаимодействием пирролндшчов oD.iuei формулы с аминами Л общей формулы Л1 получают нолевые продукты, npMBetieuf.bic .. таблице. Разделении на а ) В - паимерь о.с -1;1ествляют по способу, оииса«И-му в 2. Примере. 3-Метил-2- {п- толил) -6,7,8,8а-.тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диок ;опирроло-.(Л,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( J. иэомер). К 8,8 г yt -изомера этилового эфира З-метил-2- (п-толил) -6,7 8,8а-«тетрагидро 1(2Н), 4(ЗН)-диоксапирроло-(1,2-а)пиразин-6-карбоновой кислотьГв 5О мл этанола прибавляют 41 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и смесь выдерживают 2 час при комнатной температуре. Этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют водой. Водную фазу подкисляют разбавленной минеральной кислотой, а вьшавший осадок отделяют фильтрованием. Выход 7,5 г, т. пл. 153 156°С Аналогично примеру 6 получают, исходя из соответствующих этиловых сложных эфи ров, следующие кислоты: 3-метил-2(п-толил )-6,7,а,8а-1тетрагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло(1, пиразин-6-карбоновая кислота ( R -изомер т. пл. :137-139 С; 3-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4 (3 Н) -диоксопирроло-( 1,2-а )-пиразин-6-карбоновая кислота { В -изомер), т.пл, 238-242°С; 2-бензил 3-бутил-6,7,8,8а-тетрагидро 1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)пиразин 6-карбоновая кислота ( В -изомер т. пл. 144-.146°С; З-бутил-2 (3,4-диыeтилбeнзил)-6,7,8,8a -тeтpaгидpo-l (2Н), 4(ЗН)-диоксопнрроло- (1,2-а {-пиразин-б-карбоновая кислота ( jB -изомер), т. пл. 11О-115°С; З-бутил-2- {п-толил) -б, 7,8, 8а-тетрагид ро-.1(2Н), 4(ЗН)-диоксспирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (6 -изом т. пл. 75-8О°С; 2 -б ензи л-3 -изобутил-6-7,8,8 а-тетраги д ро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (fi -изомер т. пл. 159-16О°С; З-изобутил-2-(п-толил)-6,7,8,8а-тетра гидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а -пиразин-6-карбоновая кислота ( -изомер т. пл. 155-165°С ; З-изобутил-2- (п-метоксибензил) -6,7 , 8 8а-тетрагидро-1 (2 Н), 4 (3Н)-диоксопиррол -(1,2-а)-пиразин-6-.карбоновая кислота ( б -изомер), т. пл; 148-131 С: , 3 - бутил - 2 - ( и - хлорбензил ) - 6, 7, 8, 8а-тетрагидро-1-(2Н), 4(ЗН)-диоксопирро ло-(1,2-а)-пиразин.-6-карбоновая кислота ( 8 -изомер), т. пл. 159-161°С; З-метил-2- (п-метоксибензил) -6,7,8, 8а -тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло,-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( -изомер), т. пл, 172-175 С; 2-(п-хлорбензил)-3-изобутил-6,7,8,8а1Тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН) -диоксопирроло27(Д.,2-а).пираз и-6-кербсновая кислота ( -изомер), т. пл. 2ОО-2(3°С; З-изопропил-2-(п-толил)-6,7,8,8а-тотрагидро-1 (2Н), 4 3 Н)-диоксопирроло(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( -изомер), т. пл. 2ОЗ-2О40С; 2-(п-хлорбензил) -3-изопропил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диoкcoпиppoлo-.(l,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( -изомер), т. пл. 143-147°С; З-изопропил-2- (п-метоксибепзил) -0,7, 8,8а-тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопярроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( -изомер), т. пл. 146-148 С; 2- (п-хлорбензил) -З-этил-6,7,8,8а-тетраtидpo-l (2Н), 4 (ЗН) -диоксопирроло-( 1,2-а )-пиразин-6-карбоновая кислота (ft -изомер), т. пл. 21Оа213°С; 2-бензил-3-изопропил-6,7,8,8а-тетрагид. ро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота ( 6 -изомер), т. пл. 145-148°С-, З-бутил-2- (п-метоксибензил )-6,7,8,8 а „тетрагидро-1 (2 Н) -г 4 (3 Н) -диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( 6 -изомер) (маслянистый продукт); 2-бензял-3-этил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4 (3Н)-диоксопирроло-( 1,2-а)-пиразин-6-уксусная кислота (маслянистый I продукт); 2-бензил-З -бутил-6,7,8,8 а-тетрагидроil(2H), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-уксусная Кислота, т. пл. 161-164 С; 3-бутил-2- (3,4-диметилбензил) -6,7, В, 8а-тетрагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксоп1фроло-(1,2-а)-пиразин-6-уксусная кислота, т. пл, 68-7О°С; -2-б ензи л-3-этил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4(3Н)-диоксопирроло-(1, 2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( оС -изомер), т. пл. 158-161°С; 2-бензил-3-эт1 л-6,7,8, 8а-тетрагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-( 1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( -изомер), т. пл. 18О-182°С; 2-(п-анизил)-3-метил-6,7,8,8а-тотрагидро-1 (2Н), 4 (3Н)-диоксош рроло-( 1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( Л -изомер). т. пл, 2ОЗ°С; 2-(п-анизил)-3-метил-6,7,8,8а-тстрагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксо11ирроло-( 1,2-а).-пиразин-6-карбоновая кислота ( R -изомер), т. пл, 111-114°С; 2-(п-толил)-6,7,8,8а-тетрагидро-1(211), 4(ЗН)-диоксопирроло- (1,2-а)-пирйзин-0-карбоновая кислота ( ОС -изомер), т. пл, 23О-232°С; 2-(п-толил)-6,7,8а-тетрагидро.-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксиопирроло-( 1, 2-а)-пиразии-0-карбоновая кислота ( б -изомер), т. пл. 127°С;2- (м ачизи л) - 3 мвтил. -6,71И, 8 а-т етрагидр|0--1(2Н), 4 (ЗН ;-диоксопирроло-( 1,2-а -пирааШ-.6 кррбонозая кислота, т. пл. 2- (о-хлсрфенил) 3-метил-6,7,8, 8а-тетрагидро.1 (2Н), 4 (3 И ); диоксопирроло. -11,2-а)-пиразнн-6-карбоновая кислота ( -изомер), т. пл. .196-199 С; 2-(о-«лорфенил)-3-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4{ЗН)-диоксошгрроло- (1,2-а)-пиразин-6-карбоноэая кислота -изомер), т. пя. 3-метил-2-{-.м-т.ояия )-, 7,8, 8а-тет1рагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-д11оксопирроло-(1.2-а) -пиразин - 6 - карбоновая кисиота (Л -изомер), т. пл, 181-192°С; 3 -м етил-2- (м-тол ил) -6,7,8,, 8а-тетра гидро-1 (2Н), 4(ЗН)диоксогш.рроло-(1,2-а -пиразин-карбоновая кислота (Л «-изомер) т. пл. 187-188°С; 3-метил-2-(о-толил)-6,7,8,8а-тетрагид ро-1(2Н),; 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)--пиразин-карбоновая -кислота (в -изомер т. пл. 235-236°С; 3-метил-2-{о-толил)-6,7,8,ва-тетрагид ро-1 (iH), 4(ЗН)-диоксопирр.оло(1,2а)-пиразин-6-карбоновая кислота ( Р -изом т. пл. 18О-1830С; 2-{о-анизил)-3-метил-6,7,8,8а-тетраги ро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксогшрроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота { -изом т. пл. 99 1000С; 2( о-анизил) -3-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2 Н), 4 (ЗН) -диокоопирроло-(1,2-а -пиразик-6-карбоновая кисяот-а. { J5 -изом т. пл. 103-105°С: 2 - (м-хлорф енил) -3 -мвт«я-6, 18а-тет рагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-дйокс-опирроло (1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота ((Л, -изомер),.т, пл. 109-гОООС 2-(м-хлорфенил)-3 метия-в,7,83й- -тетрагидро-1 (2Н)., 4(ЗН)-диоксопиррОло-(1.2-а)-пиразик-б-карбоасвая кисло-т С -изомер), т, Ш1, 183-1в5 С; . 2 - (п-хлорфенил) -3 -метил-6,7,8, 8й-тетрагидро-1 (2Н), 4 (ЗН) -moK Mmippoii -(,1,2-а)-пиpaзин-6- tapб6lювaя кйолота (оС -изомер), т. шт, 195-198°С; 2-(п-хлорфенил)-3-метия-6,7,8,Ьп-тетрагидро-1 (2 Н), 4 (3 Н) -диокс-опирроло(1,2-а)-п11разин-6-.карбоновая кислота ( -изомер), т. пл. 16О-161 С; Пример 7. 2-Бензил-3-этил-6,7 8,8а-те7рагидро-1(2Н), 4{ЗН)-;змоксопир роло-( 1,2-а)-пиранин-6-метанол. 6,7 г 2-бензил-3-этил-6,7,8,8а-тетра гидро..1{2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-пиразии-6-карбоноБой кислоты в течение чочи выдерживают с Ю мл SOCiZ и цвум 712 каплями диметилформамида в 1ОО NW хлороформа. Затем упаривают f Р кууме маслянистый остаток растворяют в 5О мл диоксака и прибавляют 5 г натрийборгидрида в ОО мл диоксана, после чего раствор нагревают с обратным холодильником 3 час. В реакционную смесь прибавляют 15 мл воды, перемешивают 0,5 час и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Упариванием органических экстрактов получают 7,8 г целевого продукта, очищаемого перегонкой при 22О-23О°С/О,5 мм ст. Температура .плавления полученно - PIT. -о. го соединения 93-95 С. Пример 8. 3-метил-2-(п-толил) - -6,7,8,8а-.тетрагидро-1 (2Н), 4{3Н)-диоксопйрроло-.(1,2-а)-пиразин-6-метанол . Это соединение получают из Соотретствующей 6-карбоновой кислоты аналогично примеру 7, ;т, пл. 122-124°С. Пример 9. 2-Бензил-З-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1(2К), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-.метапол-апеК 4,1 г 2-бензил-3-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло- (1,2-а)-пиразин-6-метанола и 7 г трйэти- ламина в 5О мл бензола добавляют раствор 3,8 г хлористого ацетила в 1О мл бензола при 1О-15С. Затем смесь нагревают 2 час с обратным холодильником, осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, маслянистый остаток очищают при помощи колонки с силикагелем (смесь бензолацетон, 95:5) и перегоняют при 23О°С/О,6 мм рт рт. ст. Выход 2 г. Пример 1О. 3-Метил-2-(п-толил)- -6,7,8,8а тетраг-идро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-метанол-ацетат, Это соединение получают из соответству.гюже 6-дарбоноврй кислоты способом, опи- оаиаым е примере 9. Температура.плавления йолучен. соединения 126-128°С, В эа-ш МО действие 2 ,5-дикарбэтокоипирро- лид1.}3й с соответствующим 2-бромалканоил- хлоридом а присутствии триэтиламина получают ояедующие производные 2,5-Дикарбэтокс-йпирролидин а; 1-(2-бро.{ацетил 1-2,5-дикарбэтоксипир- ролидин; ;, 1 - (2-бромпропионил) -2,5-дикарбэтокси- пирролидин (маслянистый продукт); -1-(2-бромбутирил)-2,5-дикарбэтоксипирролидин(маслрнистый продукт); 1-(2-бром-3-метилбутирил)-2,5-дикарбетоксипирролидин (Маслянистый продукт); 1- (2-бромгексаноил )-2,5-дикарбэтоксипирролидин (маслянистый продукт); 13 1- (2-бром-4-метилвалерил) -2,5-дик бэтоксипирролидин ,(маслянистый продук Формула изобретени Снособ получения тетрагидропирроло..(1,2-а)-.пиразий-1 (2 Н), 4 {3Н) -дионов обшей формулы I J - У RI - яс со с где J - водород, низший алкйл, арил и аралкил; Jfj -водород или низший алкип; остаток COJ 3 -° низшая 1алкоксигруппа, ,. остаток GHsK4 я® -o cинизшая ацилоксигруппа, отличающ с я тем, что соединение общей формул СИ ннзшиЛ алкш Jjal CHt-GH СО-СЯ-Л1 СН| - СН . Ш ffv3a/ai 27 где имеет вышеуказанныезначения; атом хлора или брома; ; подвергают взаимодействию с амином обшей формулы HI JBNH ;где J имеет вышеуказанные значения, в {присутствии акцептора кислоты в инертном органическом растворителе при температуре кипения растворителя, после испарения растворителя при 15О-26О°С образующееся соединение обшей формулы I, где Kj - низшая алкоксигруппа, выделяют или переводят шелочньтм гидролизом в соединение, где -оксигруппа, и соединение обшей формулы I, где JL -оксигруппа, выделявот или переводят в соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты, его-подвергают взаимодействию с боргнщэидом металла 1 или П группы Периодической системы элементов . Мейдепвева и образующееся соединение , обще и формулы 1, где 5i -оксигруппа, |выделяют или ацилируют, например, хлорангидридом низшей алифатической кислоты с последующим выделением соединения об,щей формулы I, где 4 изшая ацилоксигруппа, обычными приемами.