Способ получения -(гетероарил-метил) бензоморфанов или = морфинанов Советский патент 1977 года по МПК C07D221/26 C07D221/28 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений ряда бензоморфана пли морфинана, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения аминов путем восстановления соответствующих четвертичных аммонийных солей.

Применив известную реакцию к четвертичным аммониевым солям ряда бензоморфапа или морфинана, заявители получили новые Ы-(гетероарил-метил)-бензоморфаны или -морфинаны, обладающие высокой физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения Ы-(гетероарил-метил)-бензоморфанов или -морфинанов общей формулы (1).

Rи R- - одинаковые или различные, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или 1,4-бутиленовую цепь;

R

водород, метил или этил;

X - атом кислорода пли серы,

или их солей, заключающийся в том, что

четвертичную аммониевую соль формулы (2)

if)

(2)

А

т

ны, в которых вышеуказанные радикалы находятся в ЦИС-, т. е. а-бензоморфанового ряда, или в транс-положении, т. е. р-бензоморфанового ряда.

Восстановление можно проводить с иомощью комплексных гидридов металлов. Особенно пригодным и легко получаемым оказался алюмогидрид лития, который применяют или в рассчитанном количестве или предпочтительно в избытке. Взаимодействие проводят в инертных растворителях, например, в эфирах, предпочтительно в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно между 0° и точкой кипения растворителя. Боргидрид натрия также без затруднений реагирует с производными четвертичного аммония формулы II, которые .поэтому можно восстановить с помош,ью этого менее огнеопасного гидрида. Боргидрид натрия применяют в рассчитанном количестве или предпочтительно в избытке. Из растворителей предпочитают спирты, в частности, метанол или этанол, в случае необходимости в смеси с водой. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно ее поддерживают в интервале от 20°С до точки кипения растворителя или смеси растворителей.....J

Восстановление производных формулы II можно проводить также с помош,ью водорода в момент его выделения, причем получают на месте, например, из неблагородных металлов, предпочтительно из цинка или железа и кислот, таких, как соляная, серная или уксусная кислоты. В случае необходимости для повышения восстановительной способности по методу Клеменсена можно амальгамировать цинк обработкой хлорной ртутью. При применении амальгамы натрия, алюминия или других амальгам и воды или спирта можно также работать в основной среде. Для проведения подобных восстановлений тодятся самые различные растворители,предпочтительно такие, которые в результате нежелательных побочных реакций не разлагают применяемые соединения. В зависимости от исходного соединения и условий реакции можно применять, например, спирты, в частности этанол и метанол или тетрагидрофуран и диоксан, при необходимости в смеси с водой. Рекомендуется .работать при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя.

Соединения формулы II, в которых Y означает атом серы, с помощью никеля Ренея можно обессеривать восстановлением. Никель Ренея предпочтительно применяют в большом избытке, приблизительно от 10 до 100-кратного весового количества из расчета на подвергаемое обессериванию вещество. Лучше добавлять никель Ренея во время реакции по порциям. Возможно применение целого ряда растворителей, предпочитают, однако, спирты, в частности, метанол и этанол. Во время реакции через реакционную смесь можно пропускать водород; обессеривание происходит, однако, и без водорода. Реакцию лучше проводить при интенсивном перемешивании.

Соединения формулы II можно восстановить электрохимическим путем.

Способ получения соединений формулы I восстановлением соединений формулы II по сравнению с получением этих соединений восстановлением соответствующих амидов отличается тем, что восстановление облегчено и вследствие этого выбор восстановителей более широк. Та.к, например, амиды карбоновой кислоты, в противоположность производным аммония формулы II, нельзя восстанавливать с помощью боргидрида натрия, водорода в момент его выделения, никеля Ренея или каталитически, а только с помощью специальных комплексных гидридов.

Исходные соединения формулы II, в которой Y означает атом серы (имидотиоэфирные соли) можно получать, например, алкилированием соответствующих тиоамидов, а соединения формулы II, в которой Y означает атом кислорода (имидоэфирные соли), можно получать алкилированием соответствующих карбонамидов с помощью оксониевых солей.

Пример 1. 2-Фурфурил-2-окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан.

а)2-{2-Фуроил)-2-(2-фуроилокси) - 5,9адиметил-б,7-бензоморфан.

В суспензию из 21,7 г 2-окси-5,9сб-диметил6,7-бензоморфана (0,1 моля) в 217 мл абсолютного метиленхлорида и 40 мл триэтиламина, размещивая и охлаждая с обратным холо

дильником, вкапывают раствор из 28,7 г (0,22 моля) хлорида фуран-2-карбоновой кислоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида. Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают и в присутствии льда, два раза промывают каждый раз посредством 100 мл 2 н НС1 и затем три раза водой. После сушки сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют

путем многократного смешивания с 250 мл горячего этанола. Размешивают до охлаждения и оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Затем отсасывают, промывают абсолютным простым эфиром и сушат при 80°С.

Выход 38,5 г (95% теории); т. пл. 176- 177°С. Перекристаллизованная проба имеет т. пл. 177-178°С.

Вышеописанная кристаллизация амида не требуется для последующего тионирования. В

общем, остаток раствора метиленхлорида подвергают взаимодействию без дальнейшей очистки.

б)2- (2-Тиофуроил) -2- (2-фуроилокси) -5,9адиметил-6,7-бензоморфан. 10,1 г (0,025 моля)

2- (2-фуроил) -2- (2-фуроилокси) -5,9а - диметил6,7-бензоморфана растворяют в 125 мл абсолютного пиридина. Раствор после добавления 3,2 г полупятисернистого фосфора, размешивая и удаляя влагу, кипятят в течение 3 час

с обратным холодильником. Пиридин удаляют

в вакууме и остаток встряхивают с помощью 100 мл метиленхлорида и 100 мл воды. Водную фазу еще раз экстрагируют с помощью 50 мл метиленхлорида, соединенные растворы метиленхлорида промывают 50 мл 2 и. НС1 в присутствии льда, затем 3 раза водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Желтый остаток (10,6) состоит из 2-(2-тиофуроил)-2-(2 - фуроилокси)-5,9а - диметил-6,7бензоморфана.

в)Метойодид 2 - (2 - тиофуроил) -2- (2-фуроило.кси)-5,9а-диметил-6,7-бензоморфа.на.

Полученный в предыдущей ступени реакции тиоамид растворяют в 150 мл абсолютного ацетона, и раствор после добавления 17,8 г (7,85 мл) метилйодида кипятят с обратным холодильником. Желтый раствор при этом становится желто-красным и по истечении приблизительно часа продукт реакции начинает выделяться в виде кристаллов. Кипятят в общем в течение 2 час, затем дают охладиться и, размещивая, постепенно добавляют 450 мл абсолютного простого эфира. С целью заканчивания кристаллизации оставляют стоять в течение ночи, отсасывают с предотвращением влажности воздуха, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе над концентрированной серной кислотой до постоянства веса. Общий выход из ступеней реакции а) и б) 11,0 г (78% от теории), т. пл. 125- 130°С. Перекристаллизованная из ацетона/простого эфира проба имеет также т. пл. 125- 130°С.

г)Метансульфопат 2-фурфурил-2-окси-5,9адиметил-6,7-бензоморфана.

К суспензии из 0,6 г LiAIH4 в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, размещивая и охлаждая льдом, добавляют 2,82 г (0,005 моля) метойодида 2-(2-тиофуроил)-2- (2-фуроилокси)5,9а-диметил-6,7-бензоморфана (предыдущая ступень реакции). Желтая окраска соли при этом сразу исчезает. По истечении 15 мин удаляют ледяную баню и продолжают размешивать реакционную смесь в течение часа при комнатной температуре. Затем, размешивая, по каплям добавляют 2 мл воды и после этого 50 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Некоторое время интенсивно встряхивают и затем отделяют в делительной воронке. Раствор тетрагидрофурана (верхний слой) упаривают в вакууме, водный слой три раза экстрагируют каждый раз с помощью 40 мл хлороформа. Соединенными экстрактами хлороформа растворяют остаток упаривания раствора тетрагидрофурана, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл этанола и к раствору после подкисления с помощью 0,5 г метансульфокислоты добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. Кристаллизуется метансульфонат, который с целью заканчивания кристаллизации в течение ночи оставляют стоять в холодильнике. Затем отсасывают и промывают этанолом/простым эфиром и затем простым эфиром. После сущки получают

1,2 г вещества (61% теории) с т. пл. 163- 165°С, которая после перекристаллизации из этанола/простого эфира составляет 165-168°С.

Пример 2. Метансульфонат 2-фурфурил2-окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана.

1 г борана натрия растворяют в 10 мл воды и к раствору, после разбавления с помощью 20 мл этанола, размешивая, добавляют 2,82 г (0,005 моля) метойодида 2-(2-тпофуроил)-2(2-фуроилокси-5,9а-диметил-6,7 - бензоморфана (см. пример 1, ступень реакции в). При этом температура повыщается до 45°С, и желтая окраска соли почти сразу исчезает. Продолжают размещивать в течение часа и затем добавляют по каплям всего 25 мл 2 н. НС1 и кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем охлаждают, добавляют 25 мл 2 н. аммиака и три раза экстрагируют с 50 мл хлороформа каждый раз. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, сущат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описаиным в примере 1,г способом кристаллизуют, как метансульфонат. Выход 1,5 г (76% теории); т. пл. 164-167°С, после перекристаллизации из этанола/простого эфира 166-168°С.

Пример 3. 2-Фурфурил - 2-окси-5.9а-диметил-6,7-бензоморфаи.

2,82 г (0,005 моля) метойодида 2-(2-тиофуроил)-2-(2-фуроилокси)-5,9а - диметил - 6,7-бецзоморфана (см. пример 1, ступень реакции в) добавляют к суспензии 10 г никеля Ренея в 100 мл метанола и реакционную смесь в течение 30 мин кииятят с обратным холодильником. Затем охлаждают и фильтруют над кизельгуром. Фильтрат упаривают в вакууме, и остаток с целью полного расщепления 2-фуроилокси-группировки в течение 15 мин кипятят в 50 мл метанола и 12,5 мл 2 н. NaOH. Затем охлаждают, добавляют 25 мл 2 н. хлорида аммония и упаривают в вакууме. Остаток встряхивают с 50 мл воды и 50 мл хлороформа и водную фазу еще два раза экстрагируют с помощью 25 мл хлороформа каждый раз. Соединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сущат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и кристаллизуют из бензола/петролейного эфира. Выход составляет 0,2 г, т. пл. 103°С.

Пример 4. 2-Фурфурил-2 - окси-5,9а - диметил-6,7-бензоморфан.

а)Этоэтилсульфат 2-(2-тиофуроил)-2-(2фуроилокси)-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана.

Исходят из 4,0 г (0,01 моля) 2-(2-фуроил)2- (2 - фуроилокси) -5,9а - диметил - 6,7 - бензоморфана через соответствующий тиоамид, который в ацетоне подвергают взаимодействию с диэтилсульфатом, и получают аналогично примеру 1 указанное соединение в виде некристаллизующегося сиропа.

б)2-ФУРФУРИЛ-2 - окси - 5,9а - диметил-6,7бензоморфан.

Исходят из продукта реакции предыдущей ступени реакции и получают восстановлением

с помощью борана натрия, аналогично примеру 2, указанное соединение. Общий выход из всех ступеней реакции от а до г составляет 1,7 г (57% теории), т. пл. 97-98°С, после перекристаллизации из беизола/петролейного эфира 103-105°С.

Пример 5. 2-(3 - Meтил-фypфypил)-2-oкcи-5-этил-9a-мeтил-6,7-бeнзoмopфaн.

Исходят из 2,3 г (0,01 моля) 2-окси-5-этнл9а-метил-6,7-бензоморфана, аналогично иримеру 1,а) и 1,6) и получают 2-(3-метил-фурфурил)-2-(3-метил-2-фуроилокси)-5 - этил-9а-метил-6,7-бензоморфан и из него 2-(3-метил-2тнофуроил)-2(3-метил - 2-фуроилокси)-5-этил9а-метил-6,7-бензоморфан. Из последнего алкилированием с метилойодидом аналогично примеру 1,в) получают соответствующий метойодид в виде некристаллизующегося сироиа, который аналогично примеру 2 восстанавливают с помощью борана натрия. Продукт реакции кристаллизуют из водного метанола. Общий выход из четырех ступеней синтеза 0,25 г (7,7% теории); т. пл. 178°С, не изменяется иосле перекристаллизации из метанола.

Пример 6. (-)-М-Фурфурил-3-окси-морфинан.

Исходят из 2,43 г (0,01 моля) 3-окси-морфииана и иолучают аналогично нримерам 1,а) и 1,6) 2- (2-фуроил) -3- (2-фуроилокси) -морфинан и из него 2-(2-тиофуроил)-3-(2-фуроилокси)морфинан. Из последнего алкилированием с помощью метилйодида аналогично примеру 1,в) получают иекристаллизующийся сироп, который аналогично примеру 2 восстанавливают с помощью борана натрия. Продукт реакции кристаллизуют из ацетона. Общий выход из четырех ступеней синтеза составляет 1,4 г (43% теории); т. пл. 205-206°С, после перекристаллизации из уксусного эфира 207°С.

Пример 7. Гидрохлорид 2-(3-фурилметил) -2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана. Исходят из 2,17 г (0,01 моля) 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и получают аналогично примерам 1,а) и 1,6) 2-(3-фуроил)-2-(3 - фуроилокси)5-этил-6,7-бензоморфан и из него 2-(3-тиофуроил)-2-(3-фуроилокси)-5-этил - 6,7-бензоморфан. Из последнего алкилированием с помощью метилйодида получают 4,2 г соответствующего метойодида, который аналогично примеру 2 восстанавливают бораном натрия. Продукт.реакции кристаллизуют из этанола/ /простого эфира в виде гидрохлорида. Общий выход из четырех ступеней синтеза составляет 1,5 г (44% теории); т. пл. 212°С, после перекристаллизации 223°С.

Пример 8. 2- (2-Мет11Л-3-фурилметил) -2окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан.

а) 2-(2-Метил-3-фуроил)-2 - окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан.

43,4 г (0,2 моля) 2-окси-5,9а-диметил-6,7бензоморфана растворяют в 1400 мл метанола и к раствору, интенсивно размешивая, добавляют 50 г карбонатя кг тия в 80 мл воды. Ксуспензии, размснгивая, i. течение часа добавляют 32 г (0,22 моля) хлорида.2-метилфуран3-карбоновой кислоты и продолжают размешивать еще в течение часа ири комнатной температуре. Затем упаривают и остаток встряхивают с 300 мл хлороформа и 150 мл воды. Водную фазу отделяют и еще раз экстрагируют 150 мл хлороформа. Хлороформовые экстракты соединяют и последовательно промывают 150 мл 2 н. НС1, 150 мл воды и 150 мл бикарбоната натрия. Затем сущат сзльфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из толуола. Выход 58,5 г (90% теории); т. пл. 157-159°С.

б)2-(2-Метил-3-фуроил)-2 - ацетокси-5,9адиметил-6,7-бензоморфан.

32,5 г (0,1 моля) 2-(2-метил-3-фуроил)-2окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана вместе с 325 мл ангидрнда уксусной кислоты в течение 2 час нагревают в кипящей водяной бане. Затем упаривают в вакууме и остаток в течение часа встряхивают с ледяиой водой. Затем экстрагируют продукт реакции 3 раза хлороформом (200 мл и 2 раза с 100 мл) и нромывают соединенные хлороформовые экстракты водой. После сущки сульфатом натрия раствор упаривают в вакууме. Получают продукт реакции в виде сиропа, который в следующей ступени реакции дальще реагирует.

в)Этофторборат 2-(2-метил-3-фуроил)-2ацетокси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана. Остаток из предыдущей ступени реакции, в 100 мл абсолютного метиленхлорида вместе с 19 г (0,1 моля) фторбората триэтилоксония размешивают в течение 24 час с устранением влажности при комнатной темнературе. После упаривания в вакууме остается вязкий остаток продукта реакции, который из-за опасности его разложения целесообразно перерабатывать в этой форме.

г)2-(2-Метил - 3-фурилметил)-2-окси-5,9адиметил-6,7-бензоморфан.

Остаток из предыдущей ступени реакции растворяют в 100 мл абсолютного этанола и к раствору, размешивая и охлаждая, по порциям добавляют 5,5 г (0,15 моля) борана натрия. Продолжают размешивать в течеиие ночи, затем вливают 300 мл воды и экстрагируют простым эфиром. После упаривания эфирных экстрактов остаток растворяют в 300 мл метанола и раствор после добавления 100 мл 2 ц. NaOH в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем главное количество м.етанола удаляют в вакууме, к остатку добавляют 120 мл 2 н. хлорида аммония и экстрагируют хлороформом (200, 100, 100 мл). Соединенные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из водного изопропанола. Выход 22 г - 70,5% теории (общий выход из ступеней реакции б) - г), т. пл. 138-140°С.

Пример 9. 2-(Фурфурил)-2-окси-5,9адиметил-6.7-беняомопфан.

Исходят 21,7 г (0,01 моля) 2-окси-5,9аднметил-6.7-бензоморсЬана и получают аналогично, нримеру 8 вышеуказанное соединение. Обгций выход из ступеней реакции а)-г)

9

65% теории (кристаллизуется из водного изопропанола); т. пл. 119-120°С.

Формула изобретения

Способ получения М-(гетероарил-метил)бензоморфанов или -морфинанов общей формулы (1)

/cH,

.« V

(l) в которой R - атом водорода, метильная ацетильная группа; и - могут быть одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода или 1,4-бутиленовую цепь.

10

R - атом водорода, метильная или

этильная группа и X - атом кислорода или серы, или их солей, отличающийся тем, что четвертичную аммониевую соль формулы (2)

W

./

Сг

N

2

( V-J в которой R-R и X имеют указанные значения, Y - атом кислорода или серы; R - низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода; AW - анион неорганической или органической кислоты, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.