Способ получения производных октагидропиразолохинолинов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных соединений общих формул .сСО где R - Н, CN, ,-алкил; R- Н, , СООС, их солей, используемых для синтеза конкурентов допамина. Известен способ образование пиразольного цикла взаимодействием гидра зинов с нитрилами Til . Цель изобретения - синтез новых соединений, являющихся промежуточным в органическом синтезе лекарственных препаратов. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения соеди нений формул I и 1а соединение об.щей формулы , liH,),l HI , R где имеет R вышеуказанные значения; R, - Н или , подвергают взаи(«юдействию с гидразин гидратом в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде со ли или с восстановлением полученного соединения формулы 1, в случае, когда R - COO(Hg., литийалюминийгидридо в среде органического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример. Получение транс-DL-5-Циaнo-4,,5,6,7t8,8a,9-oктaгидро-1Н (и 2Н) -пиразоло(3, -г)хинолина. Готовят реакционную смесь из б5 г 4-бензоилоксициклогексанона, 38 мл пирролидина, нескольких кристаллов моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 1000 мл бензола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в атмосфере азота в течение 1 ч в установке, снабженной водяной ловушкой Дина-Старка. Получе ную реакционную смесь затем охлаждаю и удаляют летучие компоненты не в ре зультате разгонки в вакууме. Остаток представляющий собой пирролидиненами -бензоилксициклогексанона, образовавшийся в результате описанной выше реакции, растворяют без дальнейшей очистки в 1000 мл диоксана, после чего к раствору добавляют 6 г акриламида. Полученную реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней, после чего охлаждают и удаляют летучие компоненты отгонкой в вакууме. Оставшуюся реакционную смесь разбавляют этилацетатом и отделяют этилацетатный слой, прЪмывают его сначала водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой сушат и удаляют летучие компоненты в результате проведения разгонки в вакууме. Получающийся при этом остаток, состоящий из смеси 2-оксо-6-бензоилокси-3 t, 5,6,7,8- гексагидрохинолина и 2-оксо-бензоилокси-З , ,,5,6,7гексагидрохинолина, образующихся в результате описанных выше реакций, растворяют в хлороформе и раствор в хлороформе хроматографируют на флорисиле. В качестве элюента используется хлороформ, содержащий увеличиващееся количество этанола /от О до 2%/. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии 2-оксо-6-бензоилокси-3, , 5,6,7,8гексагидрохинолин и его 8/8а/ изомер, объединяют и удаляют из смеси растворитель разгонкой в вакууме. Получающийся при этом остаток кристаллизуют растиранием с гексаном, получая кристаллическую смесь 6-бeнзoилoкcиV 3, ,5,6,7,8-гексагидро- 1Н-ХИНОЛИН-2-она и соответствующего 3,t,a,5, 6,7 гексагидропроиаводного. Смесь имеет температуру плавления 130-15CfC {после перекристаллизации из смеси эфир - гексан).. Рассчитано, %: С 70,83; Н 6,32; N 5,Т6. Найдено, %: С 71,05; Н 6,19; N 5,33. ЯМР-спектроск9пия показывает, что смесь состоит из 60% 6-бензоилокси 3,,5,6,7,8-гексагидро-1Н-хинолин-2-она и kQ% 3,«,3,5,6,7-гексагидроизомера. Смесь 2-оксо-6-бензоилокси-3,,5 6,7,8-гексагидрохинолина и его 8/8а/ изомера, полученных из 65 г -бензоил оксмциклогексанона согласно описанному выше способу, растворяют в смеси 300 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 300 мл диметилформамида и добавляют к полученному раствору И г гидрида натрия, получая таким способом натриевую соль хинолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 20 мин в атмосфере азо та, после чего медленно добавляют в течение 10 мин 55 г бромистого бензола в 75 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч.при С и разбавляют водой. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетато этилацетатный слой, промывают его водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат. После отгонки этилацетата получают смесь 1-бензил-2-оксо-6-бензоилокси-3, , 5,6,7,8- гексагидрохинолина и 1-бензил-2-оксо-6-бензоилокси-3,,,5,6,7-гексагидрохинолина. Выход 106 г.. 106 г полученной смеси растворяют в 1 л ТГФ и охлаждают полученный раст вор на бане, охлаждаемой смесью воды со льдом, после чего добавляют по частям 0 г литийалюминийгидрида. Пос ле окончания введения литийалюминийгидрида реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником 9 атмосфере азота в течение k ч, после чего охлаждают реакционную смесь и избыток литийалюминийгидрида, добавляя к смеси этилацетат. Затем к реакционной смеси добавляют 101-ный водный раствор гидрата окиси натрия для разложения всех металлорганических соединений, имеющихся в смеси, после чего разбавляют реакционную смесь водой и экстрагируют полученную водную смесь несколькими порциями хлороформа, экстракты в, хлороформе отделяют и объединяют. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После отгонки хлороформа получают остаток, состоящий из смеси 1-бензил-б-гидрокси-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро хинолина и 1-бензил-6-гидрокси-1,2,3, 4,а,5,6,7-октагидрохинолина (как 2-оксогруппа, так и 6-бензоилокси. группа вступают в реакц| ю с литийалюминий гидридом, , давая октагидрохинолин со свободной спиртовой группой в С-6-положении). Полученную смес растворяют в эфире, охлаждают полученный эфирный раствор, пропускают через него газообразный безводный хлористый водород, получая в результате солянокислые ссзли изомеров хинолина. Солянокислые соли хинолина нерастворимы и могут быть отделены декантацией эфира. Остаток в виде солей хинолина растворяют в 100 мл метанола и 40-0 мл ТГФ, охлаждают, добавляют по частям 30 г цианборгидрида натрия, затем убирают баню с охлаждающе 1 смесью и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,25 ч после чего выливают ее в смесь 1 н.водного раствора соляной кислоты и льда. Кислотный раствор экстрагируют эфиром и полученные эфирные экстракты отбрасывают. Кислотный раствор затем переводят в щелочной, добавляя водный раствор гидрате окиси натрия, и полученную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол, объединяют органические экстракты и промывают их насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. Псюле отгонки растворителя получают транс-01-1-бензил-6-гидроксидека гид рохинолин. Вь1ход 53,6 г- (общий выход на всех шести стадиях со-ставляет 73 по отношению к взятому в качестве исходного материала 5 бензоилоксициклогексанону). 53 г TpaHc-DL-бензил-б-гидроксИдекагидрохинолина растворяют в 1,5 л метилендихлорида и полученный раствор охлаждают на бане, содержащей смесь льда с водой. К образовавшейся реакционной смеси добавляют 50 г бромциана и перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Затем реакционную смесь последовательно промывают 1н. водным раствором соляной кислоты и водой, после чего сушат и отгоняют растворитель, получая остаток, содержащий транс-01-1-циано-6-гидроксидекагидрохинолин, образовавшийся в результате описанной выше реакции. Остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор в хлороформе хроматографируют на 300 г флорисила с использованием в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество метанола (от О до 2). Фракции, которые согласно данным тонкослойной хромат ографии содержат Tpe6yeNbte цианосоединения. объединяют и из объединенной фракции удаляют растворитель путем отгонки в вакууме. Получают транс-DL-l-циано-6-гидроксидекагидрохинолин в количестве 22,5 г. 22.5г транс-01-1-циамо-6-гидр6кси декагидрохинолииа растворяют в 1200 мл метилендихлорида и добавляют к раствору 33 г солянокислой соли пиридина трехокиси хрома (реагента Саретта). Полученную реакционную смес перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч, после чего ее фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме и полученный концентрат х|Х)матографирук т на 300 г флорисила, используя в качестве эяюен та хлороформ, содержащий t метанола Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии транс-DL-t-циано-6-оксодекагидрохинолин, объ единяют и из об1 единенных фракций удаляют растворитель в вакууме. После перекристаллизации остатка из смеси эфир - хлороформ получают транс-DL-1-циано-6-оксодекагидрохинолин, т. пл. бб-бВ С, Выход 18,9 г. Рассчитано, %: С 67,39; Н 7,92; N 15,72. Найдено, %: С ё7П5; Н 7,75; N М17.6г транс-ои-1-циано-6-оксодекагидрохинолина растворяют в 200 мл бензола, к которому добавлено 100 г диметилацетальдиметилформамида. Пдлученную реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильниV ком б токе азота примерно 20 ч. после чего ее охлаждают и отгоняют растворитель, получая остаток, содержащий транс-DL-1-циано-6-оксо-7-диметилами «тилендекагидрохинолин. Полученное со единение подвергают очистке хроматогра фированием на 300 г флорисила, исполь зуя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (0-2) метанола. Получают 10,2 г транс-DL-1-циано-6-оксо-7-Диметиламинометилендекагидрохинолина, т. пл. 159-1бЗ С. Соединение кристаллизуют из толуола, получай при этом кристаллы, имеющие т. пл. 1б2-1б4 С, Рассчитано, %: С 66,92; Н 8,21; N 18,01, Найдено, %; С 67, Н 8,16; N 18,0. 10,2 г транс-DL-1-циано-б-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина растворяют в 400 мл метанола и добавляют к раствору 2,8 г 85 -ного гидразина, перемешивают образовавшую ся реакционную смесь приблизительно 1 день в атмосфере азота, затем летучие компоненты удаляют отгонкой в вакууме. Полученный остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на 150 г флорисила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (2-5%) метанола. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии требуе1 р)«й октагидропиразолохинолин, объединяют и отгоняют растворитель досуха, выход 6,3 г. После перекристаллизации остатка из этанола получают смесь транс-1 1-5-Циано-,Аа, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло (3,)хинолина и его 1Н-таутомера, имеющих т. пл. 133-19 С. Рассчитано, %: С 65,32; Н 6,98; N 27,70. Найдено, %: С 65, Н 6,80; N 27,6i. П р и м е р 2. Получение транс-01-,а5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н (и 2Н)-пиразоло(3,-г)хинолина. . Готовят реакционную смесь из 860 г транс-Ои-5-циано-,|а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)-пиразоло(3,) хинолина (полученного согласно примеру 1), 5 г цинковой пыли, 10 мл всщы и 50 мл уксусной кислоты. Полу ченкую реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота а течение 18,5 ч, после чего фильтруют и выливают фильтрат в лед, добавляют н. раствор гидрата окиси аммония и полученный щелочной раствор экстрагируют несколькими порциями хлороформ изопропанол. Органические экйтракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат. После отгонки растворителя получают остаток, содержащий транс-DL-,а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,|-г)хинолин и его 1Н-таутомер. Остаток растворяют в этаноле и к раствору 0,70 мл 12 Н. родного раствора соляной кислоты. Полученная смесь транс-01-,,5,6,778,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,)хинолина и его 1Нтаутомера в виде солянокислых солей имеет т. пл. выход 780 мг. Рассчитано, %: С ,01; Н 6.83; N . Найдено, %: С 48,07; Н 7,05; М 16,83. Примерз. Получение транс01-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-,, 5,6,7,8,8а,9-о тагидро-1Н (и 2Н)-пира золо(3,г)хинолина. Смесь, состоящую из 10 мл н-пропил амина и kOO мл толуола, охлаждают на бане, содержащей смесь воды со льдом. i,K полученной смеси добавляют по капля раствор 16,5 г этил-о -(бром-метил) акрилата в 50 мл толуола и перемешивают, примерно 25 мин при охлаждении Затем добавляют по каплям раствор 11 г «-бензоилоксициклогексанона в 75 мл толуола и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 23 ч. Обратный холодильник снабжен экстрактором Сокслета, наполненным молекулярными ситами 5А для удаления воды. Далее реакционную смесь охлаждают и пос ле охлаждения фильтруют. После отгонк растворителя из фильтрата получают остаток, содержащий .смесь 1-н-пропил-З-этоксикарбонил-6-бензоилокси-1,2,3.,6,7,8 октагидрохинолина.и 1-н-пропил-3 Этоксикарбонил-6-бензоилокси-1,2,3,,а,5,6 7 октагидрохиноли на. Остаток растворяютf в смеси эфир хлороформ и полученный раствор насы,. щают газообразным хлористым водородом поддерживая при этом температуру в пределах 0-5С. Растворитель декантируют с образовавшихся кристаллических солей соляной кислоты и растворяют указанные соли s 100 мл метанола. К этому раствору добавляют 300 мл ТГФ и образущийся раствор охлаждают на бане со смесью воды- и льда. К охлаждаемой и перемешиваемой реакционной смеси добавляют по частям 15 г цианборгидрида натрия, после чего перемешивают реакционную смесь еще в течение 1,25 ч, затем разбавляют ее вод ным раствором бикарбоната натрия. Вод ную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциямиэтилацетата, объеди няют экстракты в этилацетате и промывают указанный объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлориста го натрия, после чего его сушат и отгоняют растворитель, получая в резуль тате транс-01-1-н-пропил-3-йтоксикарбонил-6-бензоилоксидекагидрохинолин. Это соединение растворяют в смеси 400 мл метанола и 100 мл 2н. водного раствора гидрата окиси натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в ч, после чего удаляют летечениетучие компоненты смеси разгонкой в вакууме. Полученный остаток суспендируют в 800 мл этанола и 115 мл 12 н, водного раствора соляной кислоты. Этерифицируемую смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и удаляют разгонкой примерно 300 мл растворителя, добавляют еще 300 мл этанола и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2б ч в установке, оборудованной экстрактором Сокслета, содержащим молекулярные сита 3. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водным pacViopOM бикарбоната натрия и полученную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями хлороформа. Объединяют экстракты в хлороформе и промывают объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат его. После отгонки растворителя получают 10,3 г остатка, содержащего транс-OL-l-н-пропил-3-этоксикарбонил-6- гидрок(идекагидрохинолин, после хроматографирования его на 150 г флорисила с использованием в.качестве элюента хлороформа, содержащего постепенно увеличивающееся количество /- ,,.о, метанола. Готовят раствор 8,8 г транс-DL-l-нгпропил-3-гексикарбонил-6-гидр-оксидекагидрохинолина в 400 мл метилендихлорида и добавляют к нему 4,1 г ацетата натрия/Затем 6 раствор вводят 10,8 г солянокислой соли пиридина - трехокиси хрома и перемешивают образующуюся реакционную смесь примерно 22 ч, после чего фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Полученный концентрат растворяют в хлороформе и хроматографируют на 150 г флорисила, используя в качестве элюен а хлороформ, содержащий постепенно Увеличивающееся количество (1-21) мет.анола. Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматограф)и транс-DL-1-н-пpoпил-3этoкcикapбoнил-6-oктoдeкaП1дрохинолин,объединяют и удаляют из полученного рбъединенного экстракта растворитель, получая г 6-оксосоединения. Полученное 6-оксосоединение растворяют в 100 мл толуола, содержащего также 25 ijlfl диметилацетальдиметилформамида. Образующуюся смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфереазота в течение i ч, пос ле чего оставляют на k дня при комнатной температуре. Летучие компоненты смеси удаляют разгонкой в вакууме, а остающийся TpaHC-DL-1-н-пропил-З-этоксикарбонил-6-оксо-7-(диметиламинометилен)декагидрохинолин, подвергают ,очистке хроматографированием раствора в хлороформе на флорисиле, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество метанола (2-5%) Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматографии 7-ДИметиламино метиленовое соединение, объединяют и удаляют из объединенного экстракта растворитель отгонкой в вакууме. Готовят раствор 2,2 г транс-DL-1-н-пропил-3-этоксикарбонил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина в 150 мл этанола и добавляют в нему О,45 мл гидразингидратата, после чего перемешивают полученную реакционную смесь 17 ч при комнатной температуре и отгоняют затем из нее досуха растворитель в вакууме. Остаток, содержащий смесь TpaHC-DL-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-4,,5|6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,-г)хинолина и транс-Ои-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-,а,5,6,7,8,8а,9 -октагидро-1Н-пиразоло(3,-г)хинолина растворяют в хлороформе и хроматогра фируют полученный раствор на 35 г флорисила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 2 метано ла. Фракции,- содержащие по данным тонкослойной хроматографии пиразолхинолин, объединяют и удаляют раствори тель, отгоняя его в вакууме. После перекристаллизации из смеси эфир гексан получают транс-01-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-, , 5,6,, 8а ,9 -октагидро-2Н-пиразоло(3,)хинолин и его ТН-таутомер, имеющие т. пл. 125 127°С. Выход 75. Рассчитано, %: С 65,95; Н 8, N I4,i«2. Найдено, %: С 65,751 Н.8,А2; N U,16. Пример . Получение транс-01-5-н-пропил-7-гидроксиметил-4,, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло(3,) хинолина. Смесь транс-Ь1-5-н-пропил-7-этокси карбонил-,,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,)хинолиндигидрохлор да и дйгидрохлорида его 1Н-таутомера 10 810 (3,7 ммоль) суспендируют в 200 мл ТГФ и добавляют к полученной суспензии по частям 1 г литийалюминийгидрида. Образующуюся реакционную смесь перемв шивают при комнатной температуре примерно 16 ч, охлаждают и добавляют последовательно этилацетат и 10%-ный водный раствор гидрата окиси натрия для того, чтобы полностью прореагировал избыток литийалюминийгидрида и прошло разложение имеющихся-метаялорганических соединений, затем разбавляют водой и экстрагируют полученную водную смесь несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол,- отделяют и объединяют органические экстракты. Объединенные экстракты промы- вают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После удаления растворителя получают смесь тракс01-5 н-пропил-7-гидроксиметил-,, 5,6,7,8,8а,9 октагидро-2Н-пиразоло (3,-г)хинолина и его 1Н-таутомера. Остаток растворяют в этаноле, к которому добавлено 0,2 мл 12 н. водного раствора соляной кислоты. После отгонки из смеси летучих компонентов получают остаток, состоящий из транс01-5-н-пропил-7-гидроксиметил-,а, ,7,8,8а,9-октагидро-2Н и Ш-пиразоло(3,-г)хинолингидрохлоридов. 0статок растворяют в смеси метанола и ацетона, получая кристаллы, имеющие т. пл. 270-2715 С (с разложением). Выход 350 мг. Описанную реакцию повторяют, восстанавливая 1,55 г транс-01-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-, , 5,6,7, 8,8а,9 октагидро-2Н-пиразоло(3,) хинолина в ТГФ избытком литийалюминийгидрида. Продукт этой реакции - транс-DL-5-н-пропил- 7- гидроксиметил- ,a 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н и 2Н-пираsojio (3,)хи 1олин кристаллизуют из смеси хлорофЪрма и этанола, получая кристаллический продукт, имеющий т.пл. 1б7-1б9 С. Рассчитано, %: С 67,3; Н 9,30; N 16,85. Найдено, I: С 67,21; Н 9,13; N 16,62. П р и м е р 5. Альтернативный способ получения 1-н-пропил-6-бензоил- . окси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2( 1Н)хинолина и 1-н-пропил-6-бензоилокси-3,,,5,6,7-гексагидро-2(1Н)-хинолина. . Готовят реакционную смесь, содержащую k,k г -бензоилоксициклогексано на, 2,5 мл н-пропиламина и 100 мл толуола, нагревают ее примерно 2 ч при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота с использованием водяной ловушки Дина-Старка, затем вновь с использованием водяной ловуш ки Дина-Старка, после чего нагревают еще 2 ч при кипении с обратным холодильником в присутствии молекуляр ных сит для удаления воды. Затемреакцион ную смесь охлаждают и удаляют раство ритель отгонкой в вакууме. К остатку добавляют k мл метилакрилата и 100 мл диоксана и полученную реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота, после чего ее вновь охлаждают и удаляют летучие компоненты разгонкой в вакууме. Эфирный раствор образующегося остатка хроматографируют на 200 г флорисила, используя в качестве элюента эфир. Получают смесь 1-н-пропил-6-бензоилокси-3,,5 6,7,8-гексагидро-2Н-{1Н)хииолина и 1 -н-пропил-6-бензоилокси-З, , а, , 7-гексагидро-2Н(1Н)-хинолина. Выход 2,15 г. При м е р 6. Получение транс-01-5-н-пропил-,4а,5,6,,Ва, гидро-1Н(и 2Н)-пиразоло (3,-г)хинолина. Готовят реакционную смесь из 6,3 г смеси транс-01-5-циано-,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пиразопо{3 Лг)хинолина и его 1Н-таутомера, 30 г цинковой пыли, 375 мл уксусной кислоты и 75 мл воды и нагревают ее при кипении с обратным холодильником в атмосфере.азота в течение 16 ч, после чего фильтруют и выливают ф лльтраг в лед. В образующуюся при этом водную смесь добавляют Il н. водный раствор гидрата окиси аммония и экстрагируют щелочной слой несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат. После удаления растворителя получают остаток, состоящий из TpaHc-DL-lt a,, 7,8,За,9-окта гидро-2Н-пиразоло(3,-г} хинолина и его 1Н-таутомера. Остаток растворяют в 500 мл метанола, к которому добавляют 1,9 г цианборгидрида ;натрия, после чего к раствору добавляю1 20 мл пропион-альдегида и пер мёшивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 28 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1н. водный раствор соляной кислоты и экстрагируют образовавшийся водный слой эфиром, отбрасывая эфирные экстракты. Водный слой затем подщелачивают избытком Il н. водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют полученный щелочной раствор несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол. Органические экстракты объединяют, проМ)1вают насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат. После отгонки растворителя получают остаток, содержащий транс-01-5-н-пропил-,а,5,6,7,8,8а,9 октагидро-1Н (и 2Н)-пиразоло(3,-г)хинолин, образовавшегося в результате описанной выше реакции. Масс-спектроскопия: v 219. Остаток растворяют в 100 мл кипящего ацетона, к которому добавлено по каплям 5 мл 12 н. водного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь охлаждают и отделяют фильтрованием полученные солянок1 слые соли (ди гидрохлориды) транс-01.-5-н-пропил-., 5,6,758,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)-пиразоло (ЗЛг) хинолина. Выход А,6 г; т. пл, 250-257°С. Рассчитано, %: С 53,«З; Н 7,93; N U,38; Ct 21,26. Найдено, %: С 53,15; Н 7,91; N И,47; СЕ 2,33. Пример. Получение транс-01-5-н-пропил-.,5р6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н).-пиразолоСЗ,) хинолина. Аналогично примеру 1 проводят реакцию 1,2 г смеси транс-01-5-циано-,,5,6,7,8,8а,9-Октагидро-2Н-пиразоло(3,)хинопина и его 1Н-таутомера с цинковой пылью и уксусной кислотой, получая при этом остаток, содержащий смесь TpaHC-DL-f,,5,6,7,8,8a, 9-октагидро-2Н-пиразоло-(з,4-г) хинолина и его 1Н-таутомера. Этот остаток растворяют в 50 мл диметилформамида, к которому добавлено 1,7 г карбоната калия. Затем к раствору добавляют 0,6 мл н-пропилиодида и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота примерно ч, после чего разбавляют реакционную смесь водой. Образующуюся смеёь экстрагируют несколькими порциями этилацетата, объединяют экстракты в этилацетате и промывают объ13102i 0единенный экстракт последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат его. отгонки растворителя (этил- .ацетата)получают остаток, состоящий из транс-01-5-н-пропил-,,5,6,7,8. 8а,9-октагйдро-2Н-пиразоло(зЛ-г)хинси лина и его 1Н-таутомера, который подвергают очистке хроматографированием на ЗР г флорисила, используя в качеств ве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (2-10) метанола. Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматографии транс-DL-5-н-пропил-,,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н- (и 1Н) -пиразоло( 3, г) хинолин, объединяют и отгоняют из объединенното экстракта досуха растворитель, получая в результате 0,28 г транс-OL-5-н-пропил-,,5,6,7.8,8а,Э-октагидро-2Н-пиразоло(3,-г)хинолина и его 1Н-таутомера. Остаток растворяют в этаноле, к которому добавлено 0,16 мл 12 Н,. водного раствора соляной кисло, ты. Получают дигидрохлориды транс-В1-5-н-пропил-,|а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,-г)хинолима и . его 1Н-таутомера. Реакционную смесь 50 концентрируют в вакууме и разбавляют полученный концентрат эфиром. При этом кристаллизуется и отделяется фильтрованием смесь транс-01-5-н-пропил-4,а. 5,6,7,8,8а,9-октагидро- 1Н и 2Н-пира- з$ золоСЗ,-г)хинолиндигидрохлорида, т. пл. 27б-.8с. П р и м е р 8. Получение транс-01-5-метил-1,Аа,5,6,7,8,8а,9-октагидро-lH и 2Н-пиразоло(3,)хинолина4в «6,5 гсмеси, содержащей около 60% 6-бензоилокси-3,,5,6,7,8 гексагидро-1Н-хинолин-2-она и kO% 3,4,о, 5,6,7 гексагидро-изомера, растворяют в too мл тетрагидрофурана и добавляют 4$ к полученному раствору 80 мл йодистого метила, после чего.образующуюся реакционную смесь охлаждают при помощи бани, содержащей смесь воды со льдом. Затем к реакционной смеси добав-д ляют по частям 9,6 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. После окончания прибавления суспензии гидрида натрия удаляют баню с охладительной смесью, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота примерно 4 ч, затем разбавляют водой и образовавшуюся водную смесь тщательно 8 экстрагируют хлороформом, объединяют экстракты в хлороформе, прюмывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Хлороформ удаляют отгонкой досуха в вакууме и получают ,3 г остатка в виде оранжевого масла, После кристаллизации остатка из смеси эфир - гексан получают кристаллй ческий 1-метил-6-бензоилокси-3,,5,6| 7 8-гексагидро 2Н(1Н)-хинолин и соответствующий 3,,,7-гексагидроизомер. Рассчитано, %: С 71,56; Н 6,71; N ,91. Найдено, %: С 71,33; Н 6,90; N ,67. 47,3 г смеси Т-метил- б-бензоилокси-3,,5,6,7,8-гексагидро-2(1Н)хинолина и соответствующего 3,,«а,5, 6,7-гексагидро-изомера растворяют в 800 мл ТГФ и хлаждают полученный раствор до/v . К раствору добавляют 20 г литийалюминийгидрида небольшими порциями и нагревают полученную реакционную смесь при кипении с обратным холодильником 2 ч в атмосфере азота, после чего ее охлаждают и разлагают избыток литийалюминийгидрида этилацетатом. Затем к реакционной смеси добавляют раствор гидрата окиси натрия и разбавляют водой для полного разложения всех имеющихся в ней металлорганических соединений, Водную смесь экстрагируют несколькими гюрциями смеси хлороформ - изопропанол, объединяют органические экстракты, и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После отгонки растворителя получают остаток, содержащий смесь 1-метил-6-гидрокси-1,2,3,4,5,6,7,8октагидрохинолина и 1-метил-6-гидрокси-1,2,3,,,5,6,7-октагидрохинолина. Восстановление литийалюминийгид ридом служит для удаления бензольной группы в положении С-6 в виде остатка бензилрвого спирта, в то время как в указанном положении остается свободная гидроксильная группа. Указанный выше остаток без дальнейшей очистТси растворяют в 300 мл эфира и насыщают полученный эфирный раст- вор газообразным хлористым водородом, в результате получают солянокислые соли компонентов смеси анаминов. Эфирудаляют декантированием и рстаток растворяют в 200 мл ТГФ и. 50 мл метанояа, охлаждают полученный раствор на бане, содержащей смесь воды со льдом, и добавляют при охлаждении и перемешивании 12 г цианборгидриДа натрия. После окончания введения циа боргидрида натрия реакционную смесь перемешивают еще 60 мин, а затем выливают в смесь льда с Тн, водным раствором соляной кислоты. Кислый вод ный раствор экстрагируют хлороформом и экстракты в хлороформе отбрасывают Затем указанный раствор подщелачиваю н. водным раствором гидрата окиси .алюминия и отделяют не растворимый в tцeлoч oй среде транс-DL-1-метил-боксидекагидрохинолин, образовавшийся в результате описанной вьгше реакции, который экстрагируют несколькими пор циями смеси хлороформ - изопропанол. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором натрия и сушат. После отгонки растворителя получают 15 г транс-01-1-метил-6-окси декагидрохинолина. 15 г транс-Ои-1-метил-6-оксидекагидрохинолина растворяют в 250 мл 6 н. водного раствора серной кислоты Раствор охлаждают на бане, содержащей смесь воды со льдом, и добавляют к немупо каплям в течение 10 мин при перемешивании раствор 9 г трехокиси хрома в 60 мл 6 н. водного раствора серной кислоты. Баню с охлаждающей удаляют и перемешивают реакционную смесь еще 60 мин при комнатной температуре, после чего разлагают избыток окислителя, добавляя к реакционной смеси изопропанол. Затем реакционную смесь выливают в лед и полученный кислый водный раствор подщелачивают k н. водным раствором гидрата окиси аммония. Образующийся при этом транс-OL-l-метил-6-оксодека гидрохинолин не растворяется в щелочной среде, его отделяют и экстрагируют несколькими пор.циями смеси изопропанол - хлороформ. Экстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После отгонки растворителя в вакуу ме получают транс-DL-1-метил-б-оксодекагидрохинолин, т. кип. 105-116 С при давлении 6 торр. Выход 7,7 г (45% Готовят реакционную смесь из 7,7 г TpaHc-DL-2-мегил-б-оксодекагидрохи;нолина, 36 г диметилацетальдиметилфор мамида и 250 мл бензола, после чего удаляют часть бензола разгонкой при атмосферном давлении в атмосфере азот до тех пор, Пока объем реакционной смеси не уменьшится до половины первоначального (1,25 ч). Затем добавляют бензол, доводя объем реакционной смеси до первоначального и повторяют весь процесс дначала (всего 4 раза). В конце удаляют весь бензол отгонкой В вакууме и растворяют образующийся остаток в 100 г диметилацетальдиметилформамида и нагревают полученный раствор в атмосфере азота при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем ра;§гоняют реакционную смесь в вакууме, остаток, растворенный в хлороформе, подвергают хроматографированию на 150 г флорисила, используя в качестве элюента метилендихлорид, содержащий постепенно увеличивающееся количество (1-5) метанола. Фракции, содержащие по данным тонкослойной . хроматографии одно и то же вещество, объединяют..Третья фракция (третье вещество, элюируемое их хроматографи -. ческой колонки) представляет собой желтый твердый продукт весом 3 г. Этот твердый продукт нагревают с 100 мл эфира и фильтруют полученный раствор. После концентрирования фильтрата получают 590 мг кристаллического транс-DL-1-метил-6-оксо-7-диметйламинометилендекагидрохинолина, т. пл. 107 109С, Рассчитано, %i С70,23} Н 9,97; N 12,60. Найдено, %: С 70,17; Н 9, N 12,87. Готовят раствор из 1.75 мг транс-01-1-метил-6-оксо-7-Диметиламинометилендекагидрохинолина и 10 мл метанола и добавляют к нему при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 дней 0,05 мл гидразинги драта, после чего удаляют разгонкой летучие компоненты . смеси. Раствор остатка в хлороформе хроматографируют на 25. г флорисила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивакйцееся количество (2-15%) метанола. Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматографии одной тоже вещество, объединяют и разгонкой удаляют из объединенной фракции растворитель. Получают транс-01-5-5-метил-,а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-(и 2Н)-пиразоло{3,)хинолин в виде свободного основания. Масс-спектроскопия t М 191. Указанный выше остаток растворяют в этаноле и добавляют к раствору 2 мл

17 Q2kOQB18

1 н. соляной кислоты, после чего от-нолин в виде солянокислых солей (дигоняют из полученного-кислотного раст-гидрохлоридов) г. пл. 268-170 (с

вора растворитель досуха. В результа разложением). Выход мг. те кристаллизации остатка из этанола Рассчитано, %: С 50,01; Н 7,25

получают таутомерную смесь, содержа- 5N 15,90; Ct 26,8V. щую транс-01-5-метил-,«а,5,6,7,8,8а Найдено, %: С 9,82; Н 7,08;

Э-oктaгидpo-1H{2)пиpaзoлo(3,)xи-N 15,66; CJt 26,80.

Способ получения производных октагидропиразолохинолинов общих . формул ,trn . It-К где R-H, CN, С -С -алкил; R«H, , COQCi Hg, или их солей , от1 ичающийся тем, что соединение общей формулы II CD , tH,kNCi n I где И имеет указанные выше з начения; R - Н или СООС2.Н g подвергают взаимодействию с гидразингидратом в среде органического раст§ (О ворителя с выделением целевого про- . дукта всвободном виде или в виде соли или с восстановлением полученно-. го соединения формулы Т. в случае, когда R - COOCjjl, ли ти и алюминийгидридом в среде органического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. ISD 4;