Способ получения 4,4-дизамещенных 3-ацил-2-кетоацетидино/3,2- /тиазолидиновых соединений Советский патент 1975 года по МПК C07D99/24 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4:4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3«АиИЛ-2КЕТОАЦЕТИДИНО: 3, ТИАЗОЛИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение касается получения новых ацетидиновых соединений, а именно 4,4дизамещенных 3-ацип-2-кетоацетидино 3,2 с1 тиазопидиновызс соединений, которые являются помежуточным продуктом для синтеза 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Предлагаемый способ состоит в том, что 2,2-дизамещенну1о 3-ацил-5(-аминотиазолидин-4-карбоновую кислоту или ее сложный эфир подвергают взаимодействию с дегидратирующим или отщепляющим спирт агентом соответственно в среде подходящего органического растворителя. В качестве дегидратирующего агента можно применять ди- циклогексилкарбодиимид. Исходными веществами могут быть сложный низщий алкильиый эфир, галоидированный низщий алкильны эфир или фенил- низший- алкильный эфир. Отщепляющим спирт агентом может быть

реактив Гриньяра или алюминийорганическое соединение. Процесс можно проводить как при температуре окружающей среды, так и при нагревании в среде инертного газа.

Пример 1. Смесь из 3,832 г меi тилового эфира -2,2-диметил-3-трет-оксибутилкарбонил-50 -аминотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 16О мл абсолютно чистого толуола охлаждают во льду и в нее в атмосфере азота и при непрерывном перемешивании медленно добавляют 29 мл 0,96 М раствора алюминийтриизобутила в толуоле. После перемешивания в течение 64 час при 7 С смесь в течение 2 час медленно перемешивают со льдом при охлаждении на ледяной бане и фильтруют на фильтрующем вспомогательном средстве. Последнее затем хорошо промывают толуолом и хлороформом, фильтрат сушат над безводным сульфатом натрия и выиаривйют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 75 мл циклогексапа и 10 мл гексана, при охлаждении до -18 С выпадает кристаллический остаток оторый отфильтровывают, промывают гексаном и подвергг1ют перекристаллизации из циклогексапа. Получают таким образом ноболь.июе количество трот-бутилового эфира N -- ( Ь-амиио-С(-формилЭтонил ) карбаминовой кислоты, которь1Й они одной кристаллизации из бензола плавит ся при 145,5-147°С. Фильтрат выпаривают та. хроматографи- руют в смеси бензола с этиловым эфиром уксусной кислоты при соотношении 142,5: 7,5 на 320 г силикагеля, причем отбирают всякий раз фракции по 150 мл. С помощью 45О мл смеси бензола с этиловым эфиром уксусной кислоты в соотношении 127:23125:25 получают один из изомеров 2,2-дим етил-3-трет-бутилоксикарб онил-4-аминохт етилентриазолидин-5 она, который плавится при 105 С. С помощью 300 мл см си бензола и этилового эфира уксусной кис лоты в соотношении 124:26- 123:27 вым вают смесь обоих изомеров, а. с помощью ЗОО мл тех же растворителей в соотношен 122:28- 121:28 вымывают (экстрагируют) другой изомер, последний плавится после рекристаллизации из гексайа при .109,5-110 С, в другой модификации плавится при-89,5-90 С. Экстрагированием с помощью 750 мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 12О:ЗО-116 J34 получают в качестве главного продукта 3-трет-бутилоксикарбонил-4,4 диметилаце- тидино 3, тиазолидин .2-он. После перекристаллизации из гексана продукт плавится при 120,(,522 вхлороформе); инфракрасные полосы поглощения (в метиленхлориде), мк: 2,95; 5,621 7,35| 7,75| 8.,65| ,6O 11,65 и 12,30. Продукт сохраняет конфигурацию эфира L-2,2-димётил-З-трет-окс бутилкарбонил-5- 0( -аминотиазолидин 4-карбоновой кислоты. Из хроматограммы можно с помощью 600 мл смеси бензола с этиловым эфиром уксусной кислоты в соотношении 115:35100:5О экстрагировать непрореагировав- ший исходный материал. Путем нового хроматографирования матрчного кристаллиза- ционного раствора и сопутствующих фракций на силикагеле можно дополнительно полунить некоторое количество желаемого лактамового соединения. Пример 2. К 0,059 г метилового эфира L -2,2-диметил-3-трет бутилоксикарбонил-5 И -аминотиазолидин 4-карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного чистого толуола добавляют в атмосфере азота и при комнатной температуре 0,4 мл 20%-ного раствора гидроокиси алюминийдиизобутила в толуоле. Реакционная смесь разогревается примерно до 35°С и приобретает желтый цвет. Спустя 20 мин добавляют лед и смесь встряхивают, потом разбавляют циклогексаном и отделяют на центрифуге остатки алюминия. Смесь дважды перемешивают с пиклогексаном и каждый раз центрифугируют. Декантированные органические, растворы сушат над сернокислым натрием и выпаривают. Остаток хроматографируют на 8 г си ликагеля; продукт экстрагируют тремя фрак.циями по 25 мл смеси бензола и эти л он ого эфира уксусной кислоты в соотношении 22:3 н еше раз .хроматографируют на 5 г склккагеля. Путем экстрагирования смесью бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 23,23:1,75 получают желавмый 3-трет-бутилоксикарбонил™4,4 диметйлацетидино 3,2-s.|j,J тиазолидин-.2.-он, который дает в инфракрасном участке спектра Сильную полосу 5,64 мк. Пример 3. Смесь из 0,145 г метилового эфира д-2,2 -диметил 5-трет.бутилоксикарбонил™5 , -.тиазолидин-4. Кнрбоновой кислоты в 4 мл абсолютно чистого толуола и 2 мл 0,975 м раство. ра алюминийкзоиропилата в абсолютно чистом толуоле (приготовленного из свеже- . дистиллированного алюмнниES-Iзопропилата} нагревают до 100 о;зчекие 15 мин. При дальнейшем нагревании в течение 15 мин до 115 С можно наблюдать появление в инфракрасном спектре поглощения (в хпо ристом метилене) сильной полосы Я -лактама(5,63 мк) и лишь слабой полосы зфи ра (5,73 мк). Желаемый 3 трет™бутилок«. сикарбонил-.4,4-диметилацетидино ГЗ, 2 /11 тиазолидин-2-он можно получить по методу, описанному в предьщущи.х примерах. Пример 4. Смесь из 1,162 г метилового эфира Ь-2,2-диметил-3-трет-бу тилоксикарбонил-5 Qf -ами;нотиазолидин-.4-карбоновой кислоты и 1,4 мл этилди«зо пройияамина в 75 мл абсолютно чистого ,толуола охлаждают при перемешивании в ледяной бане, дегазируют азотом, после чего смешивают с 5,76 мл З-ммольного раствора хлористого дмэтилалюмир-шя. После перемешивания в течение 32 час при 7 С реакционную смесь разбавляют хлороформом и перемешивают в течение 10 мин со льдом и насыщенным раствором бикарбоHSTa натрия, а затем фильтруют. Водоодержащ то фазу несколько раз экст.рагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты фильтруют с помощью фильтрующего вспомогательного средства, посj леднее промывают хлороформом и объединенные оргашгческие растворы сушат над сернокислым натрием и выпаривают. О&та ток хроматографируют на 115 г снпикагеля. Колонну вымывают с помощью сме сн бензола и этилового эфира уксусной | кислоты в соотношении 95:5 ij каждый раз отбирают фракхши по 100 мл. 200 м смеси бензола и этилового эфира ,уксус ной кислоты Б соотношении 87,5; 12,5 - 87 :13 элюируют (экстрагируют) неболышое количество изомера 2.2-димeтил -3 -тpeт-бyтилoкcикapбoШ5п-..nIHOмeтилeнтиaзoлидин-5.-oнa с т. пл. , Полосы поглошения в инфракрасном спектра {в хлористом метилене), мк: 2,,85i 3,О2 5,97; 6,05; 6,22; 6,60; 7,23; 7,46; 8,63; 9,25 и 9,92, 200 мл смеси в соотношении 86,5: 13,5 - 86:14 элюируют (экстрагируют) смесь обоих изомеров и 200 мл смеси в соотношении 85,5;14,.5 - 85:15 - другой изомер. После перекристаллизация из гексана т. пл, 109...llOCs Йолосы поглощения в инфракрасном спектре (в хло ристом метилене), мк: 2,83;;3,ОО; 5,98 вД5; 7,23; 7,48; 8,65; 9,23; 9,90 и 11,51. Последний изомер содержит- в ка™ честве примеси 3-трет-бутилоксикарбонил™ -4,4 -диметилацетидино« Г3i,.,|1 тиазоли . Основной объемжела1эмого про« дукта элюнруют (экстрагирую) 400-мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношешш 84,5:15,5 - 83: 17« После перекристаллвэацйи из гексана З-тр ет-бутилокс икарбонйл.-4,4™диметип. ацетидино..3,2 тиазопйдин-.2.ок плавится при 120.121°С« Маточный раствор остав ляют с элюированным (экстраг ированным) 2ООмл смеси в соотношении 82:5 : 17,5 82:18 в гексане при и получают дополнительно некоторое количество желае мого продукта. Пример 5. К раствору .0,132 г метилового эфира Ь-2,2-«диматил-3 «трет бутилоксикарбонил-.5 5f ««аминотиазолидин.-.4-карбоновой кислоты в 0,5 мл эфира добавляют по каплям в этмосфере азота при 0,4 мл l,35 H-ipacTBopa бро мистого магниймезитила в эфире. Смесь перемешивают в течение 2О мин, а затем доливаю до 2 мл 10%-ным водным раствором хлористого аммония. Смесь экстрагй ют .хлористым метиленом,, -органический экстракт, сушат и упаривают, а затем хро матографируют вязкий остаток на 10 г очищенного сипикагеля в смеси бензола C этиловым эфиром в соотношении 9:1, причем отбирают фракции по 5 мл. Восьмая и девятая фракции содержат согласно пленочной хроматорграмме и инфракрасному спектру поглощения ( в хлористом метилепе, характеристические полосы 5,60 мк) .желаемый 3 -трет-бутилоксикарбонил-4,4диметилацетидино 3, тиазолидин-2-он, который можно выделить методами, описанными в предыдущих примерах. Пример 6. Смесь из 0,005 г 4,4-диметил-З-трет-оксибутилкарбонилацеТИД1ШО з,2- | тиааолидин-2-она и 1 мл трифторуксусной кислоты, оставляют нри комнатной температуре на 2 час. Растворитель выпаривают в , создаваемым одоструйным насосом, и остаток рг1створяют в хлористом метилене Органический раствор промывают до- нейтральной реакции раствором бикарбоната натрия и выпаривают. Таким ооразом получают 4,4-диметилацетидино з,.иазолидин-2-он, который оонаруж1{ваёт в инфракрасном спектре (в хлористом метхшене) характеристические полосы поглощения 2,92 и 5,66 мк. П р и м ер 7. Смесь 0,103 г 3-третоксибутилкарбонил-4,4-диметилацетидино ,2-({ тиазолидин 2 она и 7,3 мл трифторуксусной кислоты оставляют при комнатной -температуре на 20 мш, а потом выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. После нейтрализации водньгм раствором бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, сушат, выпаривают кристаллический 4,4-диметиладетидино з,2- | тиазолидин-2-он, плавящийся при 114-117°С. В отличие от исходного материала полученное вещество дает положительную реакцию с натрийнитропруссидом, которая указывает на то, что продукт частично имеет форму 3-изопропилидинамино-4-меркаптоацетидин-2-она. В инфракрасном участке спектра (в хлористом метилене) продукт дает полосы 2,93; 5,67 9,20 и 10,58 мк. Пример 8. К суспензии 1,652 г -амино- -фенилпропионовой кислоты в 5О г абсолютного толуола при и в атмосфере азота прибавляют 1,72 мл бен зопьного раствора, содержащего 2 О ммоль алюминийтриизобутила. После перемешивания в течение 1б час к смеси добав ляют при 25°С еще 9 мп бензольного раст ,вора, содержащего 10,5 ммоль алюминийтриизобутила, после чего нерастворившийся до СИ.Х пор «материал быстро переходит в раствор, последний принимает желтую : окраску. После перемешивания в течение . 6 час реакционную смесь нагревают в течение Г17 час в атмосфере азота, а затем добавляют в йее лед и хлороформ. Органическую фазу фильтруют через фильтрующее вспомогательное средство, сущат серкокислым на рием и выпаривают. Остаток .хроматографируют на 1ОО г сидакагеля, причем колонну вымывают Смесью бензола и этилового эфира уксусной кислоты.в соотношени 95,5 : 0,5 и отбирают фракции по 100 мл Побочные продукты промывают 2ОО мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 92:8 - 91:9 и 20О мл смеси тех же растворителей в соотношении 87:13 - 86:14, тогда как 4-фенилацетидин-2-он э/поируют 600 мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 77:23 - 70:30. Полученный продукт после перекристаллв „ .05,5 зации из гексана плавится Пример 9. Смесь из 1,162 г ме тилового эфира 2,2-диметил.3...-трет- б5тил оксикарбонил 5 cf -аминотиазолидин™4 карбо новой кислоты и 1,4 мл этилдиизопропил- амина в 75 мл абсолютного толуола при перемешивании охлаждают во льду, обезгаживают азотом, после чего к ней цобавляю 5,76 мл .хлористого алюминийдиэтила в толуоле, накапывая его из гиподермической иглы. Реакционтгую смесь оставляют на 32 час при 7 С, после чего разбавляют .хлороформом и в течение 10 мин взбалты- вают со смесью льда ;и насыше1шого раствор бикарбоната натрия, фильтруюТ через фнльт руюшее вспомогательное средство и промы вают остаток хлороформом. Органический раствор сушат пад сернокислым натрием, фильтруют и выпаривают, остаток хроматографируют на 115 г силикагеля с помош.ью бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 95:5 и отбирают фракции по 100 мл.200 мл ч:меси бензола и этилового уксусной кислоты в соотношении 87,5:12,5 - 87:13 извле-, кают один из изомеров 2,2-a iMeTM-3- трет-бутилоксикарбонил-4 аминометилен ,тиазолидин-5-она с т. кип. . 200 мл

смеси бензола и этилового эф1фа уксусной кислоты в соотношении 86,5:13,5-86:14

(мывают смесью бензола Н этилового эфира ;.уксусной- кислоты в соотношении 9:1О. Порциями по 500 мл смеси бензола с этиизвлекают смесь обоих изомеров 2,2-диметил-3 бутилоксикарбонил 4-аминометилентиазолидин-5-она и 200 мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты, в соотношении 8,5,5 I 14,5 - 85 : 15 извлекают почти в чистом виде второй изомер. Он уже содержит наибольшее количество 3- „трет-оксибутилкарбонил-4,4-диметилацетидино 3,2-(| тиазолидин-4-она и плавится после перекристаллизации из гексана при 109ИО С. 400 мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 84,5 : 15,5-83 : 17 элюируют 3-трет-оксибутилкарбонил 4- ,4-диметилацетидино 3,2- тиазолидин-2 он, которы.й после перекристаллизации из. гексана плавится при 120-121 °С. Маточный раствор объединяют с продуктом, который элюируют 2ОО мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты, в COOT- ношении 82,5 : 17,5-82: 18, иперекристаллизовьтают из гексана. Таким путем получают дополнительное количество желаемого продукта. Непрореагировавший исходный материал можно элюировать дополнительными объемами смесей бензола и этилового эфира уксусной кислоты. Пример 10. Раст.вор 5,805 гметилового эфира L.-2, 2-димотил-З-трет-бутил-оксикарбонил-5(J-аминотиазолидин-4- арбоновой кислоты в 400 мл абсолютного толуола и 7,5 мл этилдиизопропиламина после оьезгаживания азотом охлаждают и сильно перемешивают при-15 С. После этого к смеси добавляют в течение 4-5 м ш- около 20 мл приблизительно 1,75 И раствора хлористого алюминийдиметкла в толуоле. Раствор приобретает желтую окраску и температура его поднимается до -10 С. После перемешивания в течение 15 мин при - 10- 15 С вновь добавляют в течение 10 мин 15 мл реагента и спустя 60 мин еше 3-4 мл. После перемешивания в течение 30 мин смесь при -5 С выливают в 200мл толуола, 400 мл льда и 50 мл насышен- ного раствора двууглекислого натрия, энергично перемешивают в течение 10 мин и фильтруют через фильтруюшее вспомогательное средство, которое промывают несколькими пропорциями хлористого метилена. Водную фазу трижды экстрагируют хлористы.м метиленом, объединенные орган.иче- ские растворы сушат над сернокислым натрием и выпаривают, а остаток хроматогра- фируют на 370 г силикагеля, колонну проловым эфиром уксусной кислоты в соотношени :в7-,5Т12,5Г85 :15;;82,5:17,5 и 8р|20 {Извлекают изомеры 2/2-димётил-3-тре1 -бутйлоксикарбо1й1л-4-аминометилёнтиазолидин-5-она , смесь которых элюируют 2ОО мл смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 79:21. 300 мл смеси бензола с этиловым эфиром уксусной кислоты в соотношении 79:2 li, 5ОО мл смеси в (СоотнЫиенни 78 : 22, 50О мл смеси в .соотношении 77:23 и 300 мл смеси в соотношении 76 :24 элюируют 3-трет бутилоксикарбонил-4,4-диметилацетидино з, 2-.{ тиазолидин-2-он, который снонтанно кристаллизуется, его перекристаллизовьюают из гексана. 1Товторнр й хроматографией маточного раствора получают дополнительное количество желаемого продукта. Из первой хроматограммы элюируют непрореагировавший исходный материал 2ОО мл смеси бензола с этиловым эфиром уксусной кислоты в/соотношении 76 :24, 50О мл смеси в соотношении 65: 3S и 5об мл смеси в сгррТйОшениш 50:5О. Метиловый эфир 1,-2,2-диметил-3-трет-оксибутилкарбонил-5 0( -аминотиазолидин. -4-.карбоновой кислоты кристаллизуется спонтанно и плавится при 55-5SC. Пример 11. Раствор 0,587 г метилового эфира 11,-2,2-Дймвтил-3-трет-бутилоксикарбонил-5 Of-аминотиазолидин-4-карбоновой кислоты в 4О мл абсолютного диоксана подсй ревают до 8О°С в ар мосфере азота при непрёрьюном перемешивании затем быстро прибавл5}ют к нему 3 мл 1,6 М раствора алюминийтриэтила в абсо« лютном толуоле. В течение 15 мин реакино ную смесь продолжают перемешивать при 8О°С в атмосфере азота, затем добавляют к ней 5 мл трет-бутанола и выливают в смесь, состоящую из 2О мл 2О%-ного водного раствора лимонной кислоты и 10О г льда, и дважды экстрагируют псфциямв по 150 мл .xл(ЧJИcтoгo метилена. Органический экстракт промы- ают 5 О мл воды, сушат и выпаривают. Полученная в остатке . светлая маспянвс-гаа жидкость дает в иа|)- ракрасном участке спектра (в .хлористом ме тилене) .характерные ц ля 3- трет-оксибутил карбонил-4,4-диметилацетидино з,2 - Т1азр лндин-2-она полосы поглощения 2,85j 5,6О .. .i.§§-Ji J также полосы поглощения, ха , рактершде для обоих изомеров 2,2-диметил -3-трет-бутилоксикарбош1л 4-вминометилен тиазолидин-4-она, 2,75; 6,0; 6,15 и 9,25 мк. Количественный анализ спектра, ядерного магнитного резонанса дает следующий состав продукта: 0% метилового эфира -2 2-диме тил-3-трет-бутилоксика рбонил-5 flf -амино-; .тиазолидин-4 карбоновой кислоты, 6О% I 3-трео бутилоксикарбонил-4J4..димeтшI- ;|aцeтидинo з,2- тиазолидин-2-она и 30% И изомеров 2,2-диметил-З-трет-окснбутилкар: бонил-4-аминометилентиазолидин-5 -она. . Смесь можно разделить, например, как описано в примере 1. . Пример 12. Раствор 0,587 г метилового эфира -2,2-диметил-3-трет-бу- . -тилоксикарбоннл-5 Of -аминотиазолидин-4:-карбоновой кислоты в 40 мл толуола наг|ревают до 80 С и при перемешивании про мывают азотом. Спустя 1 час добавляют ;0,093 г анилина и вскоре 4,8 ммоль три,|этилалюминия в толуоле. После перемешивания iB течение 15 мин при 80°С к реакционной смеси добавляют 5 мл трет-бутанола и реак|ционную смесь обрабатывают, как .описано в ; примере 1. Получают продукт в виде маслянистой жидкости, дающий в инфракрасном участке спектра (в хлористом метилене) полосы, .характерн ге Дл:я 3-трет оксибутилкарбонил-4,4-диметвлацетидино- з,2-с{ тиазолидин-2-она, 2,85; 5,60 и 9,35 мк, а также полосы обоих изомеров 2,2-пиметил-З трёт-оксибутилкарбонил-4-ам инометилентиаз6лидин-5-она, 2,75; 6,0; 6,15 и 9,25 мк. Количественный анализ спектра ядерного магнитного резонанса обнаруживает следующий состав: 1О% метилового эфира IL-2,2-ДИметил-3-трет-бутилоксикарбонил-5(Г -ами:нотиазолидин-4-карбоновой кислоты, 75% 3-трет -бутилоксикарбонил-4,4-диметилацетидиноГЗ,2-4 тиазолиаин-2-она и 15% изомеров 2,2-диметнл-З-трет оксибутилкарбонил-4-акннометилентиазолидин-5-она. Смесь , может быть обработана, как описано в 1. ГГредмет изобретения 1. Способ получения 4,4-дизамешенных ; 3-а1гал-2-.кетоацетидино- з,2-(тиазолидиНОВЫ.Х соединений- о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 2,2-дизамещенную З-ацил-5-аминотйазолидин-4-карбоновую кислоту или ее сложный эфир обрабатывают дегидрируюI шим или отщепляющим спирт агентом соответственно в среде органического рас верителя. 2. Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве дегидра-, .тирующего агента применяют дипиклогек, силкарбодиимид.

11

12

ди-низшИй-алкилалюминийгидрид, дициклоалкилал1рминийгалогенид.

Пр{ оритеты по пунктам и признакам: 1O.09.65 по пп. 1-4, кроме признака в качестве отщепляющего спирта применяют алюминийорганнческое соединение, такое как дициклоалкилалюминийгалогенид пункта 4;

13.01,66, по п. 4 по признаку в качестве отщепляющего спирт агента применяют алюминийорганическое соединение, такое как дициклоалкилалюминийга,логенидГ