Способ получения 2-фурилметил/-6,7бензоморфанов Советский патент 1975 года по МПК C07D5/16 C07D43/32 

лом, особенно в уксуснокислом растворе, предпочтительно в 50%-ной уксусной кнслоте.

Подходящпмй растворнтелямн являются вода, сннрты, тетрагидрофуран, диоксан и т. д., которые могут быть нрнменены также в смесях. Производные фурана формулы III нрнменяют в вычисленном количестве илн в незначительном избытке растворенными или суспендированными в растворителе. Формальдегид может быть применен как нараформальдегид, или предпочтительно как водный раствор в эквимолярном количестве или в избытке. Температура реакции может быть от - 10°С до темнературы кипения растворителя, предпочтительно О-40°С. После окончания реакции нродукт выделяют и кристаллизуют при помощи известных методов.

По предлагаемому способу могут быть использованы как рацемические, так и оптически активные нроизводные бепзоморфана формулы П, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы I разделять на оптнческие антиноды известными методами.

2- (Фурилметил) -6,7 - бензоморфаны оби;ей формулы I, согласно изобретению, представляют собою основания и могут быть обычным образом переведены в их кислотпоаддитивпые соли. Подходящими кислотами для образования соли являются, например, соляная, бромводородная, йодводородная, фторводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимоипая, яблочная, беияойиая, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и другие.

Пример 1. 2 - (5-Метилфурфурил) -2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

2,17 г (0,01 моль) 2-окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфана и 1,0 г 30%-ного водного раствора формальдегида (0,01 моль СП2О) растворяют один за другим в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты. В раствор, размешивая, добавляют 0,82 г (0,01 моль) 2-метилфурана и затем размешивают далее в течение 15 час. Затем, добавляя лед, делаЕот щелочным при помощи концентрированного аммиака. Вынавщее при этом основание экстрагируют хлороформом, раствор хлороформа промывают водой, высущивают сульфатом натрия и выпаривают. Предпочтительнее очищать основание хроматографией, а не кристаллизацией. Для этого фильтруют раствор остатка основания в 50 мл хлороформа на колонне с 75 г окиси алюминия (нейтральной, степень активности 1П). Первые 200-250 мл элюата содержат чистое основание. Остаток выпаривания элюата растворяют в 10-20 мл этанола, раствор подкисляют 5 н. этанольной соляной кислотой и разбавляют абсолютным эфиром до

помутнения. Кристаллизуют гидрохлорид, отсасывают после стояния в течение ночи в холодильнике и высущивают снача.ш на воздухе, а затем ири 80°С. Выход 2,1 г соответствует 63% от теоретического; т. пл. 232°С.

Перекристаллизованная проба нлавится снова при 232°С.

П р и мер 2. 2- (5-Этилфурил) -2-окси-сс-5метил-9-этил-6,7-бензоморфан. 2,31 г (0,01 моль) 2-окси-а-5-метил-9-этнл6,7-бензоморфана и 1,1 г 30%-ного водного раствора формальдегида (0,011 моль СПгО) растворяют поочередно в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты и в раствор, размешивая, добавляют 1,06 г (0,011 моль) 2-этилфурана. Затем размещивают в течение 15 час и обрабатывают, как описано в примере 22. Выход гидрохлорида 2,4 г, что соответствует 64% от теоретического; т. пл. 192°С (не измеияется иосле перекристаллизации из этанола-эфира).

Пример 3. 2-(5-Метилфурфурил)-2-оксиа-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан.

Применяя 2-окси-а-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и 2-метилфуран, получают описанным в примере 1 способом соединенне с выходом 52%, т. пл. 169С.

Пример 4. 2- (5-Метилфурфурил) -2-окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

Применяя 2-окси-я-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и 2-метилфуран, получают аналогично описанному в примере 1 способу гидрохлорид описанного выше соединения с выходом 83%; т. ил. 140°С.

Пример 5. 2- (5-Метилфурфурил) -2-окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Применяя 2-окси-а-5,9-диэтил - 6,7-бепзоморфан, водный раствор формальдегида и 2-метилфуран, получают аналогично онисанному в примере 1 способу соединение с выходом 47%; т. пл. 147°С.

Пример 6. 2(5-Метилфурфурил)-2-оксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Применяя 2-окси-сх-5,9 - диметил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и 2-этилфуран, получают аналогично описанному в примере 1 способу соединение с выходом 71%; т. нл. 15ГС.

Пример 7. 2-(5-Этилфурфурил)-2-оксиа-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.

Применяя 2-окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и 2-этилфуран, аналогично онисанному в примере 1 способу получают соединение с выходом 86%; т. ил. 172°С.

Пример 8. 2-(5-Этилфурфурил)-2-оксис.-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

Применяя 2-окси - а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и 2-этилфуран, получают названное выше соединение с выходом 48%; т. пл. 16ГС.

Пример 9. 2- 2-Метилфурилметил- (3) 2-метокси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

При применении 2-метокси-сс-5,9-диметил6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегида и 2-этилфурана получают вышеуказанное соединение. Выход 63% от теории; т. ил. 128°С (гидрохлорид).

Пример 10. 2- 2-Метилфурилметил- (3) 2-ацетокси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

При применении 2-ацетокси-сс-5,9-диметил6,7-беизоморфана, водного раствора формальдегида и 2-метилфурана получают вышеуказанное соедйненпе. Выход 56% от теории: т. пл.212-215°С (гидрохлорпд).

Пример 11. 2- {5-Метилфурфурил) -2-окси-а-5,9-диметпл-6,7-бензоморф)ан.

2 - Окси - а-5,9 - диметил-б,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и 2-оксиметилфуран, аналогично способу по примеру 1, превраи1ают в 2-(5-оксиметилфурфурил)-2окси-а-5,9-диметил-6,7-беизоморфан. Это соединение посредством восстановления натрнем и этанолом переводят в целевое соединение, гидрохлорид которого плавится при 232°С.

Пример 12. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9 - днметил - 6,7 - бензоморфангидрохлорида растворяют Б 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем уда.тяют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При дегидрировании остатка с 10 мл горячего бензола пастунает кристаллизация. В течение ночи охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают и промывают иебольшим количеством бензола и затем петролейным эфиром. После сушки на воздухе и затем при получают 2,65 г (98,5%)вещества с т. пл. 12ГС.

Пример 13. 2-Фурфурил-2-окси-я-5,9-дпметил-6,7-бензоморфан.

4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурнл-2-беизоилокси-а-5.9 - диметил-6,7 - бензоморфангидрохлорида с т. пл. 224°С в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. НС1 в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем иодшелачиваЕОт аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток разделяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, как описано в примере 1, переводят в метансульфонат. Выход 3 г, что соответствует 76,5% от теории; т. пл. 162-164°С. После перекристаллизации т. ил. 163-165°С.

Пример 14. 2-Фурфурил - 2-окси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты вышеуказанного соединения (т. пл. 204°С) омыляют описанным в примере 13 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г, что соответствуег 74% от теории; т. пл. 163-164°С.

Пример 15. 2-Фурфурпл-2-оксн-а-5,9-диметнл-6,7-бензоморфан,

3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9 - диметнл - 6,7 - бензоморфангидрохлорнда экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 и. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, иромывают водой, сушат сульфатом иатрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют .в 50 мл абсолютиого эфира и раствор, размешивая, при 10°С по каплям добавляют в суспеизпю пз 0.38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфпра. Зателт в течение 15 час при комнатиой температуре продолжают размешивать п затем в течеиие 30 мин кипятят с обратиым холодильником. Охлаждают в ледяиой ванне и по каплям добавляют npii размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного NaOn и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают н нромывают простым эфиром. После упаривапия фильтрата остается продукт реакцит, который описанным выше образом крнсталлизуется из бензола. Выход 2,2 г, что соответствует 74% от теории; т. пл. 122°С.

Пример 16. 2-Фурфурпл-2-окси-а-5,9-днметил-6,7-бензоморфаи.

3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-а5,9-диметил-6,7 - беизоморфангидрох,1орида с 35 г пиридиигидрохлорида нагревают в масляиой ванне 200°С в течение 30 мин. Затем охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и пиридин посредством перегонки с водяным наром удаляют. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и

фильтруют высушениый сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (стенень активности П1, нейтральная). Собирают 300 мл элюата, упаривают фракции чистых веи1еств. Остаток кристаллизуют из беизо,та,

кристаллизат переводят в гидрохлорид. Для этого растворяют примерно в 20 мл этанола, иодкисляют 60%-ной бромистоводородной кис,тотой п смешивают с абсо,тютным эфиром до помутнения. Кристаллизуется гндрохлорид.

который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают TI промывают простым эфиром. Выход 2.5 г, что соответствует 66% от теории; т. пл. 189-192°С. Перекристаллизованное пз этанола-эфира ве1цество плавится при 195-197°С.

Пример 17. 2-Фурфурил-2-окси-я-5.9-диметил-6,7-бензоморфаи. 3.5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-с,5,9-диметил-6,7 - бензоморфаигидрохлорида с 21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтиленглнколя в течение 5 час нагревают в масляной ванне с температурой 200°С. Затем разбавляют водой в количестве 860 мл, подкис.тяют

концентрированной НС1 и подн1елачнвают аммиаком. Экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 150 мл), промывают объединеииые экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрня и упаривают в вакууме.

Остаток кристал.тизуют из бензола. Выход

2,1 г, что соответствует 70% от теории; т. пл. 120 122°С.

Пример 18. 2-Фурфурил-2-ацетокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Посредством реакции обменного разложения 2-фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине иолучают вышеуказанное соединение, гидрохлорид которого нлавится прм 134- 135°С.

Пример 19. 2-Фурфурил-2-метокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфаи.

Соединение нолучают реакцией обменного разложения 2-фурфурил-2-окси-с{-5,9-диметил-б,7-бензоморфана с дназометаном в тетрагидрофуране (простом эфире) или реакцией обменного разложения с фенилтриметилгидроокисью амАтония в диметнлформамиде при нагревании. Продукт реакции известным образом иереводят в гидрохлорид, который плавится ир)1 210°С.

Пример 20. 2- (5-Метнлфурфурил) -2-окси-5-метил-6,7-беизоморфан.

2,1 г (0,01 моль) 2-окси-5-метил-6,7-бензоморфана, 1,1 г 30%-ного формалина (0,011 моль СНгО) и 0,9 г (0,011 моль) 2-метилфурана размешивают в течение 15 час при комнатной температуре в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты. Затем упаривают в вакууме и экстрагируют водой, хлороформом и аммиаком путем встряхивания (до аммиачионделочной реакции). Хлороформный раствор отделяют, промывают водой и сушат сульфатом натрия. Путем упаривания растворителя в вакууме получают как остаток продукт реакции. Его кристаллизуют из 20 мл метанола. Выход 1,8 г, что соответствует 60,5% от теории; т. пл. 191°С.

Для получения гидрохлорида осиование при добавке 1,3 мл этанольной соляной кислоты растворяют в 15 мл абсолютного этанола и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Кристаллизуется гидрохлорид. После стоянии в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают этанолом-эфиром и сушат па воздухе, затем при 80°С. Выход 1,8 г; т. пл. 217°С; не изменяется при перекристаллизации из этанола-простого эфира.

Пример 21. 2-(5-Этилфурфурил)-2-окси5-этил-6,7-бензоморфан.

2,17 г (0,01 моль) 2-окси-5-этил-6,7-беизпморфана с 1,1 г 30%-ного фопмалинч (0.011 моль СНаО) и 1,06г (0,011 моль) 2-этилфурана размешивают в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты в течение 15 час при комнатной температуре. Затем перерабатывают описанным в примере 20 способом. Полученное как остаток хлороформа сырое основание кристаллизуют из ацетона-воды. Выход 6,1 г что соответствует 49% от теории; т. пл. 158°С Путем перекристаллизации из ацетона-воды точка плавления повышается до 161°С.

Пример 22. 2-(5-Метилфурфурнл) -2-окси-5-н-пропнл-6,7-бензоморфан.

При применении 2-окси-5-н-нропил-6,7-бензоморфана, 2-метилфураиа и водного раствора формальдегида аналогично примеру 20 нолучают вышеуказанное соединение как основание с выходом 37%; т. пл. .

Пример 23. 2- (5-Этилфурфурил)-2-окси5-метил-6,7-бензоморфан.

При применении 2-окси-5-метил-6,7-бензоморфаиа, водного раствора формальдегида и 2-этилфурана аналогично оиисаииому в примере 20 способу получают соединение как осцование с выходом 42%; т. нл. 169°С.

П р и м е р 24. 2- (5-Этилфурфурил) -2-окси5-н-пропил-6,7-бецзоморфаи.

При применении 2-окси-5-я-пропил-6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегида н 2-этнлфурана аналогично описанному в примере 20 способу получают гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 74% теорнм; т. пл. 188°С.

П р и м е р 25. 2- (5-Метилфурфурнл) -2метокси-5-.метнл-6,7-бензоморфан.

При применении 2-метокси-5-метнл-6,7-беизоморфана, водного раствора формальдегида и 2-метилфураиа согласно описанному в примере 20 способу получают вышеуказанное соединение.

П р и At е р 26. 2- (5-Метилфурфурил) -2-метокси-5-метил-6,7-бензоморфаи. При применении 2-метокси-5-метил-6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегида и 2-этилфурана получают вышеуказанное соедпнепие.

Пример 27. 2-(5-Этилфурфурил)-2-ацетокси-5-«-пропил-6,7-беизоморфан.

При применении 2-ацетокси-5-я-пропил-6,7беизоморфана, водного раствора формальдегнда и 2-этилфурана согласно описанному в

примере 20 способу иолучают вышеуказанное

соедннеиие.

Пример 28. 2-Фурфурил-2-окси-5-этнт6,7-бензоморфан. 3,8 г (0,01 моль) гндрохлорнда 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6.7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 и. раствора едкого натра. Реакцноииую смееь в течение 10 мни кинятят с обратным холодильннком и затем метанол

удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упарнварот в вакууме. Остаток растворяют в

10 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной соляной кислотой и раствор с.мешивают с абсолютным эфнром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном

шкафу отсасывают, промывают спиртом-эфиром и затем абсолютным эфиром. Выход 3,5 г, что соответствует 94.5% от теории; т. пл. 242°С. Пример 29. 2-Фурфурил-2-ацетокси-5чтнл-6,7-бензоморфан.

Таблица

11

12 Продолжение табл.

2-Фурфурил-2 - ОКСИ-5-ЭТИЛ - 6,7 - бензоморфан с гидридом уксусной кислоты превращают в ииридин и соединение изолируют. Гидрохлорид плавится при 222-223°С.

Пример 30. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфа11.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурпл2-ацетокси-5-этил-6,7-беизоморфаиа со смесью из 100 мл метанола и 25 мл 2 п. соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильииком. Затем иоди1,елачивают аммиаком и л-гетапол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлороформиый слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и уиаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 28 способом кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,5 г, что соответствует 75% от теории; т. ил. 242°С.

Пример 31. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6,7-беизоморфаиа экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом иатрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая, ири 10°С ио каплям добавляют в суспензию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 час при комнатной температуре продолжают размешивать и 30 мин кипятят с

обратным холодильником. Охлаждают в ледяной ванне и размешивая по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раств-ора

едкого натра н еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который кристаллизуется как гидрохлорид. Выход 2,7 г, что соответствует

80,5% от теории; т. пл. 242°С.

Пример 32. 2 - Фурфурил-2-оксн-5-этил6,7-бензоморфаи.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил-2метокси-5-этил-6,7-беизоморфана с 35 г

пиридиигидрохлорида в масляной ванне 200°С в течение 30 минут нагревают. Затем охлаждают, смешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным иаром. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (ступень актнвности П1, иейтральпая). Собирают примерио 300 мл элюата, объедиияют фракции с чистым веществом и упаривают в

вакууме. Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 1,1 г, что соответствует 32% от теории; т. пл. 241°С.

Пример 33. 2-Фурфурил-2- метокси-5этил-6,7-бензоморфаи.

Соединение получают из 2-фурфурнл-2-окси-5-этил-6,7-бенломорфаиа нутем реакции обменного разложения с гидроокисью фснилтри метиламмония в диметилформамидс при i aгревании или путем реакции обменного разложеиия с диазометаном в тетрагидрофуране-эфире. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорпд, который плавится при .

Пример 34. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бепзоморфа11.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 г гидроокси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течеиие 5 час нагревают в масляной ванне ири 200°С. Затем разбавляют с 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислоты и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток аналогично примеру 28 кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,0 г, что соответствует 60% от теории; т. пл. 242°С.

Пример 35. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- 2-Метилфурилметил-(3)-2 - окси-5-этил6,7-бензоморфан метилируют диазометаном в тетрагпдрофуране-эфире.

Пример 36. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- 2-Метилфурилметил-(3) - 2-окси-5-этил6,7-бензоморфан ацетилхлоридом в пиридине ацетилируют в желаемое соединение.

В таблице приведены соединения, которые можно получить предложенным способом.

Предмет изобретения

CH,

у

где R - атом водорода, метил или ацетил;

RI - атом водорода, метил, этил, н-пропил, изоиропил или бутил;

Ro - атом водорода, метил или этил;

Rs - атом водорода, или метил, или этил; или их кнслотноаддитивиых солей, отличающийся тем, что беизоморфан формулы П

10

N.

S

15

II

f5.(

где Ri и R2 имеют вышеуказанные значения и R4 - атом водорода, алкил, аралкил или ацнл, подвергают взаимодействию с формальдегидом и производным фураиа формулы 1П

А-уг

о Л1

25

где Z - атом водорода, метил или этил, или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водорода, метил или этил, и целевой продукт отделяют в виде основания НЛП переводят его в кислотноаддитивную соль известными приемами.

Приоритет по признакам:

R - атом водорода или ацетил;

RI - метил или этил;

R2 - метил илп этил и

Rs - атом водорода, или этил.

RI- н-пропил, изопропил или бутил и Ra - атом водорода.

RI - атом водорода.