заместитель в мета-положении, этот епосо-б замыкания кольца может привести к образованию смеси Соответствующих пяти- п семизамеЩвнпых производных цинноллна.
Мсходные соедлнепия получают по известным реакциям.
-Пример 1. К 2 2 мезоксалилхлорида пэт :лфснилгидразока в 50/.и дихлорэтана приба}зляют 2 мл четыреххлористого титана и полученную смесь нагревают пр.и температуре кипения с обратным холодильником в течение J8 /. Смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют двумя порциями горячего 2 п. раствора гидрата окиси натрия (каждый раз 75 мл). Раствор обрабатывают обесивечивающим древесным углем, фильтруют и подкисляют 10 н. соляной кислотой до рН 1; при этом осал дЗется осадок кремового цвета. Этот бсадок отфильтровывают и кр.исталлизуют из изопроианола и носле обработки углем получаЕот 6-ЭТИЛ-4-ОКСИЦИИИОЛНН-3-ИЛкарбоновуро кислоту в виде Светло-желтых пластинок, илавящихся при 252-254° С (с р аз ложен ие.м).
Используемый в качестве нс.ходного матевнала мезоксалилхлорид л-этил фенил гидр азона может быть получен следующим образом. 24,2 г д-этнланилина прибавляют к 50 мл концентрированной соляной кислоте в 100 мл воды. Смесь перс-лгешивают и охлаждают льдом, прибавляя охлажденный льдом раствор 14,1 г нитрита натрия в 35 мл воды с такой скоростью, чтобы температура в смеси оставалась ниже 10° С. Полученную смесь фильтруют и фильтрат прибавляют по каплям к перемешиваемой и охлаждаемой смеси 37,6 г ацетата натрия, 32 мл диэтилмалоната, 400 мл этанола и 60 м.л воды. Скорость ирибавления регулируют таким образом, чтобы темлература оставалась 0° С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем еще 3 ; при слабом иагреваиин до комнатной температуры. Раствор разбавляют 750 мл воды ; экстрагируют хлороформом (2X100 Л1л). Затем его сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и хлорО:форм удаляют выпариванием нри понижепНОМ давлении. Получаемое нри этом красное 1асло перегоняют при пониженном давлении для получения диэтилмезоксалата п-этилфенилгидразона, который отгоняется в виде желтого масла, кипящего при 162-164° С и 0,1 мм ,рт. ст.
К раствору 18,6 г указанного диэфира в кипящем этаноле (32 мл) нрибавляют по капля.м в течение 15 мин 2 н. раствор едкого натра. Раствор охлаждают льдом и подкис.1ЯЮТ концентрированной соляной кислотой до рН 1 нрн температуре ниже 30° С. Получаемый осадок отфильтровывают, промывают ,so;;ой, и кристаллизуют из этанола для получения длинных желтых игольчатых кристаллов кислого этилмезоксалата /г-этилфе:- илгидразола, плавящегося при 120° С.
10,4 г указанного кислого эфира растворяют в 60 мл этанола и прибавляют 64 мл 2 и. раствора едкого тгатра. Смесь перемешивают при 50-55° С в течение 20 мин. Раствор охлаждают льдом, разбавляют 100 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рП I при температуре ниже 10° С. Получаемый осадок отфильтровывают немедленно. После этого его смешивают с 500 мл воды, смесь неремещивают в течеиие 10 мин, а затем фильтруют. Твердый остаток перекристал.чизовывают из бензола, обрабатывают углем и иолучают л-этилфенилгидразон мезоксаленой кислоты с т. ил. 142° С (с разлож ение.м).
К 18,9 г перемешиваемой суспензии указанной дикислоты прибавляют 40 г пятихлористого С|)софора в 100 Л1л петролейного эфира (т. кип. 100-120° С). После ослабления вначале энергичной реакции смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 2 ч и затем в горячем состоянии фильтруют. Фильтрат охлаждают, и осадившийся твердый продукт отфильтровывают и промывают нетролейным эфиром (т. кип. 40-60° С) для получения «-этилфенилгидразопа хлор ангидрида мезоксалевой кислоты в виде желтого порошка, с т. лл. 122-123° С (с разложением).
П р и лг е р 2. Смесь 12,0 г «-фенилфекилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты, 4,8 мл четыреххлористого титана и 70 мл нитробензола нагревают на паровой бане в течение 2 ч. После охлажден1-ш эту смс:сь выливают в 125 мл 3 н. раствора гидрата окиси натрия. Суспензию неремеш тзают в течение 30 мин, а затем фильтруют. Остаток суспендируют в 65 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, пере.мешивают в течение 15 .чин л вновь фильтруют. Объединениые ф.ильтратгл промывают диэтиловым эфиром (2X100 Ал). 13одный слой перемешивают в течение I / с 2 г активирозанного древесного угля и после этого срггльтруют. Фильтрат нагрева;от до 80° С и подкисляют концентрирован.чой соляной к 1слотой до установления веллч иы рП 1. Образующийся желтый осадок отфильтровывают, промывают .водой и кристаллизуют из смеси 80 мл диметилфюр.мамида и 80 мл поды для получения 4-окси-6-феннлцлннолии-З-ил-карбоновой кислоты в форпл. 278- ме светло-желтого порошка 279 С (е разложение.м).
Исходный фенил гидразон получают следующим образом.
Раствор 49,5 г гидрата
окиси калия в 200 мл этанола прибавляют к неремещиваемой суспензии 90 г диэтилмезоксалата я-фенилфенилгидразона в 300 лгл этанола. После иеремешиваиия при комнатной температуре в течеиие 15 мин, прибавляют 250 мл воды и смесь перемешивают еще в течение 2 ч. Раствор разбавляют 750 мл воды, иромывают дихлоридом .метилена (3X250 мл) для удаления смолистых веществ; водный слой фильтруют и подкисляют концентрирозанкой соляной кимотой до рН менее 1. Полученную густую желтую суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют, и остаток промывают водой. Твердый желтый продукт вторично суспендируют в 200 мл воды и 20 мл этанола. П.рибавляют 10 мл концентрированного водного аммиака (уд. вес. 0,880) и суспенз-ню перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют 1 г активированного угля, суспензию перемешивают в течение 15 мин. и после этого фильтруют. Фильтрат охлаждают льдом и подкисляют .концентрированной соляной кислотой до рН менее 1, благодаря чему образуется ярко-желтый осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат для получения п-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты, плавяш,егося при темнературе 198-199°С после небольшого разложения при температуре 170° С и выше.
Смесь 5,1 г п-фенилфенилгидразона мезоксале.вой кислоты, 8,5 г пятихлористого фосфора и 50 мл бензола нагревают при температуре кипен.ия с обратным холодильником на паровой бане в течение 45 мин. Темно-окрашенный раствор разбавляют петролейным эфиром (т. кип. 40-60° С), охлаждают и полу оранжевого цвета твердый продукт о:;|ь;;;ьтрозы;зают л промывают петролейным ;,ф-ром (т. кип. 40-60° С). Получают п-феГ1 ; фен1.лгидразон хлора; гидрида мезоксалевой кислоты с т. пл. 157-158° С (с разложе:;ием).
Прнмер 3. 1,69 мл четыреххло.ристого т;ггана прибавляют к 2,0 г /г-н-пропилфен.плгидразону хлорангидрлда мезоксалевой кислоты в 20 мл нитробензола. Смесь нагревают на паровой бане в течение 6 ч. а затем охлаждают и разбавляют 100 мл дпэтилового эфира. Прибавляют 100 М-л воды и смесь перемеш.ивают и подшелачивают 5 н. водным
раствором гпдрата окиси калия. Смесь фильтруют, водный слой отделяют li промыиают диэт; ловым эфиром (2X50 мл). После этого водный слой нагревают до 80° С и подкисляют концентрированной соляноГ: г-ислотой
для осаждения белого твердого .продукта, который после охлаждения отфильтровывают и промывают водой. Его перекристаллизовыБс.ют из этанола для получения 4-окси-6-нпропилцпннолин - 3 - ил - карбоиовой кислоты,
плавящейся лрн температуре 257° С (с разложе;:::ем).
Аналогичным способом былн получены соединения, приведенные в табл. 1.
СООБ
В тех случаях, когда фенилгидразон, используемый в качестве исходного материала, имеет один заместитель в лгета-положении.
Пользуясь описанным выше способом, получили следуюш,ие смеси 5- и 7-замешенных соединений:
Температура плавления R
СПз СаПз
276-279°246° С
(с разложением)
Новые исходные материалы, использованные при приготовлении описанных выше соединений, были получены следуюш,им образом. возможно образование двух изомерных продуктовСИ
13,9 г л-н-пропиланилнна в смеси 21,6 лл концентрированной соляной .кислоты и 51,i5 мл воды диазотйруют прибавлением по каплям 7,25 г раствора ннтрнта нат.рня в 25 мл воды. При этом Teivmeparypy поддерживают при -5° и +5° С путем ,ВНешнего Охлаждения. Раствор фильтруют и нрибавляют по каплям к перемашнваемой смеси 16,5 мл диэтилмалон.ата, 22,8 г ацетата калля, 130 мл этанола и 26 мл воды. Темнературу при этом ноддерж.ивают при О-5° С путем внешнего охлаждения. Смесь перемешивают в течение 5 ч, в теч.енпб которых температура повышается до 20° С. После этого смесь экстрагируют дихлоридол1 метилена (5X50 мл. Объединенцые экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фнльтруют и получают сырой «-я-пропилфен,илгидразон днэтилмезоксалата в виде вязкого оранжевого масла. Аналогичным методом из соответствующих анилинов получают соединения, приведенные в табл. 2.
Т а б л II ц а 2 ел о Маслянистое твердiseinceTBOМае л о 5,5-52,5 120 МЛ 5 н. водного раствора гидрата си калия прибавляют к 50,4 г диэтилмезоксалату 2,5-диметллфеиилгйдразона в 150 мл этанола. Через несколько минут ора-нжевый )аствор застывает с образованием твердой желтой массы, которая после выдержки при комнатной температуре в течение 3 ч превращается в тем.но-красный раствор. Этот раствор фяльтруют, фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой для получ-енля густого желтого осадка. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и получают 2,5-димет.илфеЕилгидразон мезоксалевой кислоты, плавящийся при 171 -173° С (с разложением). Аналогичным способом были получепы соединения, приведенные в табл. 3. т я 6 л II ц а 3 Темнература плавления (с пазложепнел). Маеляниетое твердое licmecTBO Масло Раствоо 1,4 г гидрата окисн калия .ч 20 мл этанола прибавляют к 3,2 г диэтилмезоксалату п-трет. бутнлфеннлгпдразона в 10 мл этанола. С.месь остав.гяют па 5 мин; смесь заСты зает с образованием желтой твердой массы. Прибавляют 40 мл воды, смесь перемешивают и нагревают до 60° С. Получают прозрачный красный раствор. Этот раствор охлаждают, нодкисляют концентрированной соляной кислотой, желтый образующийся осадок отфильтровывают и кристалл:изуют пз метанола. Получают п-трет. бутилфенилгидразон мезоксалевой кислоты, с т. пл. 222° С (с разложением). А 1алогичпь м способом были .получены соединения, приведенные в табл. 4.
Температура плавления (с разложением), °С
Т а G л ;i ц а 4
№ (1(602H)2 6х# N2
Те.мнература плавления (с разложенртем), °С
134 - 136
164
135-139 183-185 135-137 145-148
156
163-165 269-270 Раствор 1,4 г гидрата окиси калия в 2Q мл этанола прибавляют к 3,46 г диэтилмезоксалата п-циклогексилфенилГидразона в 10 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 5 мин, при этом осаждается кра.сный твердый продукт. Этот продукт отфильтровывают и последовательно промывают этанолом (5мл) и диэтиловым эфиром (3X10 мл). Твердый -продукт прибавляют к 1,4 г раствора гидрата окиси калия в 40 мл этанола и 30 мл воды и смесь перемешивают при 60° С в течение 30 мин. Затем для обесцвечивания прибавляют I г древесного угля, раствор перемешивают и охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывают и промывают водой для получения п-циклогексилфенилгидразона .мезокса левой кислоты, .плавящегося при температуре 203° С (с разложением). Аналогичным способом были иолучены соединения, приведе шые в табл. 5. Таблица (СО,Н) Температура плавления (с разложением), °С
Таблица 6
NHN C1COC1), В течение 15 мин прибавляют по каплям 62 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрая к 28,8 г диэтилмезоксалата 2,3-димет,илфенилгидразона в 62 мл кипящего этанола. После этого прибавляют еще 124 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и pacTBOip перемешивают и нагревают при темлературе кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение последующих 20 м-ин. Полученный красный раствор разбавляют 250 мл воды, охлаждают во льду и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образующийся желтый осадок отфильтровывают и промывают водой для получения 2,3-диметилфенилгидразона мезоксалевой кислоты с т. пл. 164° С (с разложением). 2-Этилфенилгидразон мезоксалевой кислоты, плавящийся при 134-136° С (с разложением), готовят аналогичным способом. 12,0 г пятихлористого фосфора прибавляют к 6,5 г /г-н-бутилфенилгидразона мезоксалевой кислоты в 100 мл |Ц 1клогексана и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 0,5-1 ч. Полученный темный раствор разбавляют 100 мл петролейного эфира (т. кип. 40-60° С) и дают ему охладиться до комнатной температуры. Выпавший желтый твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40-60° С) и получают /1-н-бутилфенилгидразон х.торангидрида мезоксалевой кислоты с т. пл. 115- 117°С (с разложением). Аналогичным способом были приготовлены соединения, приведенные в табл. 6.
Поодо.1СС(
Пример 4. 1,9мл четыреххлористого титана прибавляют к раствору 2,5 г о-фенилфеиилгидразона хлоракгидрнда мезоксалевой кислоты в 25 мл нитробензола. Смесь нагревают на паровой бане в течение 6 ч, после чего охлаладают и .разбавляют 100 мл диэтилоъого эфира. Смесь выливают в 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси калия и полученную смвсь энергично перемешивают в течение нескольких мннут ,и затем фильтруют. Водный слой отделяют, промывают диэтиловым эфиром (2X50 мл), перемешивают с 1 г древесного угля в течение 30 мик и фильтрую1. После этого фильтрат подкисляют копцентрирова.нной солЯНОЙ кислотой до рН 1, что вызывает осаждение желтовато-коричневого продукта. Этот продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из водного диметилформамнда для получения 4-окснТ-фепнлциннол-З-ил-карбоновой кислоты с т. пл. 274°С (с разложением).
Аналогичным образом получают соединения, приведенные в табл. 7.
СО,Н НоВые исходные материалы, необходимые для получения .приведенных вып1е соединений, .получают .следующим образом. 16,9 г тонкоизмельченного порошкообразного 2-амино-4-.нитробифенила суспендируют в 50 мл воды. Прибавляют 21 мл ко.нпентрированной соляной кислоты, после чего в качестве сорастворителя прибавляют достаточное количество ледяной уксусной кислоты (примерно 150 мл) для втор.ичного растворения образовавшегося гидрохлорлда. Суспензию охлаждают до 0° С и диазотируют прибавлением расхворл 7,0 г нитрата натрия в 50 мл (ВОДЫ. Прозрачный раствор перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и фильтрат прибавляют по каплям к перемешиваемой смеси 16 мл диэтилмелоната, 25 г апетата калия, 25 мл воды и 125 мл этанола. При этом температуру поддерживают ниже 5° С. Образуюпгуюся желтую суспензию перемешивают в тече.иие I ч, фильтруют, твердый остаток промывают зодой и получают диэтилмезоксалат 2-(4-питрофенил)-фенилгидразона с т. пл. 106--10в°С, Аналогичным способом из соответствующих анилинов были получены с применением указанных сорастворителей соединения, приведенные ,в табл. 8.
13
14
Таблица
b-M-Ci(t.O.,Csll6b
Р.аствор 16,4 100 мл этанола мой суспензии 43,6 г диэтилмезоксалата 4хло:р-2-метоксифенилгидразона в этаноле при температуре 25° С. Смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего отфильтровывают густой желтый осадок, который промывают этанолом (2X20 мл. После этого его перемешивают с 100 мл этанола лри прибавлении по каплям раствора 16,4 г -гидрата окиси калия в 100 мл воды. При непрерывном перемешивании температуру постепенно повышают до 70° С за 20 мин, при этом обр-азуется .прозрачный красный раствор. Прибавляют 1 г древесного угля и смесь перемешивают в течение 5 мин и после этого фильтруют. Фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой При температуре ниже 10° С и периодическом прибавлении льда. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 4-.хлор-2-метоксифенилтидразон мезоксалевой кислоты, с т. ,пл. 218°С (с разложением).
Аналогичным способом из соответствующих исходных материалов были получены соединения, приведенные в табл. 9.
Т а б л II ц а 9
3fffif-(l()2
Температура плавления (с разложе1И ем), ° С
215
244
186-189
) РЗ -1Р5 158-161 Масло
гидразона мезоксалевой кислоты в 10 мл циклогексана. Смесь .нагревают лри температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 45 мин, посл.е чего охлаждают и фильтруют. Остаток промывают петролейным эфиром (т. .кип. 40-60° С, 2Х Х50 мл.) и получают 4-хлор-2-метоксифенилгидразон хлорангидрида мезоксалевой кислоты с т. пл. С (с разложением).
Аналогичным способом
из соответствуюбыли получены ших исходных материалов в табл. 10. сое д и н е н и я, .пр ИВ еде н н ы е
Таблица 10
.й(СОЙ1)2
IBS
Температура плавления
R (с разложением), ° С
102-105
168
145-147 119-121
л) 151-153
121-123 170-171
151 Пример 5. 6 мл 2 я. раствора гидрата окиси натрия прибавляют по каплям к i г перемешиваемой суспензии 4-окси-6-я-пропилциннол-3-ил-карбоповой кислоты в 10 мл воды. Раствор р-азбавляют 50 мл этанола для получения густого белого желатли-шстого осадка, который отфильтровывают, последовательно промывают 10 мл этаиола и ацетопом (3X10 ..ил). Получают двупатриевую соль 4-окси-6-н-пропиЛЦиинол-3-ил-карбоновой кислоты с т. пл. выше 320° С. Формула изобретения 1. Способ иолучепия циннолинкарбоновых .кислот общей формулы висм, что кольцо А не может содержать один атом хлора в положении 5, 6, 7- или 8, один атом фтора в 6, 7-ом или 8-о.м положении, один атом брома в 6-ом или 8-ом положении, два хлора в положениях 5, 6; б, 7; 5, 8; 6, 8 или 7 8, два атома брома в 5-ом и 7-ом положениях, один метил или метоксигруипу в 6-ом или 8-ом положении, или 5-бром-6-метил или 7-бром-6-метильный заместитель, о т л и ч а ю щ и и с я те.м, что соединение обо.1,ей фор/А Уши С:со}02 т
с о он
в которой бензольное кольцо содерл-сит от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил с 1 -10 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 углерода, алкокси с 1-5 атомами углерода, фенилалкил с 7-10 атомами углерода, феноксил, атомы галогена и фенильные р адикалы, которые 1сами могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил € 1-3 атомами углерода, нитрогрупиу и атомы галогена с тем услогде А имеет указанные значения и X означает гтом хлора или брома, подвергают циклизации при помощи катализатора Фриделя Крафтса, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде еоле.
тем, что процесс проводят нри 50-130° С.
