подходящем инертном растворит еле, таком, например, как хлористый метилен. Продуктом этой реакции является 6-цианпроизводное, в котором группы в положениях 8 и 2 остаются неизменными. Восстановление или гидролиз этого 6-цианпроизводного дает вторичный амин формулы III.
Алкилирование этого вторичного амина осуществляют преимущественно с помощью галоидалкила, где галоид предпочтительно хлор, бром или йод, в подходящем инертном растворителе, и получают целевые соединения. Приведенная выше процедура применима не только для получения неизвестных до настоящего времени 6-алкилэрголинов, в которых алкильная группа отлична от метила, но также является применимой в случае, когда алкильная группа (R) является метилом, при получении радиоактивномеченых эролиновых производных формулы I, в которых радиоактивная метка представляет собой атом С, расположенный в Се-метильной группе.
Пример 1. Приготовление Д-2-хлор-6этил-8-цианметилэрголина.
Приготовляют раствор, содержащий 6, 11 г 0-2-хлор-б-метил-8 - цианметилэрголина, полученного по известной методике. К нему добавляют 13,5 г бромистого дициана и рекционную смесь перемешивают в безводных уелоВИЯХ в течение 69 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор винной кислоты и кислый раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают водой и высушивают. В результате выпаривания хлороформа получают остаток, содержащий -2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголин, образованный в вышеуказанной реакции. Перекристаллизация этого остатка из этанола дает очищенный /)-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголин; т. пл. 231-232°С.
Вычислено, %: С 65,70; Н 4,87; N 18,03; С1 11,41.
Найдено, %: С 65,46; Н 4,61; N 18,01; С1 11,49.
Смесь 5,4 г )-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголина, 30 г цинкового порощка, 2210 мл ледяной уксусной кислоты и 45 мл воды нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 час. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой, а затем подщелачивают добавлением 14 Н. водного раствора гидроокиси аммония. Этот щелочной раствор экстрагируют хлороформом, отделяют хлороформный слой, промывают водой и высушивают, а хлороформ выпаривают путем выпаривания под вакуумом. Полученный остаток, содержащий образованный в выщеописанной реакции D-2хлор-8-цианметилэрголин, перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов; т. пл. при 228-229°С (с разложением).
Вычислено, %: С 67,24; Н 5,64; N 14,70; С1 12,41.
Найдено, %: С 66,99; Н 5,40; N 14,87; С1 12,42.
Около 300 мг /)-2-хлор-8-цианметилэрголина растворяют в 10 мл ДМФ (диметилформамида). К реакционной смеси добавляют 220 мг карбоната калия, а затем 0,12 мл йодистого этила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5,5 час, затем ее разбавляют водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлористого натрия, и затем высущивают. Выпаривание этилацетата под вакуумом дает /)-2-хлор-6-этил-8-цианметилэрголин; т.. пл. 225-227°С (с разложением) после хроматографии на флоризиле с использованием в качестве вымывающего растворителя хлороформа, содержащего 2% этанола.
Вычислено, %: С 68,89; Н 6,42; N 13,39; С1 11,30.
Найдено, %: С 68,64; Н 6,15; N 13,45; С1 11,37.
Следуя вышеприведенной методике, но заменяя соответствующий галоидалкил йодистым этилом, получены следующие соединения:
)-2-хлор-6-н-пропилпропил - 8 - цианметилэрголин; т. пл. 185-187°С.
Вычислено, %: С 69,61; Н 6,76; N 12,82; С1 10,81.
Найдено, %: С 69,57; Н 6,98; N 12,59; С1 10,64.
Алкилирование /)-2-хлор-8-цианметилэрголина с помощью йодистого метила в присутствии карбоната калия в растворе ДМФ дает D2-хлор-6-метил-8-цианметилэрголин. Это соединение имеет свойства, идентичные свойствам исходного вещества.
Следуя вышеуказанной процедуре D-2-клор6-метил-8-карбоксамидометилэрголин был деметилирован и полученный вторичный амин алкилировался с получением более высоких алкильных аналогов, таких, например, как D2-хлор-6-этил-8-карбоксамидометилэрголин и D-2-хлор-б-н-пропил - 8 - карбоксамидометилэрголин.
Аналогично этому можно также деметилировать 8-цианметил или 8-карбоксамидометилэрголины, имеющие группы в положении 2эрголинового кольца, отличные от хлора, например 2-бром-2-йод, 2-метил- или 2-цианпроизводные, с получением соответствующего вторичного амина, который в свою очередь может быть реалкилирован с получением более высоких гомологов, как в последовательности реакций /)-2-хлор-8-цианметила, описанной выше.
Предмет изобретения
1. Способ получения /)-2-замещенных 6-алкил-8-замещенных эрголинов общей формулы I
н--К- -X
в которой R означает первичную алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода;
X означает С1, Вг, J, СНз или CN-rpynny;
R CH2-CN или СНг-СО-NHz-rpynny,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Н-1
в которой X и R имеют выщеуказанпые значения, подвергают демитилированию, и полученное при этом соединение формулы III
.И-Н
lit
в которой X и R определены выше, вновь подвергают алкилированию, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что деметилирование осуществляют реакцией соединения, имеющего формулу II, с бромистым дицианом и в полученном 6-цианзамещенном соединении удаляют 6-цианзаместитель.
3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что 6-цианзаместитель удаляют путем восстановления.
4.Способ по п. 2, отличающийся тем, что 6-цианзаместитель удаляют путем гидролиза.
