Способ получения 8-тиометил-эрголинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D457/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-ТИОМЕТИЛЭ1 ГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

I2

Изобретение относится к способу полученияС целью расширения ассортимента биологичесновых проиэводцьк 8-(замещенных)-метилэрголиновки активных соединений предлагается слособ полуили их солей, являющихся биологически активны-чения новых производных 8-(замещенных)-метилми соединениями.эрголинов, а именно В-тиометилэрголинов общей

Известеи способ получения производных D-6- g форК1улыCH2 S-R

чмётилзрголииов, заключающийся в том, что D-6метил-в-хлорметлэрголин общей формулы

СИгВх ч хЧ- з

где Я-хлор;

. R, - водород или метил,

обрабатывают цианистым иатрием в среде диметил- 20 сульфоксида (ДМСО) в атмосфере азота при нагреваиии до 110-120°С- Полученное целевое соединеиие общей формулы (I), где В - циан, а RI ик«-.

ет указанные значения, выделяют в свободном виде К

или в виде солей известными методами (1. 25 где R имеет указанные значения;

где R - водород. Щ1ан, ацетил, фенил

или метал;

Ri - водород или хлор, II или их солей,

заключающийся в том, что соединение общей формулы

CHjOR; Rj- ме1ансульфонил или п-толуолсульфо ил, обрабатывают нуклеофильным реагентом общей формулы H-S-RJ где RJ - циан, ацетил, фе1адл или метил, в среде инертного органического растворителя, например ДМСО или диметилформамида (ДМФА). В качестве нуклеофильных реагентов приме..няют тиофенол, метилмеркаитан, мехаитиол, тиодианат натрия или тиоацетат натрия, которые беру в виде солей щелочных металлов, причем в когда в качестве нуклеофильного реагента используют тиофенол или металтиол, процесс проводят в Присутствии метилата натрия или гвдрида натрия. Целевые продукты выделяют и очищают из вест5П)1ми методами. В случае, когда получают соединение общей форм}лы (Ji), где R - водород, то гидролизуют соответствующее соедииегме, где R - ацетил. Целевые соедине1шя выделяют в свободном виде или 6 виде солен таких кислот, как малешю вая или соляная. Пример. 2г 0-6-ме7ил-8-и-толуолсульфонилоксиметилэрголина смеыдшают с 2 г TTioiwaiard натрия и 100 мл ДМШ, нагревают при 10(-110°С 4,5 ч, затем охлаж1адгот и выливают в смесь воды со льдом. б-Метил-8-тиоцианометалэрголин не растворяется в воде и выпадает в осадок, который фильтруют и очищают перекристаллизацией из смеси эфир-гексан, получая «елево продукт с Т.1Ш.. 181-183°С (разл). Вычислено, %: С 68,65; Н 6,44; N 14,13; S 10,78 Найдено, %: С 68,31; Н 6,66; N 13,99; S 10,48 Пример 2. К суспеюии 10 г О 6-метол-8-оксиметил эрголина в 200 мл пиридина медленно прибавляют раствор, содержащий 6,0 мл метансульфонилхлорида в 200 мл пиридина, смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 0,5 ч и затем выливают в 2,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия i Водный щелочной спой разбавляют до 6 л водой. и оставляют стоять при комнатной температуре. При. этом происходит медленная к{Я1сташгаза1ЩЯ из раствора | 6-метил-8-мезилоксимешлэрголина. Дчя более полного осаждения маточный раствор охлаждают до ОС, затем фильтруют, вьшавшее в осадок вещество переносят на фадьтр и перекристаллизоЕьшают из этанола. Дополнительное количество целевого Об-метил-8-метансульфонилоксим тилэрголи1а получают экстракцией фильтрата этил ацетатом. Этилацетатный слой отделяют и этилацетат удаляют упариванием раствора в вакууме. Перекристаллизацией из этанола получают целевой кристаллический продукт с т. нл. 192-194° С (раз , Вычислено,%: С. 61)5; Н 6,53; N.8,38; Найдено, %: С 60,85; Н 6,46; N 8,45; S 9,30. К раствору 2,5 тиофенола в 25 мл ДМСО прибавляют при пер мгюивании 1,1 г метилата натрия, затем к полученному раствору тиофенолята натрия прибавляют по icaininM раствор 700 мл О6-метил-8-метансупьфонилоксиметилэрголнна в 50 мл ДМСО, смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре в -атмосфере азота и выливают в насыщенный водньш раствор вишюй кислоты. Во дно-кисло слой экстра га ру ют хлороформом, хло| форменный экстракт отделяют и отбрасьгеают. Водньп кислот {ьш слой подщелачивают 14 Н. растаОром гидроокиси аммония и полученньш водао-щелочной слой экстрагируют хлороформом. Хлороформеш1ью экстракт отделяют и высушивают. После упаривания раствора в вакууме до полного удаления хлороформа получают остаток, которьш растворяют в этнлацетате. Этияацетатный Гаствор тщательно промьшают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого штрия. Этилацетатный слой отделяют и высутяивают. Этилацетат удаляют, упаривая растаор в вакууме, и получают О-б-метил-З-фешммеркаптометилэрголин, т. пл. 194-195°С {разл.; из этанола), которьш снова растворяют, в хлороформе и хроматографируют на флоризиле (25 г), используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (19:1). Фракции, содержащие 0-6-метил-8-фейилмеркапгометилэрголнн, выявляют тонкослойной хроматографией (ТСХ), объединяют и упаривают. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан полувдют целевой 1 б-метил-8-фе1шлмеркаптометилэрголин, т. пл. 195196°С (разл). Вычислено, %: С 75,82; Н 6,95; N 8,04; S 9,20 Найдено, %: С 75,85; Н 6,69; N7,97; 59,19. Аналогишю путем взаимодействия D-6-метил8-метансульфо1далока1метил-9,10-дидегидроэрголина с тиофенодом получают )-6-метил-8-фенилмеркаптометил-9,10-дидегидроэрголин, т. пл. 200-20f С (разл.; из метанола). Вычислено, %: С 76,26; Н 6,40; N 8,08; S 9,25. Найдено, %: С 76,02; Н 6,42; N 7,99; S 9,02. Малеат соответствующего 9,10-дадегидроэрголина получают растворением этого соединения в тетрагидрофуране (ТГФ) с последующим добавлением к раствору эквивалентного количества малеиновой кислоты в ТГФ; т. пп. }88-189°С (из метанола). Вычислено, %: С 67,51; Н 6,67; N 6,06; S 6,93 Найдено, %: С 67,29; Н 5,89; N 5,79; S 6,71. Пример 3. 10 мл ДМФА охлаждают до 0С. Затем прибавляют 1 мл метантиола и шболыуими порциялда 1 г пщрида натрия в виде 50%-ной сустгенжки в минеральном масле, смесь перемецшвают 1 ч при прнИ5ке Шой температуре и дают ей нагреться до комнатяой температуры. Аналогично примеру 2 к получгнному раствору нат5{жевой сшш метаптаола прибавляют по кагзлям при перемеиивашш раствор 1 г 1 6-метю1-8-метан сульфошшоксиметалэрголина в 50 мл ДМФА. Попучсшгьп процукт: выделяют из смеси и очищают аналогащю примеру 2, получая продукт с т.пл. 153-155°С Перекристаллизацией полу1ешюго соединения, минуя стадию хроматографической очистки, из смеси эфир-ГС к сан получают целевой О-6-метнл-З-метилмеркагггомеишэргалин, т. пл, 153- 154° С. Вычислено, %: С 71,28;. И 7,74; N9,78; S 11,19 Найдено, %: С 71,08; Н 7,59; N9,83; S 10,99 Аналогично получают 0-6-метил-8-мет1шмеркалтрметил-9,1Одиде™дроэрголин взаимодействием соответствзтощего 8-мезилокснметш1ьного производ ного с метал меркаптаном, т, шь 181-183С (разл из эфира-гексана). Вычислено, %; С 71,79; Н 7,09; N 9,85; S 11,27. Найдено, %: С 72,01; Н 6,84; N9,62; S 11,2 Малеат соответствующего 9,10-дндегидроэрголина получают растворе1шем указшшого соединеючя в эфире с последующим прибавлением к полученному раствору эквивалентного количества кислоты в эфире, т. пл. 159-160 С малеиновой (разл). С 62,98; Н 6,07; N 6,99; Вычислено, %: S 8,01. Найдено, %: С 62,99; Н 6,13; N 6,78; S 7,86 Пример 4. Аналогично примеру 2 получают О6-метил-8-ацегилмеркаптометилЭрголин путем взаимодействия тиоуксусной кислоты в виде натриевой соли с О-б-метил-В-мезилоксиметилэрголином в ДМФА. Сырой продукт хроматогра «руют на флоризиле, используя в качестве звпкк ента хлороформ, содержащий 2% этанола; т. пЛ. 153-155°С (разл). Вычислено. %: С 68,75; Н 7;05; N 8,91; S 10,20. Найдено, %: С 68,70; Н 7.22; N 8,62; S 10,47 Аналогачно из соответствующего 8-мезилоксиметильного производного получают О-б-метил-8- ацетилмеркаптометил- 9,10-дидепщроэрголин. т.пл 165-167°С (разл.; из эфира-гексана). Вычислено, %: С 69,20; Н 6,45; N8,97; S 10,26 Найдено. %: С 69,48; Н 6.71; N9,00; 510,56 Малеат О 6- метил- 8-ацетилмеркапТометил- 9, 10-дидегидроэрголина получают, растеорАя это соединение (в виде основа1щя) в эфире и прибавляя к полученному раствору эквивалентное количество малеиновой кислоты в эфире; т. пл. 178-179°С (разл). Вычислено, %: С 61,67; Н 5,65; N 6,54; S 7.48 Найдено, %: С 61,95; Н 5,50; N6,84; S 7.63 Аналогично получают D-2-хлор-6-метал-8-анетилмеркаптометилэрголин, перекристаллиэовывая остаток, полученный в результате уплрнваиня объе данешилх фракщ5Й из смеси эф11р-1гкса1(, т. rui. НО-141 с. С 61,97; Н 6,07; N 8,03; Вьтчлслоно, 7г. S 9Л9; С1 10,16 Найдено, 7с: С 61,75; Н 5,78; N 7,75; S9.41; С1 10,32 5. Смесь содержащую 1 г Пример О-6-мет1ш-8-ац.етилмеркз11томет11лэрголина, полученного в Примере 4, 100 мл этанола и 100 мл 4 н. водного раствора соляной кислоTiii, кипятят с обратным холо ишььшком в атмосфере азота 5,5 ч, охлаждают и подщелачивают избытком 14 н. раствора гидроокиси аммония. Водно-щелочной раствор экстрап1руют-хлоро4юрмом, хлороформенньж слой ynapimaioT в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с 75 г флоризнла, используя в качестве элюента хлороформ, содержании 5% этшго..а. Фрткцки, содержащие 6-мет11Л-8-меркаптометилэрголнн, выделяют ТСХ, объедиклют и упаривают в вакууме досуха. Перекрнсталлизшшей из этанола получают О-6-метил-8-меркантометклэрголин, т. пл. 255-257°С (разл.). Вычислено, %: С 70,55; Н 7,40; N 10,28; S 11,77 Найдено, %: С 70,31; Н 7,65; N 10,04; S 12,00.. Аналогично из метилмеркапта1га и D-2-хлорб-метил-8-мезилоксиметилэрголина получают D2-хлор-6-метил-8- метил-меркаптометилэрголин, когорый очищают хроматографией на флоризиле. Фракщш злюата, содержащие по данным ТСХ целевое соединение, объединяют н упаривают в вакууме досуха. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают очищенный целевой продукт с т. пл. 194-195°С. Вычислено, %: С 63,63; Н 6,60; N 8,73; S 9,99; а 11,05. Найдено, %: С 63,42; Н 6.55; N 8,47; S 10,12; а 11,35. Приме р 6. Смесь, содержащую 2.16 г О 6-метил-8-метансульфонилоксиметил-9,10-дидегидроэрголина, полученного из соответствующего В-оксиметильного производного аналогично примеру 2. и 2 г тиоцианата натрия в 1.00 мл ДМСО, нагревают при 50-70°С в атмосфере азота 1 ч, а Затем еще 1 ч прл 70-100°С, далее охлаждают, ра бавляют водой и водный слой экстрагируют этилацеlatovi. Этилацетатный слой отделяют и фильтруют, удаляя нерастворимые.продукты, окращенные в темнокраотый цвет. Профильтровашп.1Й этилацетатный спой промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и суимт. Раствор упаривают в вакууме, полученный остаток хроматографнруют на 30 г фпоризила. используя в качесте элюекта хлороформ, содержащий 15% этанола. ракции, содержащие по результатам ТСХ О-6етш1-8-тиоцйаномегил-9,10тДиде™лроэрто11ин (псевой продукт), объединяют и ут1а 1вают в ваууме досуха. Остаток снова хромаюграфирунп а флорнзиле. используя в качестве илюснта чло76137роформ. фракции, содержащие по результатам ТСХ целевое Соединение, объединяют и упаривают в вакууме досуха. Перекртгсталлиэацией из смеси эфиргексая получают очищенный целевой продукт с т. пи. 190-191°С (разл.). Вьгаслено, %: С 69,12; Н 5,80; N 14,22; 810,85 Найдено, %: С 69/)3; Н 5,85; N 14,40; S 11,32. Формула изобретения 1. Способ получения 8-тиометкпэргопинов общей формулы CHj-S-R - водород, циан, ацетил, фенил или водород или хлор. или их солей, отличающийся тем, что соединение общЫ формулы где R имеют указанные значения; tO 15 20 25 30 35 RJ - метансульфонил или и-толуолсульфоннл, обрабатьюают нуклео.фильным реагентом о&цей формулы Н-8-Вэ где Вз - Ш1ан, ацетил, фенил или метил, или их солями щелочных металлов в инертном органическом растворителе и полученное целевое соединение выделяют в свободном виде или э виде соли или соедашение общей формулы (), где П - водород, выделяют гидролизом соответствукжцего соединения, где R - ацетил. 2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что в качестве инертного органического растворителя используют днмети)сульфоксид или димешлформамид. 3.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что для получения Об-метил-в-фешпмеркаптомешл-9,10-дидегидроэргопина в качеспе иуклеофильного реагента используют тиофеиол. 4.Сшсоб по п. 3, отличающийс я тем, что в качестве нуклео(}ншыюго реагента используют 1««1Илмеркаптан. 5.Способ по п. ii о т л и ч а ю щ и и с Я тем, что для получения Об-метил-в-метилмеркапгомешлэрголнна в качестве, нуклеофильш)го реагента используют метантиол. 6.Способ по пп. ,1-5, отличающнйс я тем, что процесс проводят в присутствии апьного основания - гидрида натрия. 7.Способ по П.1, отличающийс я тем, что кислотный гидролиз р-6-метил-8ацепгамеркаптометилэрголина проводят с помощью 4 Н.1 водно1ч раствора соляной кислоты при температуре кипения реакционной массы. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании N 1199233, кл, С 07 d 43/20, 15.07.70.