(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИННОЛИН-3-ИЛ-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
I
Изобретение относится к Способу получения новых циннолин-3-ил-карбоновых кислот формулы
А представляет собой бензольное кольцо, не замешенное или замещенное одним или двумя зг 4ес1ителями из группы С.д-алкила, С -т-циклоалкила, С з-алкоксигруппы, бензила, аминогруппы, С ф-гшкил аминогруппы, нитрогрупшл, атом галоидд или фенила, не замещенного или зг «еа1енного одним или двумя згиидастителями, из группы q. ,-алкоксигруппы нитрогруппы или атомов галоида, или их солей, за исл ключением циннолии-3-ил-карбоновой кислоты и ее соли, которые являются активиьехш в качестве ингибиторов эффектов, являющихся следствием сочетания реагин-подобиых антител и их антигенов. Активность соединений доказана их способностью иигибирова ь на крысах пассивную кожную анафилаксию, вызванную реагиноподобными антителами яичного альбумина, применяя Bordetelta pertussis в качестве вспомогательного средства Г1
Целью изобретения является получение новых циннолин-3-ил-карбоновых кислот формулы Г, которые найти применение в качестве биологически активных соединений.
Предлагаемый способ получения соединений формулы Т заключается в том, что соединение формулы
где А имеет вышеприведенные значени. и Су представляет собой алкоксикар«5 бонил, фенилалкоксикарбонил, феноксикарбонил, цианогруппу, карбамоил или тиокарбамоил, подверггиот гидролизу гидроокисью щелочного металла или неорганической
20 кислотой в присутствии воды. В процессе вместе с водой может применяться органический растворитель, например этанол. Однако органический растворитель необязательно использовать
25 в данном процессе.
В качестве солей применяют соли гшмония щелочных, щелочноземельных металлов, гипоминия и соли, получаемше из фармацевтически приемлемых .органических осиоввний, как например
М-мётил1лукамина, триэтаноламина или 2-амино 2-оксиметнл-1,3-пропандиола. Пример 1.В перемешиваемый раствор 2,3 г этилового эфира 6-этилциннолин-3-ил карбоновой кислоты в 10 мл этанола приливают 10 мл 1 н. едкого натра. Смесь перемешивают до утра при комнатной температуре. Затем упаривают под разрежением примерно до половины объема, разбавляют 20 мл воды и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0-5°С, подкисляют до концентрированной соляной кис:лотой. Выпавший осадок отфильтровыг вают, промывают водой, высушивают под вакуумом разрежением. Твердое вещество перекристаллизовывают из
.смеси этилацетата и петролейного эфира (tKun. 40-60°С, получают 6-этилциннолин-З-ил карбоновую ки176-178 с (разлож.).
слоту,
ПЛ.
Применяемый в качестве исходного этиловый эфир получают следующим образом. К 1,23 г этилового эфира 6-этил-4-окси1линВОЛИН-3-ил карбоновой кислоты приливаязт 35 мл тионилхлорида и 1 каплю диметилформалшда. Смесь постепенно нагревают до кипения и затем кипятят с дефлегмацией до прекращения выделения газа. Раствор упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 20 мл сухого толуола и упаривают , остаток вновь растворяют в i 20 мл сухого толуола и раствор упаривают. Полученный в остатке твердый отиловый эфир 4-хлор-б-этилциннолин-3-ил-карбоновой кислоты растворяют в смеси 10 мт диметилформамида и 25 мл этилацетата. Образовавшийся раствор перемешивают, добавляя 0,76 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают 2 ч и затем прибавляшт к смесь 30 мл 1 н. соляной кислоты и 150 мл этилацетата, реакционную смесь разделяют. Этила-цетатный слой промывают водой ( мл), сушат над сульфатом магния и отфильтровывают, фильтрат упаривают под разрежением до небольшого объема. Приб вление петролейного эфира С) вызывает выделение кристаллического этилового эфира 6-этил-1,4-дигидроциннолин-3-ил-карбоновой кислоты, t г, 171-173с. К перемешиваемому раствору 4,25 г этилового эфира б-этил-1,4-дигидроциннолин-З-ил-карбоновой кислоты в 400 мл этилацетата прибавляют 13 г тетраацетата свинца. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем встряхивают с 400 мл воды и смесь разделяют. Этиацетатный слой промывают водой ( Х200 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают почти до 20 мл и приливают около 50 мл петролейного эфира (t 40-бОс7 Образовавшуюся смесь отфильтровывают и получают этиловый эфир б-этилциннолин-3-ил-карбоновой кислоты, t 71-73°С.
Пример 2 . Аналогично примеру 1 получают следующие соединения б-н-бутилциннолин-3-ил-карбоновую кислоту, tf,rt 131-3°С; б-(динитрофенил)-циннолин-3-ил-карбоновую кис196-198°С.
лоту,
пл.
Пример 3. к перемешиваемому раствору 3,3 г этилового эфира б-бромциннолин-3-ил-карбоновой кислоты в 20 мл этанола прибавляют 50 мл l-r гидроокиси натрия и раствор кипятят при атмосферном давлении до удаления большей части этанола и затем в течение 30 мин нагревают при . Реакционную смесь охлаждают до 20°С и устанавливают рН 2 в смеси прибавлением концентрированной соляной кислоты. Образукяцийся твердый осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт - 6-бромциннолин-З-ил-карбоновую кислоту, после перекристаллизации из водного спирта имеет 1пл. 203-204°С.
Сложный этиловый эфир, применяемый в качгестве исходного реагента, получают следующим образом.К перемешиваемому безводному этиловому спирту (50 мл), охлажденному до , прибавляют по каплям 2 мл тионилхлорида, после чего раствор перемешивают 10 мин при -40С и добавляют 3,0 6-бром-4-оксицинНОЛин-3-ил-карбоновой кислоты. Перемешивание продолжают и смеси дают нагреться до 20°С и выдерживают при этой температуре и перемешивании до утра. Затем реакционную смесь кипятят с дефлегмацией 1 ч и охлаждают на льду. Смесь отфильтровывают и твердый остаток промывают безводным спиртом. Получают этиловый Э(|)ир б-бром-4-оксициннолин-3-ил-карбоновой кислоты, 253
К 3 г этилового эфира 6-бром-4-оксициннолин-ил-3-карбоновой кислоты прибавляют 35 мл тионилхлорида и
1каплю диметилформамида. Смесь постепенно нагревают до кипения, и продолжают нагревать при этой температуре с дефлегмацией до прекращения выделения газа. Раствсрр упаривают под разрежением Остаток суспендируют в 25 мл сухого толуола и упаривают. Полученный в остатке твердый этиловый эфир б-бром-4-хлорциннолин-ил-3-карбоновой кислоты растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и
90 мл этилацетата. Полученный раствор охлаждают до 0-5 С и перемешивают, добавляя 1,5 г боргидрида натрия. Смесь продолжают перемешивать
2ч и переносят в смесь 1 н. соляной кислоты (200 мл) и этилацетата
(150 мл). Слои разделяют и этилацетатный слой промывают водой (2)400 м сушат над сульфатом магния и фильтруют. Полученный раствор этилового эфира б-бром-1,4-диоксициннолин-3-ил-карбоновой кислоты в этилацетате нагревают до кипения с дефлегмацией и затем прибавляют 10 г двуокиси маг ния. Смесь кипятят с дефлегмацией 30 мин и затем отфнльтровьшают. Филь трат упаривают до объема около 25 мп и прибавляют петролейный эфир (tp,60 ) отд сшякГг выкристаллизовавшийся при этом этиловый эфир 6-бромциннолин-3-ил-карбоновой кислоты. Пример 4. Подобно описанному в примере 3 и приьюняя соответствующие исходные соединения, получают следующие соединения: б-циклогексил Чиннолин-З-ил-карбоновую кислоту, 1.г,д; 159 - 6-фенилциннолин-3-ил карбоновую КИСЛОТУ t.j, 216 218 С, и 6-хлорциннолин-З-ил карбоно вую кислоту, t„д. 207-208 С. Формула изобретения Способ получения циннолин-3-ил-карбоновых кислот формулы где А представляет собой бензольное кольцо, не замещенное или замещеннов одним илн двумя заместителями из группы C j-алкила, Сг--7-ЦИКлоалкила, С.-алкоксигруппы, бензила, аминогруппы, С 4-алкиламиногруппы, нитро-. группы, атомов галоида или фенила, . ; не замещенного или замещенного одннм или двумя заместителями из группы С -гшкоксигруппы, нртрогруппы или атомов галоида, или их солей, за исключением циннолин-3-ил-карбоновой кислоты и ее соли, отличающийся тем, что соединение формулы И где А имеет вышеприведенные значения, -и С4 представляет собой алкоксикарбонМл, фенилалкоксикарбонил, феноксикарбонил, цианогруппу, карбамоил или тиокарбамоил, подвергают гидролизу гидроокисью щелочного металла или неорганической кислотой в присутствии воды и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Заявка Великобритании 1880093/23-04, кл. С 07 О 237/28, 06.02.73.
