СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)-6,7- БЕНЗОМОРФАНОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D307/36 C07D221/26 

1

Предлагается способ получения новых соединений-2-(фурилметил) - 6,7 - бензоморфанов формулы 1

Предлагаемый способ заключается в том, что бензоморфан формулы 2

где R - атом водорода, метил или ацетил; RI - атом водорода, метил, этил, н-иропил, изопропил или бутил; R2 и Кз - атом водорода, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей.

Радикалы Ri и Rg находятся в цис-положении. Если RI и/или R2 - алкил, то соединения являются оптически активными.

Предлагаемым способом получают как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и оптические изомеры.

Эти соединения обладают физиологической активностью.

Способ основан на реакции получения аминометилфуранов взаимодействием галогенметилфуранов с аминами.

Rr.O

где RI и Ra имеют указанные значения; R4 - атом водорода, алкил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с произ15 водным фурилметила формулы 3

,

Х- СИ

где Z - атом водорода, метил, этил или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, в метильную или этильную группу;

X - атом галогена, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилокси группа,

и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотно-аддитивную соль обычными приемами.

X - предпочтительно означает атом хлора или брома или радикал тозила.

Реакцию взаимодействия производного бензоморфана формулы 2 проводят с эквимолярным количеством «ли небольшим избытком соединения формулы 3 преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства. В качестве последнего можно применять амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, карбонаты металла, например карбонат натрия или карбонат калия, бикарбонаты металла, предпочтительно бикарбонат натрия, гидроокиси или окиси металла. Реакцию осуществляют обычно в инертном растворителе или в смеси растворителей, например в тетрагидрофуране, диоксане, метиленхлориде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. Предпочтительно применять смесь тетрагидрофурана и диметилформамида. Температуру реакции можно варьировать в щироких пределах (от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей) . После реакции продукты выделяют и кристаллизуют известными методами.

Исходные продукты, особенно нор-бензоморфаны формулы 2, щироко известны и могут быть получены обычными методами.

Предлагаемый способ может быть проведен как € рацемическими, так и с оптически активными производными бепзоморфана формулы 2, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 разделять на оптические антиподы известными методами.

Подходящими кислотами для образования кислотно-аддитивных солей соединений формулы 1 являются, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, КОричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая и другие кислоты.

Пример 1. 2-Фурфурнл-2- окси-сб-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

21,7 г (0,1 моль) 2-окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфана, 12,6 г (0,15 моль) бикарбоната натрия и 12,8 г (0,11 моль) фурфурилхлорида в смеси из 60 мл диметилформамида и 100 мл тетрагидрофурана при перемешивании кипятят в течение 3 час с обратным холодильником. Затем массу упаривают в вакууме и остаток извлекают встряхиванием с хлороформом и водой. Хлороформовую фазу отделяют, 2 раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. В остаток добавляют 100 мл горячего бензола и во время самопроизвольно начинающейся кристаллизации размешивают до охлаждения. После стояния в течение ночи в холодильнике кристаллы отсасывают и промывают бензолом, а затем петролейным эфиром. При просушивании на воздухе получают кристаллы с т. пл. 104- 106°С, которые содержат 1 моль кристаллического бензола. В заключение ,их просушивают при 80°С до постоянства веса и получают свободное от растворителя основание с т. пл. 121 - 122°С. Выход 50 г, что соответствует 84% от теоретического.

Для перевода основания в метансульфонат основание суспендируют в 50 мл абсолютного этанола и путем добавки 2 н. раствора метансульфоновой кислоты в этаноле подкисляют и растворяют. В раствор добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. После добавки затравочных кристаллов начинается кристаллизация. Смесь размешивают в течение 2 час, добавляют еще такое же количество эфира и размешивают еще 2 час.

Для заверщения кристаллизации смесь оставляют на ночь стоять в холодильнике, затем отсасывают и нромывают этанолом/эфиром и в конце простым эфиром. Кристаллизат просушивают сначала на воздухе, а затем при

80°С. Выход 35,5 г, что соответствует 90,5% от теоретического, т. пл. 162-164°С. Выкристаллизованная из этанол/простого эфира проба плавится при 163-165°С.

Пример 2. (-)-2-Фурфурил-2-окси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 1, используя оптически активный (-) -2-окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфан, получают левовращающую

форму 2-фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфана, выход 74%, т. пл. 135°С, 129° ( г/100 мл метанола).

Если применяют правовращающий (-|-)-2окси-а-5,9-двметил-6,7-бензоморфан, аналогичным образом получают (-f)-соединение, +128° (с 1, метанол).

Пример 3. 2- Фурилметил-(3)-2-охси-а5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

2,31 г (0,01 моль) 2-окси-а-5-этил-9-метил6,7-бензоморфана, 1,26 г (0,15 моль) бикарбоната натрия и 1,28 г (0,011 моль) 3-хлорметилфурана в 15 мл диметилформамида и

25 мл тетрагидрофурана, размешивая, кипятят в течение 4 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Хлороформовую фазу промывают 2 раза водой, просущивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток разбавляют 10-20 мл абсолютного этанола и подкисляют 5 н. этанольным раствором соляной кислоты. В раствор добавляют абсолютный простой эфир до

помутнения. Гидрохлорид кристаллизуется и после стояния в течение ночи в холодильнике его отсасывают и промывают этанолом/эфиром, затем абсолютным простым эфиром. После просушки на воздухе, а потом при

80°С получают 3,0 г (96,5% от теоретического)

вещества, т. пл. 268°С, она не меняется при перекристаллизации из этанола/эфира.

Пример 4. 2-Фурфурил-2-окси-а-5-метил9-этил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-сх-5-метил - 9-этил-6,7 - бензоморфан и фурфурилхлорид получают метапсульфонат названного соединения, выход 55% от теоретического, т. пл. 156-157°С.

Пример 5. 2-Фурфурил-2-окси-а-5-этил9-метил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5-этил - 9-метил-6,7 - бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 87%, т. пл. 254°С.

Пример 6. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-дизтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, выход 72%, т. пл. 236°С.

П р и м ер 7. 2- Фурилметил- (3) -2-окси-а5,9-днметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан и 3хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 78%, т. пл. 252°С.

Пример 8. 2- Фурилметил-(3)-2-окси-а5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-сс-5-метил-9-этил-6,7 - бензоморфан и 3-хлорметилфуран, получают указанное соединение, выход 81%, т. пл. 268°С.

Пример 9. 2- Фурилметил-(3)-2-окси-а5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5,9-диэт.ил-6,7-бензоморфан и 3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид, выход 80%, т. пл. 278°С.

Пример 10. 2- 2-Метилфурилметил-(3)-2скси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан и 2-метил-3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид пазванного соединения, выход 80%, т. пл. 270°С.

Пример 11. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-окси-а-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан.

Описанным 1В примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5-метил-9-этил - 6,7 - бензоморфан и 2-метил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 89%, т. пл. 261°С.

Пример 12. 2- 2-Метилфурил:метил- (3) 2-окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 .методом, применяя 2-окси-а-5-зтил-9 - метил-6,7-бензоморфан и 2-метил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход , т. пл. 300°С.

Пример 13. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 .методом, применяя 2-окси-а-5,9-диэтил - 6,7-бензоморфан и 2-метил-З-хлорметилфуран, получают названное

соединение в виде основания, выход 71%, т. пл. 216°С.

Пример 14. 2- 2-Этилфурилметил-(3)-2окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 5 Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан и 2этил-3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 94%, т. пл. 133-134°С.

0 Пример 15. 2- 2-Этилфурилметил-(3)-2окси-а-5-метил-9-этнл-6,7-бензоморфа11.

Описанным в примере 1 методом, применяя

2-окси-а-5-метил-9-этил - 6,7 - бензоморфан и

2-этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохло5 РИД названного соединения, выход 79%, т. пл.

285°С.

Пример 16. 2- 2-Этилфурилметил-(3)-2окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 0 2-окси-а-5-этил-9 - метил - 6,7-бензоморфан и 2-этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 95%, т. пл. 165-170°С.

Пример 17. 2- 2-Этилфурилметил-(3)-25 окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан и 2-этилЗ-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 87%, т. нл. 0 265-266°С.

Пример 18. 2 - Фурфурил - 2-метокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 2-метокси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфан и 5 фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, т. пл. 210°С.

Пример 19. 2-Фурфурил-2-ацетокси - а5,9-диметил-6,7-бонзоморфан.

Описанным в примере 1 методом, применяя 0 2-анетокси-а-5,9-лиметил-6,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, т. пл. .

Пример 20. 2-Фурфурил-2-окси-а - 5,9диметил-6,7-бензоморфан.

5 Описанным в примере 1 методом 2-окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан нутем взаимодействия с 5 - карбометоксифурфурилхлорндом разлагают в 2-(5-карбометоксифурфурил)-2окси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан, который выделяют в виде гпдрохлорида, т. пл. 215°С. Этот гидрохлорид посредством кипячения с 20%-ным натронным щелоком омыляют в 2-(5-карбоксифурфурил)-2-окси-а - 5,9 - днметил - 6,7-бензоморфан. Осаждением нри 5 рН 6,5 и выкристаллизовыванием из водного метанола выделяют это соединение, т. пл. 290°С.

0,34 г (0,001 моль) 2-(5-карбоксифурфурил)-2-окси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфана, 0 0,2 г медного порошка и 2 мл хинолнна Б течение 15 мин нагревают в масля :он бане с температурой . Затем перегонкой с водяным паром выделяют хннолнн, а остаток распределяют между водой и хлороформом. Хло5 роформовую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрацией освобождают от остатков меди, после чего упаривают и остаток выкристаллизовывают из 1 мл бензола. Выход 0,12 г, что соответствует 40,5% от теоретического, т. пл. 105-110°С. После перекристаллизации из 2 мл бепзола и 0,5 мл петролейного эфира при обесцвечивании активированным углем, т. пл. 120-122°С. Пример 21. 2-(5-Метилфурфурил)-2оксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. Описанцым в примере 1 аметодом, примени 2-окси-а - 5,9 - диметил-6,7-бензоморфаи и 5формилфурфурилхлорид, получают 2-(5-формилфурфурил)-2-окси-а - 5,9 - диметил - 6,7бензоморфан. 3,0 г (0,01 моль) 2-(5-формилфурфурил)-2окси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфана, 5,0 г 85%-ного раствора гидразин-гидрата и 2,3 г гидроокиси калия в виде мелкого порошка в 20 мл триэтиленгликоля кипятят с обратпым холодильником до окончания выделения азота (1,5-2 час). Затем массу разбавляют водой, добавляют хлорид аммопия и выпавший продукт реакции после декантирования воды ноглощают хлороформом. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и снова упаривают. Целесообразно очиш,ать сырой продукт путем хроматографирования на силикагеле с применением смеси хлороформа, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 95 : 5 ; 0,1. Чистые фракции объединяют и унаривают. Остаток выкристаллизовывают из бензола и сушат при 80°С. Выход 0,75 г, что соответствует 25% от теоретического, гидрохлорид (из этанола/простого эфира) плавится при 232°С. Пример 22. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9-диметил-6,7 - бензоморфан - гидрохлорида растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При дигерировании остатка с 10 мл горячего бепзола наступает кристаллизация. В течение ночи массу охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают и промывают небольшим количеством бензола, затем петролейным эфиром. После сушки на воздухе и далее при 80°С получают 2,65 г (98,5%) вещества, т. пл. 121°С. Пример 23. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бепзоморфан. 4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-бензоилокси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан - гидрохлорида, т. пл. 224°С, в смеси 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем массу подш,елачнвают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и унаривают в вакууме. Остаток, как описано в примере 1, переводят в метансульфонат. Выход 3 г, что соответствует 76,5% от теоретического, т. пл. 162-164°С, после перекристаллизации т. пл. 163-165°С. Пример 24. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты указанного соединения, т. пл. 204°С, омыляют описанным в примере 22 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г, что соответствует 74% от теоретического, т. нл. 163-164°С. Пример 25. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфап. 3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9-диметил-6,7 - бензоморфан - гидрохлорида экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, при 10°С но каплям добавляют в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютпого эфира. Размешивание продолжают в течение 15 час при комнатной температуре, затем массу в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, охлаждают в ледяной ванне и прикапывают при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного едкого натра и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным способом кристаллизуют из бепзола, выход 2,2 г, что соответствует 74% от теоретического, т. пл. 122°С. Пример 26. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан-гидрохлорида нагревают с 35 г пиридин-гидрохлорида в масляной ванне (200°С) в течение 30 мин. Смесь охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и удаляют пиридин перегонкой с водным паром. Массу затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (стенень активности HI, нейтральная). Собирают 300 мл элюата и унаривают фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат нереводят в гидрохлорид, для чего растворяют примерно в 20 мл этанола, подкисляют 60%ной бромистоводородной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Кристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г, что соответствует 66% от теоретического, т. нл. 189-192°С. Перекристаллизованное из этанола/эфира вещество плавится при 195-197°С. Пример 27. 2-Фурфурил-2-окси-ос-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-а5,9 - диметил-б,7-бензоморфан-гидрохлорида с 21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтилеигликоля в течеиие 5 час нагревают в масляной ванне (200°С). Затем смесь разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 140 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из бензола, выход 2,1 г, что соответствует 70% от теоретического, т. пл. 120-122°С. Пример 28. 2-Фурфурил-2-ацетокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан. Реакцией обменного разложения 2-фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине получают указанное соединение, гидрохлорид которого плавится при 134-135°С. Пример 29. 2-Фурфурил-2-метокси-сх-5,9диметил-6,7-бензоморфан. Указанное соединение получают реакцией обменного разложения 2-фурфурил - 2-окси а-5,9- диметил-6,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране/простом эфире или реакцией обменного разложения с фенилтриметилгидроокисыо аммония в диметилформамиде при нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, который плавится при 210°С. Пример 30. 2-Фурфурил-2-окси-5 - этил6,7-бензоморфан. 2,17 г (0,01 моль) 2-окси-5-этил - 6,7-бецзоморфана, 1,26 г (0,015 моль) кислого углекислого натрия и 1,28 г (0,011 моль) фурфурилхлорида в смеси 6 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную массу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания. Фазу из хлороформа отделяют, два раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 10-20 мл абсолютного этанола и слегка подщелачивают 5 н- этанольной соляной кислотой. Раствор смешивают с абсолютным простым эфиром до начала помутнения. Кристаллизуется гидрохлорид, который после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают этанолом/простым эфиром, затем абсолютным эфиром и сушат сначала на воздухе, а потом при 80°С. Выход 2,7 г, что соответствует 79,5% от теоретического, т. нл. 242°С, которая не изменяется при пеоекристаллизации из этанола/простого эфира. Пример 31. 2-Г2 - Meтилфypилмeтил-(3)2-oкcи-5-н-пpoпил-6,7-бeнзoмopфaн. 2,3 г (0,01 моль) 2-окси-5-н-пропил - 6,7бензоморфана, 1,26 г (0.015 моль) гидрокарбоната натрия и 1,42 г (0,011 моль) 2-метил-Зхлорметилфурана в смеси из 6 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана в течение 4 час, размешивая, кипятят с обратным холодильником. Затем массу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания. Хлороформовый раствор два раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и зпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 70 мл ацетона и 10 мл воды. Выход 2,4 г, что соответствует 73,5% от теоретического, т. пл. 159- 160°С. После перекристаллизации из ацетона/ воды т. нл. 160-16ГС. Пример 32. 2-Фурфурил-2-окси-5-изопронил-6,7-бензоморфан. Исходное соединение для данного примера получают следующим образом. Ы-Метил-2скси-5-изопропил-6,7-бензоморфан деметилируют фосгеном в толуоле. После отделения не прореагировавшего N-метилсоединения изолированный разбавленной соляной кислотой промежуточный продукт омыляют в нор-соединение. Выход 48% от теоретического. 2,3 г (0,01 моль) 2-окси-5-изопропил-6,7бензоморфана, 1,28 г (0,11 моль) фурфурилхлорида и 1,26 г (0,015 моль) гидрогенкарбоната натрия в 45 мл тетрагидрофурана/диметилформамида (2:1) в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. Массу сгущают в ротационном испарителе, поглощают в хлоросЬорме, экстрагируют несколько раз водой. После сушки и сгущения остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия (основная, степень активности П1) хлороформом и 1 % метанола. Чистый остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,5 г, что соответствует 16% от теоретического, основания, которое плавится при 173-176°С. Пример 33. 2-Фурфзфил-2-окси-5-метил6,7-бензоморфан. Аналогично метолу примера 30 2-окси-5метил-6.7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом. Получают соединение в виде основания, выход 56,5%, т. пл. 188°С. Пример 34. 2-ГФvpилмeтил-(3)-2-oкcи-5метил-6.7-бензоморфан. Аналогично , описанному в примере 30. 2-окси-5-метил-6.7-бензоморфан нодвергают вчаилюдойствию с 3-хлорметилфураном. Получают соединение в виде основания, выход 74,5%. т. пл. 179°С. При м ер 35. 2-ГФурилметил- (3) -2-окси-5эти,п-6,7-бензоморфан. Аналогично методу, описанному в примере 30, 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с 3-хлорметилсЬураном. Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 75%, т. пл. . При м с р 36. 2- ГФурилметил- (3) -2-окси-5н-пропил-6.7-бензоморсЬан. .Аналогично примеру 30 2-окси-5-н-пропил6,7-бензо орфан подвергают взaи тoдeйcтвию с 3-хлорметилфураном. Получают соединение в виде основания, выход 61%, т. пл. 182°С.

11

Пример 37. 2- 2-Л1етилфурилметил-(3)2-окси-5-мет1{л-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30, исходя из 2-окси5-метил-6,7-бензоморфана и 2-метил-З-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде гидрохлорида, выход 81%, т. пл. 218°С.

Пример 38. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-окси-5-этил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 2-окси-5-этил-6,7бензоморфан подвергают взаимодействию с 2-метил-З-хлорметилфураном. Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 89%, т. пл. 253С.

Пример 39. 2- 2-Этилфурилметил-(3)-2окси-5-этил-6,7-бепзоморфан.

Аналогично примеру 30 2-окси-5-этил-6,7беизоморфаи подвергают взаимодействию с 2этил-3-хлорметилфураном. Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 74,5%, т. пл. 265°С.

Пример 40. (-) -2-Фурфурил-2-окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 (-)-2-окси-5-метил-6,7-бензоморфан .подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом.

Пример 41. (+)-2-Фурфурил-2-окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 ( + )-2-окси-5-метил-6,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом. Пример 42. Аналогично описанному в примере 30 методу, применяя 2-ацетокси-5этил-6,7-бензоморфаи и фурфурилхлорид, выделяют гидрохлорид указанного соединения, т. пл. 222-223°С.

Пример 43. 2-Фурфурил-2-метокси-5-этил6,7-бензЬморфан.

Аналогично описанному в примере 30 методу 2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом. Гидрохлорид плавится при 202°С.

Пример 44. 2-Фурфурил-2-окси-5-«-пропил-6,7-бензоморфан.

0,72 г (0,002 моль) 2-(5-карбоксифурфурил)-2-окси-5-н-пропил - 6,7 - бензоморфана, 0,4 г медного порошка и 4 мл хинолина в течение 15 мии нагревают в масляной ванне с температурой 225°С. Затем хинолин перегонкой с водяным паром удаляют и остаток распределяют между водой и хлороформом. Хлороформовую фазу сушат сульфатом натрия и фильтруют, затем упаривают и остаток очиш,ают путем хроматографирования на силикагеле (150 г, растворитель: хлор/метаиол/ /концентрированный аммиак 90:10:0,5). Фракции с чистым веществом объединяют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этанола/воды. Выход 0,3 г, что соответствует 48,5% от теоретического, т. пл. 169- 171°С. Очиш:енное перекристаллизацией вешество плавится при 173-174°С.

Исходные соединения могут быть, например, получены следующим образом. Аналогично примеру 30 алкилкруют 2-окси-5-н-пропил6,7-бензоморфан с 5-карбометоксифурфурил12

хлоридом в 2-(5-карбол1етоксифурфурил)-2окси-5-н-пропил-6,7-беизоморфап, который выделяют в виде гидрохлорида (т. пл. 240°С). Гидрохлорид путем омыления 2 и. раствором едкого натра переводят в 2-(5-карбоксифурфурил) -2-окси-5-н-:пропил-6,7-бензоморфаи и путем осаждения при зиачепии рН 6,0 выделяют и кристаллизуют из метанола/воды, т. пл. 239°С.

Пример 45. 2-(5-метилфурфурил)-2-окси5-этил-6,7-бензоморфаи.

3,0 г (0,01 моль) 2-(5-формилфурфурил)-2окси-5-этил-6,7-бензоморфана с 5,0 г 85%-ного раствора гидразингидрата и 2,3 г мелко измельченной гидроокиси калия в 20 мл триэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не прекратится выделение азота (примерно 1,5 час). Затем массу разбавляют 400 мл воды, смешивают с хлористым аммонием и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сущат сульфатом натрия и упаривают. Остающийся продукт очищают путем хроматографирования

на колонке с силикагелем (200 г, растворитель: хлороформ/метанол/концентрированный аммиак 90:10:0,5). Фракции с чистым веществом вместе упаривают и остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 1,1 г,

что соответствует 32% от теоретического, т. пл. 230-231°С.

Исходцые соединения получают путем алкилирования 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана с 5-формилфурфурилхлоридом аналогично

примеру 1.

Пример 46. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-метокси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан.

Аналогично методу, описанному в примере 30, из 2-метокси-н-пропил-6,7-бензоморфапа и 2-метил-З-хлорметилфурана получают указаиное соединение.

Пример 47. 2-Фурфурил-2-метокси-5-изопропил-6,7-бензоморфан. Аналогично описанному в примере 30 методу, исходя из 2-метокси-5-изоцропил-6,7-бензоморфана и фурфурилхлорида, получают указанное соединение.

Пример 48. 2-Фурфурил-2-ацетокси-5-нпропил-6,7-бензоморфан.

Аналогично примеру 30 из 2-ацетокси-5-нпропил-6,7-бензоморфана и фурфурилхлорида получают указанное соединение.

Пример 49. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил 2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформовый слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл

13

абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной соляной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом/эфиром и затем абсолютным эфиром. Выход 3,5 г, что соответствует 94,5% от теоретического, т. пл. .

Пример 50. 2-Фурфурил-2-ацетокси-5этил-6,7-бензоморфан.

2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7 - бензоморфан подвергают взаимодействию с гидридом уксусной кислоты в пиридине и соединение выделяют, гидрохлорид плавится при 222- 223°С.

Пример 51. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана со смесью 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем массу подшелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлороформовый слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида. Выход 2,5 г, что соответствует 75% от теоретического, т. пл. 242°С.

Пример 52. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-апетокси-5-этил-6,7-бензоморфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая, при 10°С по каплям добавляют в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Размешивание продолжают в течение 15 час при комнатной температуре и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают в ледяной ванне и, размешивая, прикапывают 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра п наконец еше раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтра остается продукт реакнии, который кристаллизуют в виде гидрохлорида. Выход 2,7 г, что соответствует 80,5% от теоретического, т. пл. 242°С.

Пример 53. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-б,7-бензоморфана нагревают с 35 г пиридпн-гидрохлорида в масляной ванне (200°С) в течение 30 мин, охлаждают, смешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным паром.

14

Массу затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и хроматографирзют высушенный сульфатом натрия раствор на 75 г окиси алюминия (степень активности 111, нейтральная). Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 1,1 г, что соответствует 32% от теоретического, т. пл. 241°С.

Пример 54. 2-Фурфурил-2-метокси-5-этил6,7-бензоморфан.

Соединение получают из 2-фурфурил-2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана путем реакции обменного разложения с гидроокисью фепилтриметил аммония в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложения с диазометаном в тетрагидрофуране/ /эфире. Продукт реакции кристаллизуют в виде гидрохлорида, который плавится при 202°С.

П р и мер 55. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-б,7бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 г

гидроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне с температурой 200°С. Затем смесь разбавляют 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем подщелачивают

аммиаком. Массу экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформовые экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 2,0 г, что соответствует 60% от теоретического, т. пл. 242°С.

Пример 56. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- 2-Метилфурилметил-(3)-2-окси-5 - этил6,7-бензоморфан метилируют диазометаном в

тетрагидрофурапе/эфире.

Пример 57. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- 2-Метилфурилметил-(3)-2-окси-5 - этил6,7-бензоморфан ацетилируют ацетилхлоридом в пиридине.

Пример 58. 2-Фурфурил-2-окси-5-н-бутил6,7-бензоморфан.

Аналогично описанному в примере 30 способу 2-окси-5-н-бутил-6,7-бензоморфан подвергают реакции обменного разложения с фурфурилхлоридом. Получают соединение в виде основания, выход 56% от теоретического, т. пл. 158-160°С.

Пример 59. 2- Фурилметил-(3)-2-окси6,7-бензоморфап.

Из 1,42 г 2-окси-6,7-бензоморфана и 3-хлорметилфурана получают указанное соединение аналогично способу примера 30, выход 67% от теоретического. Гидрохлорид плавится после перекристаллизации из эфира/этанола при 239-240°С.

Предлагаемым способом можно получать соединения, приведенные в таблице.

17 Предмет изобретения

Способ получения 2-(фурилметил)-6,7-бензоморфанов формулы

18

где RI и Ri указанные значения;

R-i - атом 1;одорода, алкил, аралкил или ацил,

подвергают взаимодействию с производным фурилметила формулы

где R - атом водорода, метил или ацетил;

RI - атом водорода, метил, этил, н-пропил, изопропил или бутил;

R2 и Rs - атом водорода, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей,

отличающийся тем, что бензоморфан формулы

4-2

10

где Z - атом водорода, метил или этил, или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, метильную или этильную группу;

X - атом галогена, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигруииа,

и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотно-аддитивную соль обычными приемами.

Приоритет по признакам:

08.02.71 при R - атом водорода, метил или ацетил; Ri - метил или этил; R2 - метил или этил; Rs - атом водорода, метил или этил;

25.02.71 при R -н-пропил, изопропил или бутил; R2 - атом водорода.

По признаку RI - атом водорода, может быть установлен приоритет 04.02.72 по дате подачи данной заявки в СССР.