Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1975 года по МПК C07D39/00 C07D33/18 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

25

Q IB

COR

где а в формулах II-V показывает общую связь между пиридиновым кольцом п бензольным кольцом А в формуле I;

R означает атом водорода или метил;

R означает алкоксил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, и бензольное кольцо В может иметь не более двух заместителей из числа радикалов алкила, включающего от 1 до 8 атомов углерода, циклоалкила, включающего не более 6 атомов углерода, алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода, трифторметила, фенила и феноксила, а также из числа атомов галогена и радикалов ,

где R - алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода;

R - алкил, включающий от 1 до 6 атомов или фенил, или - гетероциклический радикал, содержащий не более 7 кольцевых атомов; или в случае формулы II или V бензольное кольцо В может включать алкиленовый радикал, содержащий 3-5 атомов углерода; в случае, когда R представляет собой метил, то указанные соединения представляют собой лишь производные 1,7-фенантролина, включающие либо алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкоксил, ,epжащий от 1 до 4 атомов углерода, пиперидин или морфолин в 5- или 6-положении, либо такой заместитель как 5,6-диметил или 5-фенил-6-метоксил, либо такой заместитель как 5,6-алкилен, включающий 3-5 атомов углерода; или их солей, исключая 4,9-диокси-2,7-диметоксикарбонилииридино-2,8-хинолин и диалкиловые сложные эфиры 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролина, в которых алкильные радикалы содержат от 1 до б углеродных атомов. Способ заключается в том, что диамин формулы VI-VII

или

где В имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с дикарбонильным соединением общей формулы

R2CO . CHR . СО COR2,VIII

где R имеет вышеуказанное значение;

R - алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода.

Это взаимодействие проходит в условиях реакции Конрада-Лимпаха, которая включает две стадии. На первой стадии получают соединение, имеющее в одном из его таутомерных форм одну из формул

где R, R и R имеют указанные выше значения, в зависимости от того, какое из этих диаминосоединений используется в качестве

исходного продукта. Процесс этой стадии проходит при умеренно повышенных температуOORN CCHRCOR

IV ИЛИ

сон

X C-CiiH-COR

TM--C.-CHR-COE

л

pax, например в интервале 80-110°С, в среде растворителя, представляющего собой ароматический углеводород, например бензол, а аппаратуре, ускоряющей удаление воды (образующейся в ходе реакции) из смеси, например в колбе Дина-Старка.

На второй стадии реакции Конрада-Лимпаха происходит замыкание кольца соединения формулы IX или X, в результате получают целевой продукт. Нроцесс этой стадии может идти при нагревании соединения формулы IX или X при 230-250°С, нагревании соединения в дифеииловом эфире или в а-хлорнафталине при 230-250°С, или при химическом взаимодействии соединения формулы IX или X с полифосфорной кислотой при 130- ISO, например 50°С.

Способ предусматривает получение соединений формулы I, в которых А имеет указанное выше значение,

R представляет собой атом водорода и R - радикал алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода, фенилалкоксила,

включающего от 7 до 10 атомов углерода, или феноксила, а также нетоксичных, пригодных для формацевтического использования солей этих соединений, который заключается в химическом взаимодействии диаминового соединения формулы VI или VII с ацетиленовым прои.-эводным формулы XI

:R2CO . С Е С COR2,XI

где R2 имеет указанное выше значение, в результате чего получается соединение, которое в одной из его таутомерных форм имеет соответственно формулу IX или X, в которых R представляет собой атом водорода, и в последующем замыкании кольца этого соединения, например, любым из способов, описанных выше. В результате получают требуемый продукт.

Описываемый способ предусматривает также превращение соединепий формулы I, в которых А и R имеют указанные выше значения и R представляет собой группу гидрокснла.

Способ зaKv ючaeтe l в гидролизе соответствующего алкила, фепилалкила или фенилового эфира либо соответствующего нитрила

или амида. Гидролиз протекает в присутствии воды или органического растворителя. В качестве гидролитического агента можно использовать, например, гидрат окиси щелочного металла, например гидрат окиси натрия или калия, либо неорганическую кислоту, например соляную, в уксусной.

Предлагаемый способ нредусматривает также получение соединений формулы I, в которых А и R имеют указанные выше значения и R представляет собой радикал алкоксила, включающий от 1 до 6 атомов углерода. Способ заключается в этерифнкации соответствующей карбоновой кислоты, т. е. где R- - радикал гидрокеила, или в гранс-этернфнкацин соответствующего эфира.

Общие способы этсрификации карбоновых кислот и гра«с-этерификации известнБ в химии.

Так, нанример, соответствуюн ая карбоиовая кислота может быть этерифицирована путем реакции ее с соответствующим гидроксильным соединением формулы , в которой R- нредставляст собой радикал алкоксила, включающий от 1 до 6 атомов углерода и с соответствующей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как соляная. Эта реакция может легко протекать при умеренно повышенных температурах, например при температуре кипения. Кроме того, галоидангидрид или ангидрид карбоновой кислоты может химически взаимодействовать с гидроксильным соединением в присутствии органического растворителя.

Пример 1. Натрийдиэтиловый эфир щавелевоуксуспой кислоты (15,8 г) добавляют отдельными порциями к перемешиваемой смеси 10 н. соляной кислоты (10 мл), воды (100 мл) и бензола (50 мл) при температуре не выше 20°С. Смесь перемешивают в течение 1 час, и бензольный слой отделяют, промывают водой (50 мл). Водные промывки снова экстрагируют бензолом (50 мл), и соединенные бензольные растворы высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Затем добавляют 2,4-диаминотолуол (3,2 г), и смесь кипятят в аппаратуре (в колбе ДинаСтарка) до полного удаления воды в колбе.

Бензол отгоняют нод вакуумом, и полученный остаточный продукт в течение 5 мин вводят в кипящий диэтиловый эфир (100 мл). Смесь нагревают при 220-240°С до улетучивания всего этанола (примерно 5 мин). Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют добавлением петролейного эфира (с т. кип. 40-60°С; 500 мл). После - выдержки в течение 30 мин суспензию фильтруют, и твердый осадок несколько раз промывают ацетоном. Полученный таким образом твердый осадок представляет собой 2,8-диэтоксикарбонил-4,10-диокси-6-метил - 1,7 - фенантролин, с т. пл. 198-200°С.

Пример 2. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-днгидрокси-6-метил-1,7-фена11тролин (1 г) нагревают с 10% водного раствора гидрата окисн натрия (в количестве 10 мл) в паровой бане в течение 30 мин. Смесь охлаждают, фильтруют, и твердый осадок натриевой соли растворяют в воде (10 мл). Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок собирают фильтрацией, растворяют в насыщенном растворе кнслого углекислого натрия (15 мл), фильтруют; фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок собирают, фильтрацией и промывают водой, а затем горячим этанолом. Таким образом получен 2,8-дикарбоксн-4,10-диоксн-6-метил-1,7 -фенантролин с т. пл. 316°С (.разложение).

Пример 3. Повторяют способы, описанные в примерах 1 и 2, используя соответствующий фенилеидиамин в качестве неходного продукта. Получают следуюш.не еоединення.

2,8-дикарбокси- 4,10 -диоксн- 5,6 -диметил-1,7-фепантролин с т. пл. 310-ЗИ С (разложения) из 1,3-диамино-4,5-диметилбеизола;

3,8-дикарбокси- 1,10 -дигидрокси- 5,6 -днметил-4,7-фенантролии е т. пл. 306°С (выкристаллизовывающийся из диметилсульфоксида) из 1,4-диамино-2,3-дпметнл-бензола;

3,8-дикарбокси- 1,10 -дигидрокси- 4,7 -фенантролин с т. пл. 306-308°С из д-фенилендиамина;

2,7-дикарбокси- 4,9 -диокеи- 5,10 -диметилпиридо- 2, 3,-g -хинолин с т. пл. выше 350°С из 1,4 диамнно-2,5-диметилбензола.

Следует отметить, что структура предпоследнего продукта - производного 4,7-фенаптролпна с т. пл. 306-308С - пе изучена.

Очевидно, этот продукт именно такой, как

указан в примере 3, но фактически он может

нредетавлять и 2,7-дикарбокеи-4-дигидроксипиридо- 2, 3- -хинолин.

Пример 4. Повторяют те же способы, что в примерах 1 и 2, используя соответствующий фенилендиамин в качестве исходного продукта, при этом получают следуюпдие соединения.

2,8-диэтоксикарбоипл- 6 -этил- 4,10 -дигидрокси-1,7-фенантролин с т. пл. 183-184°С (выкристаллизовывающийся из этилацетата) и 2,8-дикарбокси- 6 -этил- 4,10 -дигидроксн-1,7-фенантролин с т. пл. (разложения) 310°С из 2,4-диамино-1-этилбензола;

6-трет-бутил- 2,3 -диэтокеикарбонил- 4,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл. 253-254°С

(выкристаллизовывающийся из этанола) н

6-г/ ег-бутил- 2,8 -дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложения) 315°С из 2,4-диамино-1 -грег-бутилбензола; 2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 6 -изопропи-л-1,7-фена11тролин с т. пл. 306-307°С (разложения) из 2,4-диамино-1-изопропилбепзол; 6-хлор-2,8-диэтоксикарбо11ил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролин с т. пл. 155-157°С и 6-хлор- 2,8 -дикарбокси - 4,10 ,-диокси-1,7-фенантролип с т. пл. выше 300°С из 1,3-диамино-4-хлорбензола. Пример 5. 3,8-диметоксикарбонил-1,10-дигидрокси-5-метил-4,7-фенантролин подвергают гидролизу по способу, описаппому в примере 2, и таким образом получают 3,8-дикарбокси-1,10-диокси-5-метил-4,7-фенантролип с т. пл. (разложения) 295°С (выкристаллизовывающийся из 75% раствора диметплсульфоксида в этаноле). 3,8-диметоксикарбонил- 1,10 -диокси- 5 -метлл-4,7-фенантролин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом. Гидрид натрия (2,4 г в виде 50%-лой суспензии в минеральном масле) ностепенно вводят в неремешанпую охлажденную суспепзию гидрохлорида 2,5-диамнпотолуола в сухом метаноле (100 мл), поддерживая температуру 10-15°С, затем ее повыщают до комнатной и добавляют раствор диметилапетнлендикарбоксилата (7,1 г) в сухом метаноле (10 мл). После завершения протекающей экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, фильтруют п полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получеппый остаточный продукт отверждают путем смешивания с эфиром и выкристаллизовывают из метанола, в результате получают бисапилин. Бисапилин вводят в кипящий дифенилэфпр (100 мл) и смесь выдерживают при 220-240°С до удаления всего метанола (примерно 5 мин). Раствор охлаждают, и полученный твердый продукт желтого цвета отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (с т. кип. 40-60°С), затем его выкристаллизовывают из пиридипа. Таким образом получают 3,8 - диметоксикарбопил-1,10-диоксиметил-4,7-фенантролин с т. пл. 302-304°С. Пример 6. 2,8-Дикарбоксп-4,10-дигидрокси-6-метил-1,7-фенатролин (0,8 г) перемешивают вместе с раствором кислого углекислого натрия (0,3 г) в воде (5 мл) в течение 1 час. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют этанолом (12 мл) и полученную смесь вновь фильтруют. Полученный твердый осадок промывают сначала горячим этанолом, затем водой, после чего высушивают. Таким образом получена двунатриевая соль 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-метил-1,7-фенантролина в виде дигидрата. Результаты исследования снектра ядерного магнитного резонанса (в тяжелой воде D2O): один максимум -СНз (2,16); один максимум HsiHg для двух протонов (6, 46); одип максимум HS (7,156). Пример 7. Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 г) п сухом метаноле (50 мл) добавляют к раствору 2,4-диамино-1-н-бутилбензола (6 г) в сухом метаноле (50 мл), и после протекания экзотермической.реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Метанол отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, полученный остаточный продукт растворяют в эфире (200 мл) и промывают сначала водой (двукратно порциями по 100 мл), затем N-соляной кислотой (двукратно порциями по 100 мл), затем N-гидратом окиси иатрия (двукратно порциями но 200 мл), и водой (двукратно порциями но 100 мл). Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют дистилляцией. К кипящему дпфеиилэфиру (100 мл) добавляют остаточный маслянистый продукт, смесь выдерживают при 220-240°С до удаления всего метанола (приблизительно 5 мин). Раствор охлаждают и разбавляют петролейным эфиром (с т. кип. 40-60°С в количестве 500 мл). После выдержки в течение 30 мип петролейный эфпр сливают с осажденного маслянистого продукта, маслянистый нродукт растирают в п1)исутствии ацетона. Получе1п-1ую смесь фпльтруют, и твердый осадок (с т. пл. 170-175°С) выкристаллизовывают из 2-этоксиэтанола, затем нромывают эфиром. Таким образом нолучают 6-н-бутпл- 2,8 -дпметокснкарбонил- 4,10 -дпокси-1,7-фепантролин с т. нл. . 2,4-Диамино--1-«-бутилбензол, используемый в качестве исходного нродукта, нолучают следующим образом. н-Бутилбепзол (25 г) вводят постепепно в течение I час во взбалтываемую смесь концентрированной серной кислоты (122 мл) с концентрированной азотной кислотой (66 мл; нлотность 1,42), нагретой до 40°С. После прекращения добавления н-бутилбензола смесь выдерживают при 40°С в течение 45 мин, затем выдерживают при 100°С в течение 45 мин. Далее ее охлаждают, смешивают со льдом, полученный маслянистый продукт экстрагируют двукратно эфиром (200 мл). Эфирный раствор промывают сначала водой, затем раствором углекислого натрия п снова водой. Этот эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют дистилляцией. Остаточный продукт подвергают фракционной разгонке при пониженном давлении и собирают фракцию с т. кип. 140-144°С (1 мм рт. ст.). Таким образом получен 1-«-бутил-4-динитробензол. Раствор1-н-бутил-2,4-дипитробензола (10 г) в этаноле (100 мл) взбалтывают с водородом при комнатной температуре при атмосферном давлении в присутствии катализатора палладия на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировано теоретически рассчитанное количество водорода (5,2 л), смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном

давлении.Остаточный продукт, представляющий собой 2,4-диамино-1-н-бутилбензол (производное днацетила с т. пл. 209-210°С, выкристаллизованный из этанола) используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

Пример 8. 6-н-Бутил-2,8-диметоксикарбонпл-4,10-диокси-1,7-фепантролин (1 г) нагревают с 10 /о-ным водным раствором гидрата окиси натрия (10 мл) в наровой бане в течение 30 мин. Горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, и полученный осадок собирают фнльтрацией, растворяют в иасын енном растворе кислого углекислого натрия (15 мл), фильтруют, н фильтрат НОДКИСЛЯЮТ, концентрированной СОЛЯНО

кислотой. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают сначала водой и затем этанолом, выкристаллизовывают из диметилсульфоксид,а и промывают горячим этанолом. Таким образом получен 6-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл. 300°С (разложение).

Пример 9. Аналогнчно способам примеров 7 и 8, используя соответствуюнщй фенилендиамин в качестве исходного продукта, получают следующие соединения:

6-3-Бутнл- 2,8 -дикарбоксил- 4,10 -дигидрокси-1,7-фенаптролии с т. пл. (разложение, выкристаллизовываются из диметнлсульфоксида) из 2,4-диамнно-1-5-бутилбензола;

2,8-дикарбокси- 6 -циклогекснл- 4,10 -диокси-1,7-фенантролнн с т. нл. (разложение) 314°С (выкристаллизовывался из диметилсульфоксида) из 2,4-диамино-1 -циклогекснлбепзола;

2,6-днкарбокси- 4,8 -дигидрокси- 9,10,11,12-тетрагидробепзо-1,7-фена11тролин с т. пл. (разложение) 318-320 С (выкристаллизовывался из диметилсульфоксида н промывался этанолом) из 5,7-диамнно-1,2,3,4-1етрагидронафта.

2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- G - н-пснтнл-1,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 297- 300°С (выкристаллизовывался из диметнлсульфоксида) из 2,4-диамиио-1-к-нентилбепзола;

2,8-дикарбоксн-6-н-гексил- 4,10 диокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложепие) 294°С (выкристаллизовывался из диметилсульфоксида) из 2,4-диамнио-1-н-гексилбензола;

2,8-дикарбокси- 4,10 -д1юкси-6-н-октил-1,7-феиантролни с т. пл. ( разложение) 300°С (выкристаллизовывался из дпметилсульфоксида и промывался этанолом) из 2,4-днамнно-1 -н-октил бензол а;

2,8-дикарбокси - 4,10 - диоксн- 6 -метокси-5-фепил-1,7-фенаитролии с т. нл. (разложение) 277-278°С из 3,5-диамнно-2-ме1оксидифснила.

2,4-Диамино-1-«-иентил бензол, используемый в качестве исходного продукта для приготовления 6-«-нентилового производного, получают путем гидрогенизации 2,4-динитро-1-н-пентилбензола таким же способом, как описано в нрпмере 7, для гидрогенизации 1-н-бутил-2,4-дииитробензола. 2,4-Диамино-1-н-пеп5 тилбензол, получаемый указанным способом (производное диацетила с т. пл. 200-202°С, выкристаллизованное из водного раствора метанола) используют непосредствецно в реакции с диметиловым эф)1ром ацетилендикарбо10 новой кислоты.

2,4-Дииитро-1-н-пентнлбензол нолучают следующим образом. Дымящую азотиую кислоту (40 мл, нлотпость 1,5) ностепенно добавляют в «-пентилбензол при помешиваиии и

5 охлаждении до достижения температуры ниже . После прекращения добавления дымящей азотной кислоты смесь неремен ивают при температуре 30°С в течение 90 мин, затем с ледяиой водой и полученный маслянистый

0 иродукт экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают сначала водой, затем раствором углекислого натрия и снова водой. Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют н растворитель удаляют дистилляцией. Остаточный продукт (29 г) тогательно перемешивают при медленном добавленни дымящей азотной кислоты (90 мл нлотпость 1,5), так что темнера1ура повьпналась до 60°С, м1Н1уя BiieiHHee охлаждение. После нрекра1цения добавления дымян1,ей азотной кислоты смесь взбалтывают и нагревают при 45-50°С в течение 2 час. Этот раствор смешивают с ледяной водой, маслянистую фракцию экстрагируют эфиром,

5 и эфирный экстракт иромывают сначала воД01 1, затем раствором углекнслого натрия и снова водо11. Эфирный раствор высушнвают над безводным сульфатом магния, фильтруют, и растворнтел удаляюг днсти.тляцией. Остаточный маслянистый продукт подвергают фракционной разгонке при пониженном давленнн. Такнм образом получают 2,4-диннтро-1-н-пентилбснзол с т. кнн. 150-156°С (0,7 мм рт. ст.

5 2,4-Днамн1ю-1 -н-гексилбс-нзол, пснользус:.ый для приготовления производного б-г-г-ге,-;сила, нолучают гпдрогеннзацией 1-н-гексил-2,4-динитробензола такил же способом, как описано в примере 7 для гидрогенизации 1-бу0 Iнл-2,4-дин1ггробензола. Получаемый таким образом 2,4-днамино-1-7-/.-гекснлбензол (пропзводное днацетнла с т. пл. , выкрнсталлнзованный из водного раствора метанола) иснользовался непосредственно д,ля реак5 НИИ с диметнловым эфиром ацетнленднкарбоновой кнслоты. 1 -/ч-Гексил-2,4-динитробе1130л но.чучают нитрированием /i-гексилбснзола таким же образом, как оннсано длл иитрнроиання н-пентплбензола.

0 2,4-Д па мнно-1-н-октил бензол, используемый для приготовления производного 6-н-октила, получают путем гндрогсннзацнн 2,4-дини1ро-1-к-октилбензола таким же снособо.м, как оннсано в нрпмере 7 для гидрогенизацнп

1 -w-бу 1ил-2,4-динп-1 робензола. Получаемый

таким образом 2,4-диамино-1-н-октилбензол (диацетнловое производное с температурой плавлепия 195-197°С, выкристаллизованное из метанола) используют для реакции с диметиловым эфиром ацетилеидикарбоновой кислоты.

3,5-Диамино-2-метоксидифенил, используемый для приготовления производного 6-метокси-5-фенила, получают путем гидрогенизации 2-метокси-3,5-ди11итродифенила (в виде суспензии в этаноле) таким же способом, как описано в примере 7 для гидрогенизации 1-н-бутил-2,4-динитробензола. Получаемый таким образом, 3,5-диамиио-2-метоксиднфеиил (производное диацетила с т. ил. 169-170°С, выкристаллизованное из метилацетата) использовался пепосредственио для реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоиовой кислоты.

Пример 10. Повторенспособ, описанный Б примере 1, используя эквивалентное количество соответствующего феиилдиамина в качестве исходного продукта, получают следующие соединения.

2,8- Диэтоксикарбонил-4,10-диокси-6-н-пропил-1,7-феиантролии с т. пл. 212-214°С (выкристаллизовывался из этапола или из 2-этоксиэтаиола) из 2,4-диал ин-1-н-пропилбензола и

6-н-бутил 2,6 -диэтоксилкарбонил-4,10-диокси-1,7-фенантролии с т. пл. 192-193°С (выкристаллизовывался из этанола) из 2,4-диамино-1 -н-бутилбензола.

2,4-диамиио-1-н-пропилбензол, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

Раствор 2,4-динитро-1-н-проиилбензола (10 г) в этаноле (125 г) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора паладия на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировано теоретически рассчитанное количество водорода (6,4 л), смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок, представляющий собой 2,4-диамино-1-н-пропилбензол, используют непосредственно для реакции с диэтиловым эфиром щавелеуксусной кислоты.

Пример И. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-дигидрокси-6-н-пропил-1,7-фепатролии подвергают гидролизу горячи.м водным раствором гидрата окиси натрия по способу, описанному в примере 8. Таким образом получают 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-я-пропил-1,7-фенантролин, с т. пл. (разложение) 306°С (выкристаллизовывают из диметилсульфоксида и промывают этанолом).

Пример 12. 2,8-Ди.метоксикарбонил-4,6-диокси-10-метилпиридо- 3, 2-g -хииолин подвергают гидролизу горячим водным раствором гидрата окиси натрия но способу, описанному в иримере 8. Таким образом получеп 2,8-дикарбокси- 4,6 -дигидрокси-10-метилпиридо- 3,2-g -.хинолин с т. пл. вьппе 300°С (выкристаллизованный из диметнлсульфоксида).

2,8-Диметоксикарбонил- 4,6 -диокси-Ю-метилпиридо- I3,2-g -хинолин, иснользуемый в качестве исходного нродукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (2,8 г) в сухом метаноле (20 мл) добавляют к раствору 2,6-диамино-1-метилбензола (1,2 г) в сухом метаноле (20 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Затем эту смесь охлаждают и фильтруют, твердый осадок бисанилина (1,9 г) ст. пл. 194-196°С (выкристаллизованный из диметилформамида) добавляют отдельными порциями в кипящий дифениловый эфир (50 мл), и смесь выдерживают при 240-245°С в течение 10 мин. Затем ее охлаждают, фильтруют. Полученный твердый осадок нромывают петролейным эфиром (с т. кин. 40-60°С в количестве

750 мл) и выкристаллизовывают из диметилсульфоксида. В результате получают 2,8-диметоксикарбонил-4,6-диокси- 10 -метилпиридо- 3,2-й -хинолин с т. пл. 296°С.

Пример 13. Повторяют снособ примера

12, используя эквивалентное количество 2,6-диамино-1-хлорбензола вместо 2,6-диамино-1-метилбензола. Таким образом нолучают 2,8-дикарбокси- 10 -хлор-4,6-диоксипиридо- 3,2-g -хинолин с т. пл. выще 300°С.

Пример 14. Повторяют способы, описанные в примерах 7 и 8, используя соответствующий ф)енилендиамин в качестве исходного продукта. При этом нолучают следующие соединения.

2,8-Дикарбокси-4,10-диокси- 6-н-пропокси-1,7-феиантролин с т. пл. (разложение) 294С (выкристаллизовывался с одной молекулой растворителя из диметилсульфоксида) из 2,4-диамино-1-«-пропоксибензола;

2,8-дикарбокси-6-этокси - 4,10 -диокси-1,7-фенаптролин с т. пл. (разложение) 286- 287С (выкристаллизовывался в виде полугидрата из диметилсульфоксида) из 2,4-диаминофенетола;

2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси-6-метокси-1,7-фенантролии с т. пл. выще 320°С (выкристаллизовывался с одной молекулой растворителя из диметилсульфоксида) из 2,4-диаминоанизола;

2,8-дикарбокси-6-фтор- 4,10 -диокси-1,7-фенантролии с т. пл. выше 320°С (выкристаллизовывался из диметилсульфоксида) из 2,4-диамино-1-фторбензола);

2,8-дикарбокси- 6 - я-гептил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 296С (выкристаллизовывался из диметилсульфоксида и промывался кипящим этанолом) из 2,4-диа ми но-1-я-гептил бензол а.

2,4-Диамино-1-я-пропоксибензол, используемый для приготовления производного 6-я-проноксила, получают путем гидрогенизации 2,4-диннтро-1-я-пропоксибензола таким же снособом, как описано в примере 7 для приготовлеиия 2,4-диамино-1-я-бутилбензола. Получаемый таким образом 2,4-диамиио-1-я-пропоксйбеизол имеет т. пл. 84-SG C после кристаллизации его из бензола.

2,4-Диамино-1-фторбензол, используемый для приготовления б-фторироизводиого, получают так же из 1-фтор-2,4-динитробензола, Этот масляпистый продукт (ироизводное диацетила с т. пл. 189-19ГС, выкристаллизованное из вОлТ,ы) используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты

2,4-Диамино-1-гептилбензол, используемый для приготовлепия производного 6-н-гепП1ла, получают путем гидрогенизации 1-н-гептил-2,4-динитробепзола в основном таким же образом из 1-н-бутил-2,4-динитробензола. Продукт применяют пепосредственпо в реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. 1-н-Гептил-2,4-динитробе1130Л получают нитрованием н-гептилбензола аналогично описанному при нитровании w-гептилбензола в примере 7.

Пример 15. Раствор моногидрата 2,8-диэтоксикарбонил - 4,10 - диокси-6-фенокси-1,7-фенаптролииа (в количестве 0,5 г) в смеси с горячей ледяиой уксусной кислотой (10 мл) и соляпой кислотой (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Полученную смесь охлаждают и фильтруют. Твердый осадок промывают кинящим хлороформом. Таким образом получают нолугидрат 2,8-дикарбокси-4,10-диокси- 6 -фенокси-1,7-фенантролина с т. пл. 306-307°С (разложение).

2,8-Диэтоксикарбопил- 4,10 -диокси-6-фенокси-1,7-фепаптролип получают в виде моногидрата с т. пл. 214-215°С (выкристаллизовывап из этанола) способом, аналогичным примеру 1 с использовнием 2,4-диамииодифенилового эфира в качестве исходного продукта.

Пример 16. Повторяют способ примера 7, используя в качестве исходного продукта 1,3-диамино-4-бромбензол вместо 2,4-диамипо-Ьн-бутилбепзола. Таким образом получен 6-бром-2,8-диметоксикарбонил - 4,10 - диокси-1,7-фенаптролин с т. пл. 208-210С.

Пример 17. Повторяют способ примера 15, используя в качестве исходного продукта 6-бром-4,10-диокси - 2,8 - диметоксикарбоиил-1,7-фенантролин. Смесь нагревают с обратным .холодильником в течение 10 час. Таким образом получен 6-бром-2,8-дикарбокси-4,10диокси-1,7-фенаитроли11 с т. пл. 318-320 0 (разложение).

Пример 18. Смесь 4,10-диокси-2,8-диметоксикарбопил-6-пиперидино- 1,7 -фенантролина (1,4 г) и соляпой кислоты (30 мл, 3 п.) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Получают прозрачный раствор, затем из кипящего раствора выделяют осадок. Смесь охлаждают и от4)-ильтровывают. Твердый осадок промывают двукратно кипящим хлороформом. Твердый продукт выкристаллизовывают из диметоксисульфоксида. В результате получают 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-пиперидиио - 1,7 - фенантролип (кристаллизующийся вместе с одной молекулой растворителя), т. пл. 296С (разложение).

4,10-Диокси-2,8-диме1оксикарбонил- 6 -пиперидино-1,7-фенаптролии, используемый в качестве исходпого продукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетиленднкарбоновой кислоты (5,2 г) в сухом метаполе (25 мл) вводят в раствор 2,4-диамино-1-пинеридинбепзола (3,3 г) в сухом метаполе (50 мл). Когда экзотермическая реакция завершена, с.мееь нагревают с обратным холодильнико.м в течение 3 час. Раоворитель удаляют дистилляцией в вакууме при 60°С. Остаточный продукт бисапилин (т. пл. 122-124 С, после выкристаллнзовывания из метанола) добавляют отдельными пopция И к кинящему

дифениловому эфиру (50 мл). Смесь нагревают при 240-245 С до удаления всего метапола (в течение 5 мин). Раствор охлаждают и разбавляют петролейным эфиром с т. кип. 40-60°С (300 мл). Растворитель сливают с

осажденного твердого продукта. Твердый осадок выкристаллизовывают из метанола. Таким образом получают 4,10-диокси-2,8-днметоксикарбонил-6-пииеридино- 1,7 -фенантролин; т. пл. 268-270°С.

Пример 19. Повторяют способ, описанный в примере 18, используя в качестве исходного продукта соответствующий фенилендиамип. Получают следующие соединения.

2,8-Дикарбокси- 4,10 -диокси-6-морфолино-1,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 317С (выкристаллизованный с одной ,1олекулой растворителя из ди.метилсульфоксида) из 2,4диамнпо-1-морфолипобензола;

6-дн-н-бутиламино- 2,3 -дикарбоксн-4,10-диокси-1,7-феиаитролин с т. нл. (разложение) 279-280°С из 2,4-диамнпо-1-ди-н-бутнламинобензола;

4,10-диокси-2,8-диметоксикарбонил- 6 -N-метиланилнно-1,7-фенаптрол1П1 с т. пл. (разложепнс) 239-240 С (выь;ристаллнзовывался из дио;;сапа) и 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-N-мeтилaнилинo-l,7-фeнaI тpoлнн с т. пл. (разложение) 304-ЗОбТ (выкристаллизовывался из днметилсульфокснда) из 2,4-днамиио-1- -метилапилинобензола;

6-дпэтиламино-4,10-диокси- 2,8 -диметоксикарбонил-1,7-феиантролин с т. пл. 209-210°С (выкристаллизовывался из .метанола) из 2,4-диамино-1-диэтиламинобепзола;

2,8-дикарбокси-6-гексагндроазепип- 1 -ил-4,10-дноксн-1,7-фенаптролин с т. ил. (разложение) 292-293°С из 2,4-диамино-1-гексагидроазенинбензола.

2,4-диамино-1-морфолннбензол, нспользуемый в описанном вьине процессе, получают следующим образом.

Суспепзию 4- (2,4-диннтрофенил) -морфолина (5 г) в этаноле (125 мл) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора палладия на угле (0,5 г, 5%). После абсорбции теоретически рассчитанного количества водорода (2,9 л) смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженпом давлении. Полученный остаточный продукт, представляющий собой 2,4-диамино-1-морфолинбепзол с т. пл. 12G-128°С, выкристаллизоваипый из бензола - петролейпого эфира с т. кип. 40--60°С используют непосредственпо для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

2,4-Диамиио-1-ди-н-бутиламипобепзол, 2,4-диамино-К-метилапили1 обензол и 2,4-диа.миио-1-гексагидроазецинилбепзол получают аналогичным образом путем гидрогенизации соответственно 2,4-динитро-1-ди-н-бутиламипобензола, 2,4-дипитро-М-метилдифениламипа и 2,4-дипитро-1-гексагидроазсппнилбензола. Получаемые продукты представляют собой маслянистые вещества. Используют для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетнлендикарбоповой кислоты.

Пример 20. Суспензию 2,8-дикарбокеи-6-метил-4,10-диокси-1,7-фепантролина (1 г) в н-бутаполе (10 мл) насып1,ают хлористоводородным газом, затем нагревают с обратным холодильником в течеиие 2 час, одновременно пропускают хлористоводородный газ. Полученный прозрачный раствор выдерживают в течение 12 час при компатной температуре, затем фильтруют, и кристаллический осадок промывают сухим эфиром. Твердый продукт растворяют в очень холодном хлороформе, смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха при попиженном давлении. Твердый остаточный продукт выкристаллизовывают из н-бутанола. Таким образом получают хлорангидрид 2,8-ди-я--бутоксикарбонил-4,10-диокси-6-метил-1,7-фенантролина с т. пл. 182-184°С (разложение). Его снова отверждают при температуре выше 185°С и расплавляют при 265°С. Для получепия свободного основания этот хлорангидрид взбалтывают и промывают водой до освобождения от кислоты. Затем смесь фильтруют и твердый осадок выкристаллизовывают из н-бутилацетата. Таким образом получают 2,8-ди-н-бутоксикарбо 1Ил-4, 10-диокси-6-метил-1,7-феиаптролии с т. пл. 135°С.

Пример 21. Повторяют способ, описапный в примере 20, используя н-амиловый спирт вместо н-бутанола. Таким образом получают 4,10-диокси-6-метил-2,8-ди-н-нентилоксикарбонил-1,7-фенантролин т. пл .137-139С (выкристаллизовывался из диэтилового эфира).

Пример 22. Повторяют способ, описанный в примере 8, используя 2,8-днметоксикарбонил- 3,6,9 - триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролин вместо 6-н-бутпл-2,8-диметоксикарбонил-4,10-дигидрокси-1,7-фенантролина. Таким образом получают 2,8-дикарбокси-3,6-9-триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролип с т. пл. выще 320°С (выкристаллизовывался с одной молекулой растворителя из диметилсульфоксида).

2,8 - Диметоксикарбонил - 3,6,9 -триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролин, используемый в описаппом выше процессе, получают по способу, описанному в примере 7, ирименяя 2,4-диаминотолуол и этилэтоксалилпропиопат вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбензола и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты, соответственно. Таким образом получен 2,8-диметоксикарбоиил- 3,6,9 -триметил- 4,10-диокси-1,7-фенаптролин с т. пл. 205-206°С (выкристаллизовывался из 2-этоксиэтанола).

Пример 23. Суспензию 2,8-диэтоксикарбонил-6-метил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролина

(0,37 г) в этаноле (10 мл) смешивают с раствором морфолина (0,087 г) в этаноле. Смесь нагревают до кипения, и добавляют этанол (40 мл) для почти полного растворения этой смеси. Горячую смесь фильтруют. Фильтрат

охлаждают и отфильтровывают получепную кристаллическую соль. Таким образом получают морфолиновую соль 2,8-диэтилкарбоиил-6-метил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролина (молекулярная формула С19П18ОбК2 C J-IgON) с

т. пл. 213-214°С (разложепие, выкристаллизованная из этанола).

Пример 24. Повторяют способ, описанный в примере 1, исиользуя хлорнафталин вместо дифенилового эфира в качестве растворителя в процессе циклизации. Смесь нагревают при 220-230°С в течеиие 10 мин. Таким образом получают 2,8-диэтоксикарбонил- 4,10 -диокси-6-метил-1,7-феиантролин с т. пл. 208-209°С (выкристаллизованный из

диоксана).

Пример 25. Повторяют снособ примера 1, по вместо дифенилового эфира берут полифосфорную кислоту. Остаток, полученный после удаления бензола, добавляют к полифосфорной кислоте (50 мл), нагретой до . Смесь перемешивают и нагревают при 130°С в течение 15 мин. Далее ее охлаждают до 90°С, смешивают со льдом, фильтруют. Фильтрат подщелачивают гидратом окиси аммония (нлотиость 0,88) до достижения величины рН 4. Водный слой сливают с осажденного смолистого продукта, отверждают при обработке ацетоном. Полученную смесь фильтруют. Твердый осадок выкристаллизовывают из диоксаиа. Таким образом получают 2,8-диметоксикарбонил- 4,10 -диокси-6-метил-1,7-фенантролин с т. пл. 208-209°С.

Пример 26. Повторяют снособ, описанный в примере 6, используя эквивалеитное

количество 6-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролина вместо 2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 6 -метил-1,7-фенантролина. Таким образом получают двунатриевую соль К-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-дигидрокси- 1,7-фенантролина в виде тетрагидрата после

сушки при комнатной температуре в воздухе.

Спектр ядерного магнитного резоранса (в

тяжелой воде DjO): один максимум Пз или

Нэ (6,606); один максимум Нд или Нз (6,706);

один максимум HS (7,256).

Мультиплет

ароматический -СН2-группы М-С4Н9 (2,206).

Спектр ультрафиолетового

излучения в

о

воде; /.„акс 231А (б 35000); 293Л (е 16400);

/. L, 310А - перегиб (е 13400); 346 А (е 11900) и

365 А°- перегиб (s 9160).

Водный раствор двунатриевой соли имеет величину рН 4,4.

Аналогичио получают двуиатриевую соль тетрагидрата 6-н-пропил-2-дикарбокси- 4,10-диокси-1,7-фе11антролина.

Спектр ядериого магнитиого резонанса (в тяжелой воде ОзО): один максимум Нз или Нд (6,606); одии максимум Нд или Нз (6,706); один максимум HS (7,205); мультиплет -СР -групиы п-СзНу (2,206).

Спектр ультрафиолетового излучения в воде: л„а„с 231 А (е 37200); 293 А (г 17500); 310 А перегиб (е 14-300); 346 А (е 12800)

и 365 А (л 9530).

Водный раствор двунатриевой соли имеет величину рН 4,4.

П р и м е р 27. 2,8-Диэтоксикарбонил-6-мети.т-4,10-диокси-1,7-феиантролнн (0,36 г) добавляют к горячему раетвору N-метилглюкамина (0,2 г) в этаноле (5 мл). Прозрачный )аствор охлаждают и разбавляюг диэтиловым эфиром. Смесь отфильтровывают, и твердый осадок растворяют в ацетоне, затем фильтруют. Таким образо.м получают метилглюкамнновую соль 2,8-диоксикарбонил-6-метил-4,10-дигидрокси-1,7-фена1;тролина в виде нолугидрата (молекулярная формула CigHisOgNsСтНиОйК VsHaO) с т. пл. 85-90Т.

При м е р 28. 2,8-Дикарбокси-6-метил-4,10-диокси-1,7-фенаптролип (0,4 г) добавляют к раствору N-метилглюкамина (0,39 г) в воде (3 мл) и перемешивают до достижения величины рП 4. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют этанолом (15 мл), затем декантируют этанол с осажденного смолистого продукта. Этот смолистый продукт перемешивают с ацетоном, затем фильтруют. Твердый оеадок представляет собой К-метиглюка.миновую соль 2,8-дикарбокси-6-метил-4,10-дигидрокси-1,7-фенантролина с т. нл. 210С (разложение). Молекулярная формула Сь НюОбКЧC7H|705N ПгО. Величина рП водного раствора соединения 4,0.

Пример 29. Повторяют способ примера 7, испо.льзуя в качестве исходного продукта 1,4-диамино-2-бромбензол вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбеизола. Бисанилиновый промежуточпый продукт с т. нл. 100-10ГС (после выкристаллизовывания его из метанола) циклизуют в дифепиловом эфире по способу примера 7. Продукт, выкристаллизованный из диметоксисульфоксида с т. пл. 283-284С, представляет собой либо 5-бром-2,7-диметоксикарбонил- 4,9 -диоксипиридо- 2,3-g -хинолин, либо 5-бром-3,8-диметоксикарбонил-1,10-диокси-4,7-фенаитролин (наиболее вероятно получение последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу при нагревании его со смесью соляной и уксусной кислот в тсчепие 10 час. Таким образом получают 5-бром- 2,7 -дикарбокси-4,9-дпоксипиридо- 2,3-g- -хииолин или 5-бром-3,8-дикарбокси-1,10-диокси-4,7-фенаптролин (наиболее вероятно получение последнего прод,укта) с т. пл. 290°С

(разложение).

П р и м е р 30. Повторяют способ, описанный в примере 7, используя в качестве исходпого продукта 1,4-диамино-2-хлорбензол вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбензола и бисанилииовый промежуточный продукт (с температурой плавления 100-102°С после выкристаллизовывания из этанола) циклизуют в дифениловом эфире по способу, описаиному в том же примере.

Полученный нродукт с т. пл. (разложение) 292-294 С (выкристаллизованный из диметилеульфокеида) представляет еобой либо 5-хлор-2,7-диметоксикарбонил- 4,9 -диоксиииридо-2,3-г хинолин, либо 5-хлор-3,8-диметоксикарбон ил-1,10-диокси-4,7-фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Продукт подвергают гидролизу при нагреве гидратом окиси иатрия по споеобу примера 8. Таким образом был получен 5-хлор-2,7-днкарбокси- 4,9 -дигидроксипиридо- 2,3-г хииолин или 5-хлор-3,8-дикарбокси-1,10-диокеи-4,7-фенантролин в виде полугидрата (образование носледнего продукта наиболее вероятно) иосле нромывки кипящим этанолом.

Температура плавления (разложеиие) этого продукта 280С.

Пример 31. Повторяют способ, описанный в примере 7, использу5 в качестве исходного нродукта 1,4-диамино-2-трнфторметилбензол вместо 2,4-диамиио-1-«-бутилбензола, и сырой бисанилиновый иромежуточный продукт циклизуют в дифениловом эфире по способу, описанному в этом же примере. Получаемый продукт с т. пл. 302С (разложение,

выкристаллизованный из диметилсульфоксида) представляет собой либо 5-трифторметил-2,7 - диметоксикарбонил - 4,9 - диоксипиридо- 2,3- -хинолин, либо 5-трифторметил-3,8-диметокеикарбонил - 1,10 - диокси-4,7-фенаитроЛИН (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу (при пагревании) гидратом окиси натрия, как описано в примере 2. Таким образом получеи 5-трифтормстил-2,7-дикарбокси-4,9-диоксипиридо- 2,3-g -хинолии или 5-трифторметил-3,8-дикарбокси- 1,10 -диокси- 4,7-фенантролин в виде гидрата с т. ил. 320°С (разложение). Образоваиие иоследнего продукта наиболее вероятно.

60

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических

соединений общей формулы I